PHARMACOGENETIQUE UE17B avril 2015

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1 PHARMACOGENETIQUE UE17B avril 2015

2 Contexte Interactions Pharmacogénétique
Très grande variabilité de l’effet des médicaments souvent sous estimée Facteurs de variabilité Interactions Pharmacogénétique Autres facteurs constitutionnels (âge) Pathologies et co-morbidités Facteurs nutrionnels et alimentation Observance

3 Cardiologie et pneumolgie Psychiatrie ….
La pharmacogénétique permet d’établir un lien entre le polymorphisme de la structure génique et la variabilité de la réponse à l’effet d’un médicament But : prédire l’efficacité et la toxicité des médicaments Applications dans de nombreux domaines Cancérologie Réanimation Transplantation Obstétrique Antalgie Cardiologie et pneumolgie Psychiatrie ….

4 Médicament ( comprimé/gélule ) Médicament en solution
Facteurs affectant la concentration d’un médicament sur son site d ’action Administration orale Médicament ( comprimé/gélule ) Tissus Désintégration Forme liée Particules Effet pharmacologique Forme libre Dissolution Médicament en solution Site d’ action Mixer cette diapo avec la précédente (mettre les graphiques dans un homme). ''La mesure des concentrations plasmatiques dans un milieu biologique accessible est le meilleur reflet de la concentration du principe actif au site d'action.'' Distribution Muqueuse gastro-intestinale Absorption plasma Forme libre Forme liée Urine bile Métabolisme Foie Élimination métabolites Administration IV

5 Expression des cytochromes P450 chez l ’homme
Evans, 1999

6 Débrisoquine N C NH NH2 CYP ??? OH 4-OH-Débrisoquine N C NH NH2

7 D’après Maghoub et al. 1977 ~95% Nombre d’individus ~5% Log, rapport métabolique, MR

8 metaboliseurs rapides metaboliseurs ultra-rapides metaboliseurs lents
. . . . metaboliseurs 20 40 60 80 100 120 rapides metaboliseurs Nombre d ’individus ultra-rapides metaboliseurs lents 12.6 ( )n 0.1 1 10 100 Log Debrisoquine / 4OH debrisoquine: RM Bertilsson and Dahl 1996

9 Polymorphismes génétiques : bases moléculaires
Pas de gène actif: lents 1 gène actif Rapides ou intermédiaires 2 gènes actifs rapides Plus de 2 gènes actifs ultrarapides Gène défectueux (délétion, mutation inactivatrice) Gène actif ( )n Amplification du gène actif

10 Conséquences de la variabilité génétique

11 Médicament ( comprimé/gélule ) Médicament en solution
Facteurs affectant la concentration d’un médicament sur son site d ’action Administration orale Médicament ( comprimé/gélule ) Tissus Désintégration Forme liée Particules Effet pharmacologique Forme libre Dissolution Médicament en solution Site d’ action Mixer cette diapo avec la précédente (mettre les graphiques dans un homme). ''La mesure des concentrations plasmatiques dans un milieu biologique accessible est le meilleur reflet de la concentration du principe actif au site d'action.'' Distribution Muqueuse gastro-intestinale Absorption plasma Forme libre Forme liée Urine bile Métabolisme Foie Élimination métabolites Administration IV

12 Conséquences de la variabilité génétique

13 Conséquences de la variabilité génétique

14 Substrats du CYP2D Neuroleptiques Anti-arythmiques Antidépresseurs
Halopéridol Remoxipride Clozapine Thioridazine Fluphenazine Perphenazine Antidépresseurs Nortriptyline Amitriptyline Clomipramine Désipramine Imipramine Tomoxetine Amiflamine Methoxyphenamine Dérivés morphiniques Codéine Dextrométhorphan Anti-arythmiques Lidocaïne (3-hydroxylation) Propafénone Encaïnamide Flécanine Spartéine N-propylajmaline Mexilétine ß-bloquants Timolol Metoprolol Bufarol Propanolol Divers Débrisoquine Penformine Dioxymethamphétamine (“ ectasy ”)

15 Métabolisme simplifié de la codéine
CYP2D6 CYP3A4 Morphine (actif) Norcodéine (inactif)

16 Métabolisme simplifié de la codéine
CYP2D6 CYP3A4 Morphine (actif) Norcodéine (inactif)

17 Efficacité antalgique de la codéine en fonction du polymorphisme génétique du CYP2D6
(mm) 10.0 Placebo Codéine 7.5 P=0,05 Échelle d’antalgie 5.0 2.5 0.0 CYP2D6+ CYP2D6- TEST AU FROID Poulsen et al, 1996

18 Applications: codéine et polymorphisme génétique du CYP2D6
Métaboliseurs lents: diminution de la formation de morphine (Yue et al, 1997; Hedelman, 1997) diminution de l’effet antalgique (Persson, 1995; Poulsen et al, 1996) dimution des effets indésirables (temps de transit oro-coecal, diamètre pupillaire, performance psychomotrice, respiration) (Mikus et al, 1997; Caraco et al, 1997)

19 Polymorphismes de la P-glycoprotéine
Hoffmeyer er al, 2000

20 P-glycoprotéine (mdr-1)
ATPase de la famille des protéines de transport ABC Présente dans intestin rein capillaires cérébraux lymphocytes placenta nombreuses tumeurs

21 Distribution tissulaire et rôle des transporteurs
(D’après Marzolini et al., 2004)

22 Exemples de substrats de la P-glycoprotéine
Inhibiteurs calciques Nifedipine Diltiazem Nicardipine Immunosuppresseurs Cyclosporine FK506 Anti-cancéreux Etoposide Pacitaxel Vindesine Vinblastine Divers Tamoxifène Erythromycine Lidocaïne Terfénadine Quinidine Morphine Fentanyl Anti-fongiques Ketoconazole Itraconazole Antiprotéases Saquinavir Indinavir Ritonavir D’après Wacher et al,

23 Expression de la PgP en fonction du polymorphisme sur l’exon 26
Hoffmeyer er al, 2000

24 Conséquence du polymorphisme de la PgP sur la PK de la digoxine
Hoffmeyer er al, 2000

25 Effet comparé de la morphine chez des souris KO et sauvages pour la PgP
Thompson et al, 2000 KO WILD

26 Polymorphisme de la PgP et expression placentaire
Hitzl et al, pharmacogenetics, 2004

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30 Polymorphisme génétique et anticoagulant oraux

31 Anticoagulants oraux Très nombreux patients sous anticoagulant oraux : patients en France Première cause d ’hospitalisation pour effet indésirable : hospitalisation/an en France (13%) Première cause de mortalité iatrogène Hospitalisation en neurochirurgie pour hémorragie cérébrale : 8% sont sous anticoagulants oraux

32 Mortalité en fonction de l ’INR

33 Exemples de substrats du CYP2C
Anti-convulsivants Phénytoïne Diazépam Hexobarbital Anti-Inflammatoires non stéroïdiens Diclofénac Ténoxicam Piroxicam Acide tiénilique Anticoagulants oraux Warfarine Acénocoumarol Divers Tolbutamide Warfarine Benzo(a)pyrène Imipramine Proguanil Tétrahydrocannabiol Oméprazole Paclitaxel Sulfaméthoxazole Exemples de substrats du CYP2C

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35 Mutations du CYP2C9 CYP2C9*2 : diminution de 30% de l ’activité in vitro 8% des caucasiens 8% des africains 0% des asiatiques CYP2C9*3 : diminution de 80% de l ’activité 6% des caucasiens 2% des africains 5% des asiatiques

36 1/1 : 39 mg +/- 15 1/2 : 27 mg +/- 11 1/3 : 20 mg +/- 7
CYP2C9 et warfarine dose en fonction du polymorphisme génétique (mg/semaine) 1/1 : 39 mg +/- 15 1/2 : 27 mg +/- 11 1/3 : 20 mg +/- 7 2/2 : 20 mg +/- 4 2/3 : 18 mg +/- 9 3/3 : 8 mg +/- 3

37 Pharmacogenetique Im liées au mode d’action des AF azolés
Cible = membrane fongique Mécanisme d’action = inhibition de la synthèse de l’ergostérol par inhibition d’un P450 fongique = 14 a-déméthylase (ERG11p) Inhibition de la C14 a-déméthylase ( Enzyme cytochrome P-450 dépendante): Transforme le lanostérol en ergostérol Ergostérol = constituant essentiel de la membrane des champignons - Maintient la fluidité membranaire - Déplétion = augmente perméabilité - Inhibition de la croissance cellulaire et de la reproduction

38 Metabolisme in vitro du voriconazole
Hyland et al, DMD, 2003

39 Influence du polymorphisme du CYP2C19 sur la PK du voriconazole
Ikeda et al, CPT, 2004

40 Voriconazole plasma concentrations in immunocompromised pediatric patients vary by CYP2C19 diplotypes

41 Thiopurine Metabolism
TPMT

42 TPMT Activity, Units/ml RBCs
6-TGN Concentration, pmol/8 x 108 RBCs

43 TPMT in ALL pmol 6-TGN/8 x 108 RBCs Units TPMT/ml RBCs

44 TPMT enzyme activity distribution

45 Hematologic toxicity according to TPMT genotype

46 TPMT Genetic Polymorphism Clinical Consequences
Low TPMT Increased thiopurine toxicity Increased risk for secondary neoplasm High TPMT Decreased therapeutic effect

47 5-fluoro-uracile Dihydropyrimidine déshydrogénase, dégrade 90% du 5-FU
Mutation GA proche de l’exon 14 (fréquence : 0,9%) Absence totale de la protéine chez les homozygotes (1 sur 10000)  toxicité létale du 5-FU chez ces patients Toxicité notable du 5-FU chez les hétérozygotes (1,8% des patients) van Kuilenburg et al, Clinical Cancer Research, 7 (2001)

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49 The Goal of Personalized Medicine
The Right Dose of The Right Drug for The Right Indication for The Right Patient at The Right Time. Courtesy Felix W. Frueh

50 Conclusion La connaissance du génotype des patients peut permettre de mieux adapter les traitements aux patients, d’augmenter leur efficacité et de diminuer leur effets indésirables. Les méthodes pour étudier ces polymorphismes sont simples de réalisation et peuvent être obtenues rapidement. Nécssité de tenir compte de nbrx polymorphismes Les besoins vont aller en s ’accroissant dans u futur proche.