Aperçu des essais cliniques

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1 Aperçu des essais cliniques

2 Constipation idiopathique chronique (CIC)
Syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C) CONSTELLAMD (linaclotide) est indiqué pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C) chez les adultes1. Constipation idiopathique chronique (CIC) CONSTELLAMD (linaclotide) est indiqué pour le traitement de la constipation idiopathique chronique (CIC) chez les adultes1. PrCONSTELLA® est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans et n’est pas recommandé chez les enfants âgés de 6 à 18 ans, car l’innocuité et l’efficacité de ce médicament chez les enfants n’ont pas été établies. PrCONSTELLA® est aussi contre-indiqué chez les patients aux prises avec une occlusion intestinale mécanique confirmée ou soupçonnée. Pendant la grossesse, n’administrer que si le bienfait éventuel justifie le risque potentiel pour le fœtus. La prudence est de mise lorsqu’on administre PrCONSTELLA® à des femmes qui allaitent. Plus de 295 000 années-patients d’expérience accumulée à l’échelle mondiale2

3 Syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C) Mode d’action et pharmacologie clinique*
Le SCI-C est un trouble de l’intestin fonctionnel1. Dans le SCI-C, une douleur et une gêne abdominales sont associées à un dérèglement de la défécation1. La cause et la physiopathologie du SCI sont mal comprises et semblent découler de multiples facteurs combinant1 : une hypersensibilité viscérale; une alternance de la motilité gastro-intestinale; des facteurs psychosociaux. Le traitement vise1 : le soulagement des symptômes abdominaux (c-à-d., douleur et gêne abdominales et ballonnements); la normalisation de la défécation; l’amélioration de la qualité de vie. * L’importance clinique n’a pas été établie.

4 Constipation idiopathique chronique (CIC) Mode d’action et pharmacologie clinique*
La CIC est un trouble gastro-intestinal fonctionnel1. Les patients aux prises avec une CIC signalent de nombreux symptômes intestinaux et abdominaux : des efforts à la défécation, des gaz, des selles dures, une gêne abdominale, des selles peu fréquentes, des ballonnements, une sensation d’évacuation incomplète, une douleur abdominale1. Le traitement vise : la normalisation de la fréquence et de la consistance des selles; le soulagement des symptômes abdominaux. * L’importance clinique n’a pas été établie.

5 CONSTELLAMD : Peptide de 14 acides aminés qui agit localement dans le côlon pour accélérer le transit gastro-intestinal et réduire la douleur intestinale1* PrCONSTELLA® : Premier de la classe des agonistes de la guanylate cyclase de type C (GC-C)1*. Active la GC-C sur la surface luminale de l’épithélium intestinal1. ↑ la GMPc intracellulaire, ce qui stimule la sécrétion de chlorure et de bicarbonate dans la lumière intestinale par l’activation du canal ionique du CFTR1. ↑ la GMPc extracellulaire, pour diminuer l’activité des nerfs sensibles aux stimuli douloureux1. CFTR = régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique; GC-C = guanylate cyclase de type C; GMPc = guanosine monophosphate cyclique * L’importance clinique n’a pas été établie.

6 CONSTELLAMD – Mode d’action et pharmacologie clinique*
CONSTELLAMD est – très peu absorbé, avec une faible disponibilité systémique après l’administration orale2; métabolisé dans le tractus gastro-intestinal en son principal métabolite actif. Le linaclotide et son métabolite actif sont tous deux dégradés par protéolyse dans la lumière intestinale en plus petits fragments de peptides et d’acides aminés naturels2. Patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale – On n’a pas précisément étudié CONSTELLAMD chez des patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. On ne prévoit aucun effet sur le métabolisme ou la clairance du linaclotide ou de son métabolite chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale2. Pharmacocinétique – Aucune étude portant sur les interactions médicamenteuses n’a été menée. On croit que le linaclotide n’interagira probablement pas avec les médicaments administrés en concomitance en raison des observations suivantes : l’exposition générale minimale au linaclotide et à son principal métabolite; l’important métabolisme des deux peptides dans le tractus GI; l’absence d’interaction avec les enzymes courants de transport (c.-à-d., cytochrome  P450) et de métabolisme des médicaments (p. ex., pompes de la glycoprotéine P). * L’importance clinique n’a pas été établie.

7 CONSTELLAMD : Quatre essais cliniques pivots de phase III sur le SCI-C et la CIC1
Numéro de l’essai Description Durée Nbre de patients (CONSTELLAMD/placebo) Essai 1 : publié dans l’AJG* Essais multicentriques, contrôlés, avec répartition aléatoire 12 + 4 semaines N = 800 (405/395) Essai 2 : publié dans l’AJG* 26 semaines N = 804 (401/403) Essai 3 : publié dans le NEJM† semaines N = 642 (433/209) Essai 4 : publié dans le NEJM† 12 semaines N = 630 (415/215) Les paramètres de l’étude sont présentés sur le site * AJG = American Journal of Gastroenterology † NEJM = New England Journal of Medicine

8 SCI-C : A montré une atténuation rapide et soutenue de la douleur abdominale1* Une distinction statistiquement significative par rapport au placebo a été notée dès la première semaine et s’est maintenue durant les 26 semaines de la période de traitement1,2 Pourcentage moyen d’atténuation de la douleur abdominale par semaine sur une période de 26 semaines (critère d’évaluation secondaire)1,2 Semaine 1 : Distinction significative par rapport au placebo (p < 0,001)1* Semaines 6-9 : Effet maximal par rapport aux valeurs initiales, maintenu jusqu’à la fin de l’étude (p < 0,001)1,2* Semaine 26 : Réduction de 50 % par rapport aux valeurs initiales (p < 0,001)1* * Score de la douleur abdominale basé sur une échelle d’évaluation numérique de 11 points (0 = aucune, 10 = très grave)1.

9 SCI-C : Amélioration significative des ballonnements abdominaux signalée1,2 À la semaine 12 : Réduction de 29 % des ballonnements aux valeurs initiales par rapport à 15 % pour le placebo2 Variation moyenne par rapport à la valeur initiale des ballonnements abdominaux, pour 12 semaines de traitement (critère d’évaluation secondaire)1,2*† * Analyse basée sur les 12 premières semaines de traitement, essai 21. † Les ballonnements abdominaux ont été mesurés quotidiennement à l’aide d’une échelle d’évaluation numérique de 11 points (0 = aucun, 10 = très grave)1 .

10 SCI-C : Amélioration démontrée de la fréquence des émissions fécales – EFS hebdomadaires (critère d’évaluation secondaire)1 EFS/semaine, variation par rapport aux valeurs initiales à la semaine 12 : Essai 1 : 3,9 avec CONSTELLAMD p/r à 1,1 avec le placebo Essai 2 : 4,0 avec CONSTELLAMD p/r à 1,3 avec le placebo (p < 0,0001)1 Dans l’essai 1, 58 % des patients traités par CONSTELLAMD ont connu une augmentation de ≥ 2 EFS par semaine p/r aux valeurs initiales, au moins 6 semaines sur 12, p/r à 29 % des patients sous placebo (p < 0,0001, critère d’évaluation secondaire)3. EFS signalées dans les 24 heures qui ont suivi la première dose : Dans une analyse groupée des essais 1 et 2, 67 % des patients sous CONSTELLAMD ont eu une EFS dans les 24 heures qui ont suivi leur première dose p/r à 42 % pour le placebo (p < 0,0001)1. EFS = émission fécale spontanée (qui survient sans utilisation d’un laxatif)1

11 CIC : Amélioration significative de la gêne et des ballonnements abdominaux signalée
Lembo AJ, et al., New England Journal of Medicine 2011 Amélioration de la gêne abdominale signalée (critère d’évaluation secondaire) Amélioration des ballonnements abdominaux signalée (critère d’évaluation secondaire) 34 % des patients traités par CONSTELLAMD ont connu une diminution de la gêne abdominale p/r à 21 % des patients sous placebo (p = 0,003)4*. Deux fois plus de patients traités par CONSTELLAMD ont affiché une diminution du score des ballonnements : 30 % avec CONSTELLAMD p/r à 15 % avec le placebo (p < 0,001)4*. Essai 3 * Diminution de ≥ 0,5 point du score pour 9 semaines sur 124.

12 CIC : Aucune aggravation de la fréquence des EFS signalée durant la période de sevrage à répartition aléatoire1,2 Chez les patients sous CONSTELLAMD répartis aléatoirement pour recevoir ensuite le placebo, la fréquence des EFS est revenue aux valeurs initiales en une semaine, sans évidence d’une aggravation réactionnelle1,2. Fréquence moyenne des EFS par semaine : période de traitement de 12 semaines et période de SRA de 4 semaines (critère d’évaluation secondaire, essai 3)1,2 La dose de 290 mcg de CONSTELLAMD n’est pas recommandée pour le traitement de la CIC. EFS = émission fécale spontanée (qui survient sans utilisation d’un laxatif)1; SRA = sevrage à répartition aléatoire

13 CIC : Importantes améliorations signalées de la fréquence des émissions fécales (EFS)
Nombre moyen d’EFS/semaine à la semaine 122 (critère d’évaluation secondaire) Fréquence des EFS On a rapporté une augmentation de 3,4 EFS/semaine dans le groupe CONSTELLAMD par rapport à 1,1 dans le groupe placebo (variation moyenne par rapport aux valeurs initiales, p < 0,0001)1,2*. Avec CONSTELLAMD : +3,4 EFS par rapport aux valeurs initiales p/r à +1,1 avec le placebo (p < 0,0001)1,2 EFS = émission fécale spontanée (qui survient sans utilisation d’un laxatif)1 * Analyse fondée sur l’essai 4.

14 Qualité de vie dans le SCI-C – Importantes améliorations rapportées avec CONSTELLAMD par rapport au placebo (p < 0,05 pour les paramètres de la QdV évalués dans le SCI-C)1 SCI-C : Résultats relatifs à la QdV pour CONSTELLAMD (critère d’évaluation secondaire, analyses des répondants, population en ITT regroupée) Paramètre SCI-QdV* échelle de 0 à 100 points CONSTELLAMD à 290 mcg n = 805 placebo n = 797 CONSTELLAMD à 290 mcg n = 805 Amélioration ≥ 10 points (%) Amélioration ≥ 14 points (%) Score global SCI-C-QdV 64,3d 52,5 53,8d 39,0 Dysphorie 62,0b 53,6 56,2d 45,7 Image corporelle 71,7d 59,5 62,1d 43,2 Souci pour sa santé 67,6d 56,1 Évitement de certains aliments 57,4d 46,6 Réaction sociale 52,5b 44,5 42,4c 32,9 Sexualité 54,2c 44,4 37,9d 26,9 Relations 41,6b 34,7 Interférence avec les activités 54,7a 48,5 47,5b a p < 0,05, b p < 0,01, c p < 0,001, d p < 0,0001 (par rapport au placebo, test de CMH) SCI-QdV = syndrome du côlon irritable – qualité de vie; ITT = intention de traiter * L’outil Syndrome du côlon irritable – qualité de vie (SCI-QdV) évalue 8 variables sur une échelle de 0 à 100 points : la dysphorie, l’interférence avec les activités, l’image corporelle, le souci pour la santé, l’évitement de certains aliments, la réaction sociale, la sexualité et les relations. Des évaluations ont été faites au début et à la semaine 12 des essais de Phase III sur CONSTELLAMD à 290 mcg par rapport à un placebo dans le traitement des patients atteints de SCI-C1.

15 Amélioration ≥ 1 point (%)
Qualité de vie dans la CIC – Importantes améliorations rapportées avec CONSTELLAMD par rapport au placebo (p < 0,05 pour les paramètres de la QdV évalués dans la CIC)1 CIC : Résultats relatifs à la QdV pour CONSTELLAMD (critère d’évaluation secondaire, analyses des répondants, population en ITT regroupée) Paramètre ECP-QdV* échelle de 0 à 4 points CONSTELLAMD à 145 mcg n = 430 placebo n = 423 Amélioration ≥ 1 point (%) Score global ECP-QdV 43,6b 23,4 Satisfaction 53,8b 28,3 Gêne physique 55,4b 30,8 Inquiétudes/soucis 48,1b 26,7 Gêne psychosociale 24,7a 18,6 a p ≤ 0,05, b p < 0,0001 (par rapport au placebo, test de CMH) ECP-QdV = évaluation de la constipation par le patient – qualité de vie * L’outil Évaluation de la constipation par le patient – qualité de vie (ECP-QdV) évalue quatre variables sur une échelle de 0 à 4 points : gêne physique, gêne psychosociale, inquiétudes/soucis et satisfaction1.

16 SCI-C et CIC : Profil d’innocuité évalué auprès de 4 370 patients dans les essais cliniques de phase  II et III sur le SCI-C et la CIC1

17 Effets indésirables : données regroupées des essais cliniques sur le SCI-C et la CIC
Essais sur le SCI-C et la CIC : Effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 4 % et supérieure à celle du placebo)1 Effet indésirable Données regroupées des essais sur le SCI-C Données regroupées des essais sur la CIC CONSTELLAMD à 290 mcg/jour n = 807 placebo n = 798 CONSTELLAMD à 145 mcg/jour n = 430 n = 423 Diarrhée (%) 19,8 3,0 16,0 4,7 Douleur abdominale (%) 5,1 3,3 4,0 3,1 Flatulences (%) 4,3 1,9 5,6 5,2 SCI-C : Diarrhée grave : 2,0 % des patients atteints de SCI-C (p/r à < 1 % avec le placebo)1 Abandon en raison de la diarrhée : 5,3 % des patients atteints de SCI-C (p/r à < 1 % avec le placebo)1 Abandons totaux : 9,4 % des patients atteints de SCI-C (p/r à < 2,9 % avec le placebo)1 CIC : Diarrhée grave : 1,8 % des patients atteints de CIC (p/r à < 1 % avec le placebo)1 Abandon en raison de la diarrhée : 4,2 % des patients atteints de CIC (p/r à < 1 % avec le placebo)1 Abandons totaux : 7,6 % des patients atteints de CIC (p/r à < 4,3 % avec le placebo)1

18 CONSTELLAMD : Simple posologie, une fois par jour pour le traitement du SCI-C et de la CIC chez les adultes1 À prendre par voie orale une fois par jour, à jeun, au moins 30 minutes avant le premier repas de la journée1. L’atténuation des symptômes intestinaux devrait se produire au cours de la première semaine du traitement par CONSTELLAMD; le soulagement des symptômes abdominaux peut prendre plus de temps1.   Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale1. Le médecin doit évaluer périodiquement la nécessité de poursuivre le traitement par CONSTELLAMD1. * Dépasser la dose quotidienne de 145 mcg pour le traitement de la CIC ne devrait pas accroître l’efficacité. La dose de 290 mcg n’est pas recommandée pour le traitement de la CIC1.

19 American Gastroenterological Association (AGA) Forte recommandation pour le linaclotide5
SCI-C American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Pharmacological Management of Irritable Bowel Syndrome L’AGA recommande l’utilisation du linaclotide (au lieu d’une absence de traitement médicamenteux) chez les patients atteints du SCI-C. Forte recommandation* Qualité élevée des données probantes5 Commentaire : Les patients qui accordent une grande importance à éviter la diarrhée de même que les frais accrus associés au linaclotide opteront peut-être pour d’autres traitements5. Recommandations fondées sur le système GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). * Répercussions des fortes recommandations des lignes directrices sur les cliniciens : la plupart des patients devraient recevoir les mesures à prendre recommandées. L’observation de cette recommandation conformément aux lignes directrices pourrait servir de critère de qualité ou d’indicateur de rendement5.

20 American College of Gastroenterology (ACG) Fortes recommandations pour le linaclotide6
SCI-C et CIC American College of Gastroenterology Monograph on the Management of Irritable Bowel Syndrome and Chronic Idiopathic Constipation Le linaclotide est supérieur au placebo pour le traitement du SCI à prédominance de constipation. Recommandation : forte* Qualité des données probantes : élevée6† Le linaclotide est efficace pour le traitement de la constipation idiopathique chronique. Recommandations fondées sur le système GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). * Une « forte » recommandation est « une recommandation applicable à la plupart des patients, dans la majorité des cas, et un surplus de preuves risque peu de modifier la confiance en notre estimation de l’effet thérapeutique »6. † Interprétation de la qualité élevée des données probantes : Des recherches plus poussées risquent fort peu de modifier la confiance en notre estimation de l’effet6.

21 CONSTELLAMD : Pour le traitement du SCI-C et de la CIC chez les adultes
Efficacité confirmée dans le SCI-C et la CIC Profil d’innocuité confirmé Le premier de la classe des agonistes de la guanylate cyclase de type C (GC-C)1* Peptide de 14 acides aminés qui a montré qu’il agit localement dans le côlon pour accélérer le transit gastro-intestinal et réduire la douleur intestinale1† Simple posologie, une fois par jour1 Patients atteints de SCI-C : 290 mcg Patients atteints de CIC : 145 mcg‡ À prendre par voie orale une fois par jour, à jeun, au moins 30 minutes avant le premier repas de la journée Fortes recommandations pour le linaclotide : Pour le SCI-C : de la part de l’American Gastroenterological Association5 Pour le SCI-C et la CIC : de la part de l’American College of Gastroenterology6 * La signification clinique comparative n’a pas été établie. † L’importance clinique n’a pas été établie. ‡ Dépasser la dose quotidienne de 145 mcg pour le traitement de la CIC ne devrait pas accroître l’efficacité.

22 Usage clinique : Les études cliniques sur CONSTELLAMD ne comptaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondent différemment, par comparaison aux sujets plus jeunes. CONSTELLAMD est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans et n’est pas recommandé chez les enfants âgés de 6 à 18 ans, car l’innocuité et l’efficacité de ce médicament chez les enfants n’ont pas été établies. Contre-indications : Enfants de moins de 6 ans  Patients aux prises avec une occlusion intestinale mécanique confirmée ou soupçonnée Mises en garde et précautions les plus importantes : Enfants : CONSTELLAMD n’est pas recommandé chez les enfants âgés de 6 à 18 ans. Autres mises en garde et précautions pertinentes : La diarrhée est la réaction indésirable la plus courante; CONSTELLAMD peut entraîner une diarrhée grave. Pendant la grossesse, n’administrer que si le bienfait éventuel justifie le risque potentiel pour le fœtus. La prudence est de mise lorsqu’on administre CONSTELLAMD à des femmes qui allaitent. Pour de plus amples renseignements : Veuillez consulter la monographie du produit à l’adresse pour obtenir d’importants renseignements sur les réactions indésirables, les interactions alimentaires et la posologie, lesquels n’ont pas été détaillés dans le présent document. Vous pouvez également obtenir la monographie du produit en téléphonant à Actavis Specialty Pharmaceuticals au

23 Références : 1. Monographie de CONSTELLAMD (linaclotide), Forest Laboratories Canada Inc., 12 mai Données internes, Forest Laboratories Canada Inc. 3. Rao S, et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation. Am J Gastroenterol 2012;107: Lembo A, et al. Two randomized trials of linaclotide for chronic constipation. N Engl J Med 2011;365: Weinberg DS, et al. American Gastroenterological Association Institute guideline on the pharmacological management of irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2014;147: Ford AC, et al. for the Task Force on the Management of Functional Bowel Disorders. American College of Gastroenterology monograph on the management of irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation. Am J Gastroenterol 2014;109:S2-S26. CONSTELLAMD est une marque de commerce déposée d’Ironwood Pharmaceuticals, Inc., utilisée sous licence par Allergan Inc. ou ses sociétés affiliées. © 2015 Allergan. Tous droits réservés.