PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED

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1 PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED
RECEPTORS (PPARs) ET SYNDROME METABOLIQUE Les systèmes de régulation du métabolisme lipidique Rôles du Tissu Adipeux dans la régulation du métabolisme lipidique Rôles du Muscle Squelettique dans la régulation du métabolisme lipidique Les PPARs cibles pour les traitements du diabète de type 2 et de l ’obésité GRIMALDI Paul A. Inserm U907, « Dysfonctions Métaboliques et Diabètes » Faculté de Médecine, Tour Pasteur Tél ; E mail:

2 LIPIDES ALIMENTAIRES, ACIDES GRAS ET SYNDROME METABOLIQUE
OBESITE DIABETE DE TYPE 2 HTA RESISTANCE A L'INSULINE REGIME HYPERLIPIDIQUE FACTEURS GENETIQUES VIE SEDENTAIRE AGLs Lipides Epidémie Mondiale: 280 millions de personnes Augmentation de 2 fois durant les 10 dernières années chez les adolescents

3 HOMEOSTASIE LIPIDIQUE, UN PROCESSUS COMPLEXE
IMPLICATION DE PLUSIEURS TISSUS Lipides nutritionnels AG Heart ADIPOKINES (Adiponectine, Leptine) Stockage et Lipolyse Oxydation Oxydation Oxydation et Lipogenèse

4 HOMEOSTASIE DES LIPIDES, PHENOMENE COMPLEXE
FAISANT INTEREVENIR PLUSIEURS TISSUS: LES DIALOGUES ENTRE TISSUS VLDL AG Alimentaires Myocytokines IL6, IL15 Adipocytokines Adiponectine, Leptine Tissu Adipeux Foie AG Muscle Rouge

5 METABOLISME LIPIDIQUE DEVENIR DIFFERENT SUIVANT LE TISSU
LPL TG AG FAT/CD36 h-FABP ACS Acyl CoA CPT1 CO2 Muscle squelettique ATP b-oxydation Exercice Physique + AG HSL Jeûne + LPL TG AG FAT/CD36 a-FABP ACS Acyl CoA Adipocyte

6 + + + REGULATIONS METABOLIQUES RAPIDES: HORMONES ET METABOLITES
Post-prandial Glucose Insuline + GLUT-4 Hépatocyte b-oxydation Malonyl CoA Glucose AG Acyl CoA Lipogenèse Triglycéride VLDL Jeûne + Glucose Néoglucogenèse Glycerol Tissu adipeux b-oxydation ATP Lipolyse TG AG Glycerol AG Acyl CoA b-Adrenergiques Glucagon + Triglycéride Hépatocyte

7 AG Lipides Nutritionnels HOMEOSTASIE LIPIDIQUE, UN PROCESSUS COMPLEXE
IMPLICATION DE PLUSIEURS TISSUS Lipides Nutritionnels ADIPOKINES AG REDUCTION DU CATABOLISME DES AG ACCUMULATION LIPIDIQUE INSULINO-RESISTANCE Heart

8 « Dis-moi ce que tu manges, je te dirai ce que tu seras dans 10 ans »
LIPIDES, OBESITE NUTRITIONNELLE, SYNDROME METABOLIQUE, etc …. « Dis-moi ce que tu manges, je te dirai ce que tu seras dans 10 ans »

9 LE SYNDROME METABOLIQUE
CONSEQUENCE ULTIME D'UN DESORDRE DU METABOLISME LIPIDIQUE 1. Déséquilibre entre l'apport et l'utilisation des acides gras = Augmentation des AG libres 2. Accumulation des lipides (AG et TG) dans les tissus (tissu adipeux, muscle, foie) = Augmentation de la disponibilté des substrats, Obésité Diminution de la réponse à l'insuline, Insulino-résistance Dépôt de lipides dans les parois vasculaires, Athérosclérose 3. Augmentation de la production d'insuline (pancréas) et de la production de glucose (foie) = Hyperinsulinémie et hyperglycémie 4. Effets lipotoxiques et glucotoxiques = destruction des cellules b du pancréas = Diabète 5. Complications du diabète = néphropathies, rétinopathies, neuropathies

10 AGs Lipides LIPIDES ALIMENTAIRES, ACIDES GRAS ET SYNDROME METABOLIQUE
CHANGEMENTS DES COMPORTEMENTS AGs Lipides OBESITE DIABETE DE TYPE 2 HTA RESISTANCE A L'INSULINE REGIME HYPERLIPIDIQUE FACTEURS GENETIQUES VIE SEDENTAIRE AGs Lipides RESTRICTION CALORIQUE EXERCICE PHYSIQUE DIMINUTION DE L'OBESITE AUGMENTATION DE LA SENSIBILITE A L'INSULINE

11 The New England Journal of Medicine, 2002, Vol 346, pp 393-403
Diabetes Prevention Program Research Group But: comparer l'efficacité d'un traitement Metformine ou du changement de style de vie (perte de poids et exercice physique modéré) pour la prévention du diabète chez des personnes à risque. The New England Journal of Medicine, 2002, Vol 346, pp Critères d'inclusion: ≥25 ans, BMI≥24, Glyc. à jeun 0,95 / 1,25, 1,40 / 1,99 g/l 2 h après HPO Les groupes: Placebo (1082): Recommandation standard Metformin (1073): Recommandation standard + Metformin 850 mg x2/jour Lifestyle (1079):amaigrissement de 7% du poids + activité physique modérée ≥150 min/semaine Critère d'évaluation de l'incidence du diabète: HPO annuelle ou GAJ semestrielle (1,26 / 2,0). Si diabète, 2° mesure de confirmation et GAJ Continués avec HbA1c annuelle. Year

12 The New England Journal of Medicine, 2002, Vol 346, pp 393-403
Diabetes Prevention Program Research Group But: comparer l'efficacité d'un traitement Metformine ou du changement de style de vie (perte de poids et exercice physique modéré) pour la prévention du diabète chez des personnes à risque. The New England Journal of Medicine, 2002, Vol 346, pp

13 LE TISSU ADIPEUX: STOCKAGE DES LIPIDES ET REGULATEUR DU METABOLISME
Le tissu adipeux est nécessaire à l'équilibre métabolique par . Son rôle tampon dans la gestion des acides gras . Ses fonctions endocrines

14 La souris Fatless, un modèle de diabète lipoatrophique
Le modèle transgénique A-ZIP/F-1 a été développé en 1998 par expression dans le tissu adipeux (promoteur aP2) d'un mutant dominant-négatif des C/EBPs, facteurs de transcription nécessaires à la différenciation adipocytaire. Les souris Fatless sont diabétiques, résistantes à l'insuline, hyperinsulinémiques et présentent une forte hyperlipémie et une accumulation de triglycérides dans le foie et les muscles. Ce phénotype ressemble à celui des humains lipoatrophiques et des patients sidéens sous trithérapie. 2 hypothèses non exclusives pour expliquer le diabète lipoatrophique: - le tissu adipeux joue un rôle crucial dans la gestion des substrats énergétiques: hypothèse du "fuel partitioning". - le tissu adipeux contrôle le métabolisme de différents tissus en emettant des signaux biologiques: hypothèse des "Adipocytokines".

15 Castle, A. L., Vinson, C., Eckhaus, M., and Reitman, M. L. (2000).
ROLE DU TISSU ADIPEUX DANS LA REGULATION DU METABOLISME Gavrilova, O., Marcus-Samuels, B., Graham, D., Kim, J. K., Shulman, G. I., Castle, A. L., Vinson, C., Eckhaus, M., and Reitman, M. L. (2000). Surgical implantation of adipose tissue reverses diabetes in lipoatrophic mice. J Clin Invest 105, Approche: transplantation de tissu adipeux provenant de souris normales en sous-cutané chez des souris Fatless de la même portée. Le tissu adipeux est fragmenté en morceaux de mg et 900 mg sont transplantés par souris. Les différents essais sont réalisés après 1 semaine environ.

16 Le tissu adipeux est nécessaire à la régulation de la glycémie:
l ’exemple de la souris « Fatless »

17 ACTIVITE ENDOCRINE DU TISSU ADIPEUX
Prostaglandines TNFa Adipsine Acides Gras Leptine Angiotensinogène Stimulation du catabolisme des acides gras dans le foie et le muscle squelettique Adiponectine Petits Adipocytes: Adiponectine TNFa Acides Gras Gros Adipocytes:

18 Adiponectin, Acrp30 (Adipocyte Complement-related protein 30),
AdipoQ or apM1 NH2 COOH Protease cleavage site AA 104 Collagen domain Globular domain Protéine de 30 kDa d'origine exclusivement adipocytaire et sécrétée dans la circulation sous la forme complète ou plus courte. Concentration plasmatique: - Diminuée chez les rongeurs et humains obèses - En corrélation inverse avec les risques de diabète de type 2 et l'athérosclérose chez l'homme - Augmentée après restriction calorique et perte de poids chez les obèses - La diminution précède l'apparition de l'insulino-résistance chez le singe obèse - Le gène a été localisé en 3q27 qui est un locus de susceptibilté pour le diabète de type 2 UN LIEN ENTRE L'OBESITE ET LE SYNDROME METABOLIQUE ?

19 7 domaines trans-membranaires, activent l'AMPK et l'oxydation des AG
MECANISMES MOLECULAIRES DE L'ACTION DE L'ADIPONECTINE Adiponectine Adipocyte Clonage des récepteurs Adiponectine: Yamauchi et coll., Nature 2003, 423, 7 domaines trans-membranaires, activent l'AMPK et l'oxydation des AG AdipoR1 AdipoR2 AMPK Oxydation AG Néoglucogenèse Fibre musculaire Hépatocyte

20 LE MUSCLE SQUELETTIQUE
DIVERSITES METABOLIQUES ET FONCTIONNELLES DES MYOFIBRES ADAPTATIONS PHYSIOLOGIQUES ASPECTS PHYSIOPATHOLOGIQUES EFFETS BENEFIQUES DE L’EXERCICE PHYSIQUE

21 LE MUSCLE SQUELETTIQUE: DIFFERENTES FIBRES POUR DIFFERENTES FONCTIONS
MHC 2a MHC 1 1 2 3 1: Fibre 2a 2: Fibre Hybride 2a/1 3: Fibre 1 Les fibres musculaires diffèrent: - Par leur équipement en protéines contractiles (Myosines, troponines, …): Contraction LENTE (Fibres de type 1) ou RAPIDE (Fibres de type 2). a c b a: Fibre 2b b: Fibre 1 c: Fibre 2a Act. ATPase MHC - Par leur type de métabolisme: GLYCOLYTIQUE (Fibres 2b) ou OXIDATIF (Fibres 2a et 1) Fibre oxydative (2a ou 1) riches en mitochondries (AG et glucose) Fibre glycolytique (2b) pauvres en mitochondries (Glucose) Activité Succinate Deshydrogénase

22 LE MUSCLE SQUELETTIQUE: DIFFERENTES FIBRES POUR DIFFERENTES FONCTIONS
Type de Fibre b a Contraction Rapide Rapide Lente Résistance à la fatigue Myoglobine Mitochondries Capillaires Glycogène Lipides Enzymes glycolytiques Enzymes mitochondriales Métabolisme Glycolytique Oxyd./Glyc Oxydatif La composition en fibres diffère suivant le type de travail du muscle étudié Soléaire: 60% Type 1, 40% Type 2a = Oxydatif, lent/rapide; Posture EDL: 80% Type 2b, 20% Type 2x = Glycolytique, rapide; Course Tibialis Ant. 60% Type 2b, 40% Type 2a = Glycolytique/Oxydatif, rapide; Marche, Endurance

23 ADAPTATIONS PHYSIOLOGIQUES ET PATHOLOGIQUES DU MUSCLE SQUELETTIQUE
LE MUSCLE SQUELETTIQUE ET L’EXERCICE PHYSIQUE Le muscle s ’adapte au type d ’exercice physique lors des entraînements de longue durée: CROISSANCE, HYPERPLASIE et TRANSITION des fibres SPRINT Augmentation de la taille des Fibres Glycolytiques Type 2b CROISSANCE ENDURANCE INTENSE Augmentation du nombre de Fibres oxydatives Type 2a et Type 1 HYPERPLASIE Augmentation du nombre de Fibres oxydatives Type 2a (rapides) Diminution des Type 2b TRANSITION ENDURANCE MODEREE

24 ADAPTATIONS PHYSIOLOGIQUES ET PATHOLOGIQUES DU MUSCLE SQUELETTIQUE
INACTIVITE, DIABETE, OBESITE L’inactivité, le diabète de type 2 et l’obésité provoquent: - une diminution de la capacité oxydative du muscle (diminution du métabolisme mitochondrial) et (pour certains auteurs) - une diminution de la proportion de fibres oxydatives (Types 2a et 1) Augmentation de la proportion En Fibres Glycolytiques Type 2b (rapides) TRANSITION

25 EFFETS BENEFIQUES DE L’EXERCICE PHYSIQUE
1. Le travail musculaire augmente la dépense énergétique. L’exercice modéré et de longue durée (Ex: 150 min. de marche/semaine) mène à une utilisation importante des lipides. 2. L’exercice modéré et de longue durée (Ex: 150 min. de marche/semaine) mène à une augmentation de la proportion en fibres de type 2a et de la capacité oxydative intrinsèque des muscles. EFFET HYPOLIPEMIANT 3. L’exercice physique affecte les activités endocrines du muscle squelettique et la sécrétion des MYOKINES (IL6, IL8, IL10, IL15, …). EFFETS SUR LE MUSCLE ET LES AUTRES ORGANES

26 Autres Myokines: IL8, IL10, IL15, Muscline, Myostatine, …..
Contracting muscle fibers produce and release IL-6, which induces several metabolic effects Autres Myokines: IL8, IL10, IL15, Muscline, Myostatine, ….. Petersen, A. M. W. et al. J Appl Physiol 98: , 2005 Copyright ©2005 American Physiological Society

27 AGL TG Individu Normal Obèse Marathonien T. Adip. T. Adip. T. Adip.
Hyper Sensibilité à l ’insuline Adiponectine Adiponectine Réponse Normale à l ’insuline TG Adiponectine Insulino-Résistance AGL AGL AGL Foie Foie Muscle Foie Muscle Muscle

28 AGs Lipides Médicaments LIPIDES ALIMENTAIRES, ACIDES GRAS
ET SYNDROME METABOLIQUE APPROCHES PHARMACOLOGIQUES AGs Lipides OBESITE DIABETE DE TYPE 2 HTA RESISTANCE A L'INSULINE REGIME HYPERLIPIDIQUE FACTEURS GENETIQUES VIE SEDENTAIRE AGs Lipides RESTRICTION CALORIQUE EXERCICE PHYSIQUE DIMINUTION DE L'OBESITE AUGMENTATION DE LA SENSIBILITE A L'INSULINE Médicaments

29 APPROCHES PHARMACOLOGIQUES
PPAR PPAR PPAR LES PPARs Pancréas Sulfonylurées GLP-1 Cerveau Rimonabant Tissu adipeux Foie Biguanines Intestin -glucosidase inhibiteurs Muscle Squelettique

30 Récepteurs nucléaires -aux hormones thyroïdiennes -aux rétinoïdes
RECEPTEURS NUCLEAIRES AUX HORMONES: UNE SUPER-FAMILLE DE FACTEURS DE TRANSCRFIPTION A/B C D/E/F Liaison à l'ADN Liaison du Ligand A/B C E/F D 26 86 71 62 20 85 63 57 mPPARa mPPARd mPPARg 468 244 166 101 107 137 173 252 249 470 440 La SOUS-FAMILLE PPAR Récepteurs nucléaires -aux hormones thyroïdiennes -aux rétinoïdes -aux glucocorticoïdes -à l'echdysone PPARa AGIs, LTB Fibrates Foie, Cœur, macrophages, etc PPARd AGs, PGI GW Muscle, cœur, intestin, etc PPARg d-PGJ Thiazolidinediones Tissu adipeux, placenta, etc

31 ACTION TRANSCRIPTIONELLE DES PPARs: MULTIPLES NIVEAUX DE REGULATION
LIGANDS COFACTEURS PARTENAIRES PPAR RXR P RNA Polymerase II PHOSPHORYLATION PPRE GENES CIBLES Métabolismes des lipides et du glucose, différenciation, inflammation, etc

32 + Sans Ligand + Ligand Transcription Transcription inactive Active
REGULATION TRANSCRIPTIONNELLE PAR LES PPARs Transcription inactive Sans Ligand Corepresseur AF2 + Ligand AF2 Coactivateur CBP HAT + Transcription Active Machinerie Basale de transcription RXR PPAR PPRE

33 INDIRECT TRANSCRIPTIONAL ACTIONS OF PPAR ACTIVATION
PPARs a, b, g MAPK BCL6 PI3K Wnt Calcin Transcription NFkB ? Inflammation Proliferation Differentiation Development Metabolism POSSIBLE ADVERSE EFFECTS LONG-TERM TREATMENTS AND POTENT AGONISTS MULTIPLE BENEFICIAL ACTIONS THROUGH MULTIPLE PATHWAYS

34 ROLES PHYSIOLOGIQUES DE PPARa
Foie, Coeur, Muscle Intestin, Derme Macrophages Differenciation de la Peau Réduction de la Réponse inflammatoire (NF-kB pathway ) LTB4 PUFAs Autres? PPARa Captation & Catabolisme des Acides Gras FAT/CD36, FATP L-FABP Oxydation Fibrates Métabolisme des lipides sanguins LPL Apo C-III Apo A-I, Apo A-II

35 ACTION HYPOLIPEMIANTE DES FIBRATES PAR L ’ACTIVATION DE PPARa:
AUGMENTATION DU CATABOLISME HEPATIQUE DES ACIDES GRAS FIBRATES + AG CO2 LPL b-oxydation FABP ACS Acyl CoA TG AG FAT/CD36 AG CPT1 AG

36 ? ROLES PHYSIOLOGIQUES DE PPARg THIAZOLIDINEDIONES GLITAZONES PPARg
Tissu Adipeux Blanc Côlon, Placenta, Macrophages THIAZOLIDINEDIONES GLITAZONES ? Insulino-Sensibilisation (Action Antidiabetique) Action Anti-Inflammatoire (NF-kB, AP-1, STAT ) Differenciation Adipocytaire Glitazones Anti-Proliférative (Traitements Anti-cancéreux) PPARg 15d-PGJ2 PUFAs Autres

37 X PPARg JOUE UN ROLE CENTRAL DANS LE CONTROLE
DE LA DIFFERENCIATION TERMINALE DES ADIPOCYTES - Les activateurs/ligands de PPARg sont des facteurs adipogéniques très puissants (15d-PGJ2, Thiazolidinediones). PPARg TZD, 15dPGJ2 Fibroblaste "Adipocyte" - Expériences "Gain de fonction": l'expression forcée de PPARg induit la différenciation en adipocytes de fibroblastes et de myoblastes. PPARg-DN BADGE (antagoniste) Préadipocyte "Adipocyte" X -Expériences "Perte de fonction": . L'expression de mutants "dominant-négatif" dans des cellules préadipocytaires abolit la différenciation terminale. . Le traitement de prédipocytes par un antagoniste de PPARg interdit la différenciation adipocytaire. - L'invalidation du gène PPARg abolit la formation du tissu adipeux

38 Regulation de la sensibilité à l ’insuline et de l ’adiposité par
PPARg chez des animaux en régime hyperlipidique (Yamauchi et al., J Biol Chem, 276, 41245, 2001) Activation Pharmacologique de PPARg TZD Tissu Adipeux Activation normale De PPARg Adiponectin AGL TNFa Règime Hyper- lipidique Activation normale De PPARg Tissu Adipeux Tissu Adipeux AGL Foie Muscle TG Insulino -resistance Obésité AGL Foie Muscle TG Insulino-sensibilité Obésité Adiponectin AGL TNFa Adiponectin AGL TNFa AGL Foie Muscle TG TG Insulino-sensibilité Pas d ’obésité

39 PPARg + Glitazones AGL Adipocytokines
PPARg, UN ROLE CENTRAL DANS LA CAPACITE DE STOCKAGE DES LIPIDES DANS LE TISSU ADIPEUX EFFETS ANTI-DIABETIQUES DES THIAZOLIDINEDIONES Apparition de "petits" adipocytes PPARg + Glitazones AGL Adipocytokines Oxydation dans Le Muscle et Le Foie

40 ROLES PHYSIOLOGIQUES DE PPARd
TAB, Coeur, Muscle Intestin, Côlon, Macrophages, Placenta Effets Adipogéniques des Acides Gras Captation des AG (Intestin) LCFAs PGI2 Autres PPARd GW 1516 L165041 HDL/LDL ratio TG Insuline Action Proliférative (Development, Cancer du Côlon) Implantation embryonnaire

41 LE MUSCLE SQUELETTIQUE
PPARd ET CONTROLE METABOLIQUE ACTIONS BENEFIQUES DES ACTIVATEURS SYNTHETIQUES GW1516 - Le traitement de singes obèses par un agoniste PPARd normalise les taux de triglycérides et l'insulinémie et augmente le HDL-choléstérol (Oliver et al, PNAS 98, , 2001). - Le traitement par un agoniste PPARd empêche le développement des obésités génétiques (db/db et ob/ob) ou nutritionnelles chez la souris. Ce traitement s ’accompagne d ’une augmentation de la capacité de b-oxydation des acides gras dans le MUSCLE et le TISSU ADIPEUX (blanc et brun). (Wang et al. Cell 113, , 2003 ; Tanaka et al. PNAS 100, , 2003) Mode d'action et tissu(s) cible(s)? LE MUSCLE SQUELETTIQUE

42 FONCTIONS DE PPARd DANS LE METABOLISME MUSCULAIRE
PPARd est l’isotype PPAR majoritaire dans le muscle squelettique (rongeurs, Homme). PPARd GAPDH FAT/ CD36 a b c d a: Contrôle b: Jeûne 24 h c: Jeûne 48h d: jeûne 24h, re-nourris 24h L’expression de PPARd augmente dans le muscle pendant le jeûne chez la souris. protéine PPARd (induction) 0.5 1 1.5 2 2.5 3 * ** Cl 3 Sem. 6 Sem. 3 x 15 min natation/ jour L’exercice physique augmente l’expression de PPARddans le muscle (souris, Homme).

43 ROLES PHYSIOLOGIQUES DE PPARd DANS LE MUSCLE
METHODOLOGIES 1- Modèles cellulaires myoblastiques - Holst et al. 2003, Biochim Biophys Acta1633, 43-50 - Dressel et al Mol Endocrinol, 17: - Tanaka et al Proc Natl Acad Sci USA, 100: 2- Modèles transgéniques pour la surexpression PPARd dans le muscle - Luquet et al. 2003, FASEB J. 17, -Wang et al. 2004, PLOS Biology 2, 1-8

44 CO2 + PPARd CONTRÔLE LE CATABOLISME DES ACIDES GRAS DANS LES
CELLULES MUSCULAIRES EN CULTURE Cellules C2C12 Différenciées en myotubes Dans les cellules musculaires en culture , l’activation de PPARd augmente l’expression de l’ensemble des protéines impliquées dans la b-oxydation des acides gras et stimule le catabolisme lipidique. PPARd / GW1514 + CO2 LPL TG FFA CO2 CPT1 FAT/CD36 FABP ACS MYOTUBE

45 - +/- +/- ETABLISSEMENT D’UN MODELE TRANSGENIQUE POUR LA
SUREXPRESSION MUSCULAIRE DE PPARd (Système Cre/Lox) +/- Stop PPARd CAG LoxP +/- Cre hSA Plantaris Tibialis Soléaire - + TBP PPARd - Contrôle . + Muscle-PPARd endogène transgenique GAPDH C M TA F I R PPARd CAG LoxP Transgenic RNA in Muscle Cre in Muscle

46 EFFETS METABOLIQUES DE LA SUREXPRESSION DE PPARd
2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Induction NS * 2.1 1.9 H-FABP UCP-2 FAT PGC-1 EXPRESSION DES GENES ACTIVITES ENZYMATIQUES Glycolyse Oxydation Citrate Synthase BOAC x1.47 x1.58 ** ** 40 80 120 160 GPDH LDH 40 80 120 160 % DU CONTROLE % OF CONTROL (12 semaines, n= 4) Contrôle Muscle-PPAR La surexpression de PPARd augmente l’expression des fonctions Oxydatives du muscle (Tibialis anterior)

47 EFFETS TISSULAIRES DE LA SUREXPRESSION DE PPARd
MODELES TRANSGENIQUES DE SUREXPRESSION MUSCULAIRE DE PPARb Luquet et al., 2003, Faseb J, 17, 2299 ; Wang et al., 2004, PLoS Biol, 2, e294 Contrôle PPARb Augmentation du nombre de fibres oxydatives (capacité oxydative) Augmentation du nombre de capillaires (Oxygénation) Diminution de la masse grasse Réduction de la taille des adipocytes La surexpression musculaire de PPAR mime le remodelage induit par l’exercice physique d’endurance

48 ROLES DE PPARd DANS LA PHYSIOLOGIE MUSCULAIRE
DONNEES OBTENUES AVEC LES ANIMAUX TRANSGENIQUES La surexpression musculaire de PPAR PROVOQUE Une augmentation des capacités oxydatives du muscle par: - L’augmentation des enzymes du catabolisme des acides gras - L’augmentation du nombre de fibres oxydatives (Type 2a) - L’augmentation de l’oxygénation (Angiogenèse) CONSEQUENCES Réduction des taux d’acides gras et triglycérides sanguins (régime gras) Réduction des contenus musculaires en lipides (régimes gras) Réduction de la taille des dépôts adipeux et protection partielle contre l’obésité Amélioration de la réponse à l’insuline MAIS ELLE NE MODIFIE PAS La prise alimentaire (standard, régimes gras ou occidental) - La température corporelle - L’activité physique volontaire

49 ROLES DE PPARd DANS LA PHYSIOLOGIE MUSCULAIRE
TRAITEMENT DE SOURIS NON TRANSGENIQUES PAR UN AGONISTE Souris mâles adultes traitées pendant 3 semaines par GW0742 (5 mg/kg) 400 800 1200 1600 2000 2400 Nombre de Fibres Contrôle GW0742 Nombre Total Fibres Glyco. Fibres Oxyd. Type et nombre de Fibres 500 1000 1500 2000 2500 Nombre de Capillaires Cont. GW0742 L’activation pharmacologique de PPARd produit le même effet de remodelage musculaire que la surexpression du récepteur ou l’exercice physique

50 PPARd AG PPARd Réduction de la Taille des adipocytes Augmentation des
PPARd, REGULATEUR DE LA CAPACITE OXYDATIVE DU MUSCLE EFFETS HYPOLIPEMIANTS ET ANTIDIABETIQUES ? Exercice Physique PPARd Agonistes AG ACTION HYPOLIPEMIANTE AG PPARd Réduction de la Taille des adipocytes Normalisation de la Production des Adipokines ACTION ANTIDIABETIQUE Augmentation des Capacités oxydatives Catabolisme des AGs MYOKINES ? Lipolyse ?

51 ??? AGONISTES PPARd POUR LE TRAITEMENT DU
SYNDROME METABOLIQUE CHEZ L’HOMME ? Agonistes PPARd ??? PHENOTYPE « FATTY » PHENOTYPE « MARATHONIEN » ALTERNATIVE

52 PPARa/Fibrates PPARg/TZD AGL PPARd/GW1516 Recrutement de Capacités
Lipides Alimentaires Oxydation PPARa/Fibrates Recrutement de « Petits » adipocytes PPARg/TZD AGL Capacités d ’Oxydation PPARd/GW1516