Traitement Hormonal du Cancer de Prostate Pr Marc COLOMBEL.

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1 Traitement Hormonal du Cancer de Prostate Pr Marc COLOMBEL

2 Cas clinique Cancer de prostate métastatique Mr DUV… 67 ans consulte pour dysurie, hématurie et altération de l’état général. Il vient avec un bilan biologique qui montre des PSA à 512 et une anémie à 10gr. – Quel est votre diagnostic ? Cancer de prostate localisé Cancer de prostate métastatique Cancer de vessie Cancer du rein Adénome de prostate

3 Quel sont les arguments recueillis à l’examen clinique en faveur de ce diagnostic? – Hypertrophie prostatique – Syndrome tumoral prostatique – Hématurie – Altération de l’état général – Altération du débit à 6 ml/sec Quels sont les examens de confirmation du diagnostic – Mesure du résidu post mictionnel – Echographie endorectale de prostate – Biopsie prostatique – IRM de prostate – Scintigraphie osseuse

4 Diagnostic= cancer de prostate métastatique Le bilan montre qu’il s’agit d’un cancer de grade 4+5, stade T4, avec métastase osseuse en L1 et L2. Quel sont les options thérapeutiques les plus adaptés à la situation – Prostatectomie radicale – Agonistes de la LHRH – Corticoides – Radiothérapie – Castration chirurgicale

5 Traitement= DECAPEPTYL 22,5 toutes les 24 semaines. Comment surveiller le traitement, quels sont les examens biologiques pertinents – PSA – Testostéronémie totale – Glycémie – Hemoglobine glyquée – Créatinine plasmatique – Cholesterolémie et triglécérides

6 Evolution favorable avec diminution des symptomes mais après 2 ans: douleurs osseuses dorsales et PSA à 124 avec testostéronémie à 0,4 ng/ml Quel est votre diagnostic? – Le patient a interompu son traitement – Echapement hormonal – Prostatite – Progression métastatique osseuse – Tassement ostéoporotique

7 Le bilan confirme le diagnostic d’échapement hormonal osseux. La scintigraphie montre plusieurs fixations au rachis. Le patient est hyperalgique. Quelles sont les options thérapeutiques les mieux adaptées ? – Resection endoscopique de la prostate – Decompression du rachis dorsal – Traitement hormonal de deuxième ligne par ZYTIGA – Chimiothérapie – Radiothérapie centrée sur la métastase.

8 ICBM ’ 1998Nilutamide8 Survie actuarielle au stade des métastases 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 06121824303642485460667278849096102 TAUX ACTUARIEL DE SURVIVIE Mois Survie médiane = 24 mois

9 Limites de la Chimiothérapie Months Probability of Surviving 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0612182430 Docetaxel q3w Mitoxantrone Docetaxel qw Median survival (months) Hazard ratio p-value Combined18.20.830.03 Docetaxel q3w 18.90.760.009 Docetaxel qw 17.30.910.3 Mitoxantrone16.4 –– TAX 327: study design Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1502–1512

10 Bases Physiologiques La prostate est une glande sexuelle – ANDROGENO DEPENDANTE – Synthèse du liquide séminal – Située au carrefour uro génital (mammifères) – Développement mixte (sinus urogénital et endodermique)=Anatomie mixte (prostate périphérique et centrale)

11 Axe HYPOTHALAMO HYPOPHYSAIRE

12 Hormone dependency of sexually differentiated tissues

13 Effets de la déprivation androgénique Embryogénèse Ü ambiguités sexuelles Avant puberté Ü non développement des caractères sexuels secondaires Après puberté Ü regression des organes androgéno dépendants (prostate) Vieillissement Ü regression de l ’adénome et du cancer de prostate

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16 Prostate ventrale du rat castré Modèle d ’apoptose androgéno-dépendante Castration Ü 85% des cellules épithéliales Ü 25% des cellules stromales Modèle simple

17 TESTOSTERONE (implants)CASTRATION Buttyan, 1988, Mol. Endoc. 2:650

18 SGP-2 prostate après castration J3 Hybridation in situWestern analyse Buttyan, Mol. Biol. Cell 1989, 9:3473

19 Apoptose androgéno-dépendante message nucléaire activité « cycle cellulaire like » synthèse d ’ADN – réparation de l ’ADN ? – ré-entrée dans le cycle avec blocage G2-M?

20 Adulte: maintien de l ’homéostasie et de la fonction prostatique équilibre entre mort cellulaire et prolifération apoptose  prolifération androgéno-dépendance – déprivation androgénique  APOPTOSE – re-traitement androgènes  PROLIFERATION – modèle de la prostate ventrale du rat castré

21 Points communs des différentes voies d ’apoptose par déprivation androgénique Activation des caspases – Krajewska M Cancer Res 1997 Apr 15;57(8):1605-13 Immunohistochemical analysis of in vivo patterns of expression of CPP32 (Caspase-3), a cell death protease. Régulées négativement par bcl2 Répondent à la désaturation du R.A.

22 Caspases

23 Famille des gènes bcl2 Pro apoptotiquesAnti apoptotiques

24 RECEPTEUR DES ANDROGENES

25 Agonistes versus Castration

26 GOSERELIN vers CASTRATION Vogelzang NJ; Urology. 1995 Aug;46(2):220-6

27 Limites du traitement hormonal VACURG 1978 Meta analyse 1995

28 Analyse globale de survie non spécifique

29 Type de castration Type d ’anti-androgène Castration LHRH ouvertes Nilutamide Flutamide CPA

30 Second line Hormone Therapies in Prostate Cancer

31 Intracellular Metabolism of Cholesterol

32 Phase II Clinical Trial Abiraterone Acetate

33 Biological & Radiological Response to Abiraterone

34 Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo- controlled phase 3 study Prof Dr Karim Fizazi, MDa,,, Prof Howard I Scher, MDb, Arturo Molina, MDc, Prof Christopher J Logothetis, MDe, Kim N Chi, MDf, Robert J Jones, PhDg, John N Staffurth, MDh, Scott North, MDi, Nicholas J Vogelzang, MDj, Prof Fred Saad, MDk, Paul Mainwaring, MDl, Stephen Harland, MDm, Oscar B Goodman Jr, MDn, Cora N Sternberg, MDo, Jin Hui Li, PhDd, Thian Kheoh, PhDc, Christopher M Haqq, MDc, Prof Johann S de Bono, MB ChBp, for the COU-AA-301 Investigators†,

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36 Clinical Development of RA targeted therapies

37 Anti androgènes non stéroidiens

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40 CONCLUSION hormono dépendance du cancer de prostate permet de contrôler une maladie métastatique qui évolue lentement mais qui cause de décès pour tous les patients. L'hormonothérapie à cet avantage sur la chimiothérapie de l'absence de toxicité réelle. C'est la raison pour laquelle c'est le traitement de première intention chez les malades métastatiques quelques soit l'étendue de la maladie. En revanche le traitement hormonal va entraîner une accélération du vieillissement et on doit discuter la mise en place de ce traitement et privilégier l'indication chez les malades qui ont un risque de complication métastatique. Aujourd'hui le concept de traitement hormonal en première intention est modifié par la constatation que la chimiothérapie en première intention associé au traitement hormonal donne des résultats bien supérieurs à l'hormonothérapie seule.