En partenariat avec l’European Thoracic Oncology Platform (ETOP)

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1 ASCO 2012 1-5 juin 2012 | Chicago, USA
En partenariat avec l’European Thoracic Oncology Platform (ETOP) ASCO 2012 1-5 juin 2012 | Chicago, USA Avec le support institutionnel de Lilly. Lilly n’a pas influencé le contenu de cette publication

2 Lettre du Professeur Rolf Stahel
Chers Collègues C’est avec plaisir que je vous présente le diaporama de l’ETOP conçu pour souligner et synthétiser les principaux résultats dans les cancers thoraciques au cours de l’ASCO Ce diaporama scientifique est disponible en trois langues : anglais, français et italien. La recherche en oncologie est un domaine compétitif et en constante évolution. Dans ce contexte, nous défendons tous l’accès aux données scientifiques et à la recherche afin d’apporter notre aide à la formation et être à l’origine des futurs progrès, tel est nôtre rôle en tant que scientifiques, cliniciens et enseignants. J’espère que cette revue des dernières avancées en oncologie thoracique vous apportera un support dans votre pratique quotidienne. Si vous souhaitez partager votre opinion avec nous, vos commentaires seront les bienvenus. Vous pouvez les envoyer à Je voudrais remercier les membres de l’ETOP, Dr Enriqueta Felip, Dr Solange Peters et Dr Martin Reck pour leur rôle d’éditeurs - en sélectionnant les abstracts et revoyant le contenu du diaporama - mais également le Dr Peters pour avoir supervisé la traduction française et le Dr Serena Ricciardi pour avoir supervisé la traduction italienne. Le diaporama précédent n’aurait pas été possible sans leur engagement ni leur travail intense. Enfin, nous sommes reconnaissants à Lilly Oncology pour leur support financier, administratif et logistique ayant permis la réalisation de ce projet complexe mais tellement gratifiant. Bien à vous, Rolf Stahel

3 Rédaction du diaporama ASCO 2012
Editeurs de la présentation pour l’ETOP : Experts pour la France : Romain Corre, CHU Rennes Laurent Greillier, CHU Marseille Nord Oncologie Médicale (Stades I, II & III + biomarqueurs) Dr Solange Peters - Lausanne, Suisse Oncologie Médicale (Stade IV + biomarqueurs) Dr Enriqueta Felip - Barcelone, Espagne Oncologie médicale (CBPC, MPM + tumeurs rares): Dr Martin Reck - Grosshansdorf, Allemagne

4 Glossaire AP: amendement au protocole ADK : adénocarcinome
CBA : carcinome bronchiolo-alvéolaire CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules CBPC : cancer bronchique à petites cellules CM : contrôle de la maladie CT : chimiothérapie EI : effet Indésirable EIG : effet Indésirable grave HR : Hazard Ratio MPM : mésothéliome pleural malin OP : objectif principal PD. : progression QoL: qualité de vie RC : réponse complète RO : taux de réponse objective RP : réponse partielle RT : radiothérapie SD : stabilisation SG : survie globale SSP : survie sans progression TTF : temps jusqu’à échec WT : wild type CO: communication orale; P: poster; PD: poster discussion; ES: education session; CSS: clinical science symposium

5 Sommaire Tumeurs rares Epidémiologie CBNPC localisé CBNPC métastatique
Clinique Biologique CBNPC localisé CBNPC métastatique Sans sélection biologique Avec sélection biologique CBPC Localisé Disséminé Tumeurs rares Mésothéliome Thymome

6 Epidémiologie clinique

7 #1574 (P) : Etude KBP-2010-CPHG: caractéristiques et prise en charge de 7051 nouveaux cancers bronchiques dans des centres hospitaliers généraux français en Locher et al Objectifs : décrire les caractéristiques des patients et de leur tumeur en 1ère ligne de traitement, calculer le taux de survie à 1,4 et à 5 ans, comparer les résultats à la cohorte KBP-2000 Méthodologie : étude multicentrique (119 CHG) prospective française ayant inclus tous les patients de plus de 18 ans pris en charge dans un CHG et ayant un CBNPC diagnostiqué entre le 01/01/2010 et le 31/12/2010 Caractéristiques des patients Age moyen (± SD) 65,5 (± 11,3) Femmes 24,3 % Statut tabagique Non fumeurs 10,9 % Anciens fumeurs 39,9 % Fumeurs actifs 49,2 % PS 0-1 68,9 % Perte de poids > 10 kg (3 derniers mois) 9,1 % ګ Locher et al J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 1574)

8 Caractéristiques de la tumeur Traitement de 1ère ligne
#1574 Tumeurs et traitement Caractéristiques de la tumeur CBPC 13,7 % CBNPC 85,3 % Adénocarcinome 46,2 % Grande cellule 11,2% CBA 1.1 % Epidermoïde 26,8 % Mutation EGFR Réalisée 30,5 % Positive 10,5 % Stade Ia-IIb 16,4 % IIIa 13,4 % IIIb 10,2% IV 60 % Traitement de 1ère ligne Chirurgie curative 16,6 % Chimiothérapie 63,4 % Radiothérapie seule 17,8 % Radio-chimiothérapie 8,8 % Thérapie ciblée* 6,6 % BSC 11,1 % * En association à la chimiothérapie ګ Locher et al J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 1574)

9 de stade IV au diagnostic
#1574 Conclusions En 10 ans, les caractéristiques des patients et des tumeurs se sont modifiées avec le constat d’une augmentation : du nombre de femmes des non fumeurs d’adénocarcinomes de stade IV au diagnostic Locher et al J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 1574)

10 Epidémiologie biologique

11 #7505 (O) : Analyse multiplexe des mutations “driver” dans le cancer bronchique épidermoïde - Paik PK et al Objectif de l’étude Caractériser la fréquence des événements “driver” connus dans les cancers bronchiques épidermoïdes Méthodologie Analyse multiplex (séquençage, FISH, IHC), prospective dans les cancers bronchiques épidermoïdes (Squamous Cell Lung Cancer Mutation Analysis Program, ‘SQ-MAP’) Population étudiée 72 échantillons de cancer bronchique épidermoïde ont été analysés Stade IV: 76 % ; femmes, 33 % ; âge médian 67 ans (extrêmes : ), fumeurs 94% (actifs ou sevrés) Données disponibles pour 52 patients Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505)

12 #7505 Résultats SQ-MAP Cible N Fréquence IC 95% FGFR1 amplification
13/52 25 % 15-38 % PTEN mutation 3/18 17 % 5-37 % PTEN, perte complète 3/27 11 % 3-26 % PIK3CA mutation 4/52 8 % 2-17 % KRAS mutation 1/52 2 % 1-9 % DDR2 mutation 0/18 0 % 0-15 % Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505)

13 #7505 Conclusions Un événement “driver” pertinent a été identifié dans la majorité des cancers bronchiques épidermoïdes Cette approche est faisable à partir de petites biopsies et d’échantillons inclus en paraffine SQ-MAP est utilisé comme une plateforme servant à la fois à la personnalisation du traitement et à la recherche clinique Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505)

14 #7006 (O) : Caractérisation génomique exhaustive du cancer bronchique épidermoïde - Govindan R et al
Objectif de l’étude Caractériser les altérations génomiques et épigénétiques du cancer bronchique épidermoïde et identifier des cibles thérapeutiques potentielles Méthodologie Séquençage de l’ADN, de l’ARN et des miARN + détermination du nombre de copies de l’ADN, quantification de l’expression des ARNm et de la méthylation des promoteurs sur des prélèvements chirurgicaux issus de patients ayant un cancer bronchique épidermoïde de stade I-III non prétraités Govindan et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7006)

15 Altérations génomiques et épigénétiques
#7006 Altérations génomiques et épigénétiques 178 prélèvements Altérations somatiques du nombre de copies > 30 sites Mutations géniques N = 13 (faux négatifs < 0,01 %) Expression élevée TP53, CDKN2A, PTEN, KEAP1 et NFE2L2 Perte TP53 et CDKN2A Quasi-constante Voie NFE2L2/KEAP1 35 % Voie PI3K/AKT 43 % Expression ARNm Classique (36 %) Mutations de NFE2L2 et KEAP1, amplification de FGFR, augmentation globale de la méthylation, taux le plus élevé de consommation tabagique Basale (25 %) Altérations des kinases FGFR Sécrétoire (24 %) Altérations de PDGFRA Primitive (15 %) Mutations de RB1 Govindan et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7006)

16 #7006 Cibles thérapeutiques dans le cancer bronchique épidermoïde
Gène Evénement Fréquence (%) CDKN2A Délétion/mutation/méthylation 72 PI3KCA Mutation 16 PTEN Mutation/Délétion 15 FGFR1 Amplification EGFR 9 PDGFRA Amplification/Mutation CCND1 8 DDR2 4 BRAF ERBB2 FGFR2 3 Govindan et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7006)

17 #7006 Conclusions Le cancer bronchique épidermoïde comporte des entités moléculaires distinctes, susceptibles de bénéficier de thérapies ciblées spécifiques Govindan et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7006)

18 #7510 (CSS) : Mise en évidence de fusions KIF5B-RET et d’autres altérations pouvant être ciblées dans le CBNPC - Capelletti et al Capelletti et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7510)

19 Nbre d’échantillons mutés Traitement potentiel ou essai clinique
#7510 Principaux résultats: gènes mutés retrouvés chez 24 patients analysés ayant un CBNPC Gène Nbre d’échantillons mutés Traitement potentiel ou essai clinique KRAS 10 Résistance aux anti-EGFR, essais cliniques des inhibiteurs de PI3K et MEK STK11 4 Inconnu actuellement JAK2 3 Inhibiteurs de JAK2 EGFR 2 Erlotinib ou gefitinib BRAF Vemurafenib et GSK CDKN2A Inhibiteurs de CDK (ex. PD ) RET Inhibiteurs de RET (ex. sorafenib ou sunitinib) CTNNB1 MDM2 Nutlins PIK3CA Inhibiteurs de PI3 kinase/mTOR ATM Inhibiteurs de PARP TSC1 1 Inhibiteurs de mTOR CONE1 Inhibiteurs de CDK4 (ex. PD ) NF1 RB1 MLH1 MSH6 CDK4 Capelletti et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7510)

20 #7510 Résultats: mise en évidence de gènes de fusion contenant des domaines de KIF5B et le domaine tyrosine kinase complet de RET L’analyse a mis en évidence une inversion péricentrique de pb sur le chromosome 10 à l’origine d’une nouvelle fusion génique assemblant les exons 1-15 de KIF5B aux exons de RET (K15:R12) chez un patient non fumeur KIF5B EXON MOTEUR DE LA KINÉSINE SUPER HÉLICE QUEUE 2 RET TYROSINE KINASE 1114 KIF5B-RET MOTEUR DE LA KINÉSINE SUPER HÉLICE 2 TYROSINE KINASE Capelletti et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7510)

21 #7510. Résultats : in vitro, KIF5B-RET apparaît comme un
# Résultats : in vitro, KIF5B-RET apparaît comme un oncogène et est sensible aux inhibiteurs de RET K15:R12 a été incorporé dans des cellules Ba/F3 et une croissance indépendante de l’IL-3 a été observée (compatible avec une croissance de type oncogénique) Au sein de 643 tumeurs supplémentaires, 11 patients présentant une fusion ont été identifiés Quatre variants ont été mis en évidence : K15:R12, K16:R12, K22:R12 et K15:R11 Les cellules KIF5B-RET Ba/F3 sont sensibles au sunitinib, au sorafenib et au vandetanib K758M (R10) K758M (R10+IL3+Puro) K758M (R10+IL3) Nombre de cellules 104 Jours Capelletti et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7510)

22 #7510 Conclusions Des altérations génomiques à la fois connues et nouvelles ont été identifiées avec un seul test à partir d’échantillons de CBNPC inclus en paraffine KIF5B-RET a été identifié comme oncogène et comme étant probablement sensible aux inhibiteurs de RET Un essai clinique est en cours pour évaluer le sunitinib chez 35 patients ayant un CBNPC avancé et étant : Triple-négatifs pour EGFR, KRAS et ALK Non fumeurs OU ayant un réarrangement connu de RET Une comparaison moléculaire entre les patients répondeurs et non-répondeurs va être réalisée Capelletti et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7510)

23 Synthèse des mutations
#10507 (O) : Mutations rares de l’EGFR chez patients ayant un CBNPC évalués par le groupe de travail français ERMETIC IFCT : données cliniques, moléculaires et de survie – Beau-Faller M et al Objectif de l’étude Etudier les caractéristiques cliniques des patients ayant un CBNPC avec des mutations de l’EGFR sur les exons 18 et 20, la réponse aux TKI de l’EGFR et la survie Méthodologie De 2008 à 2011, toutes les mutations rares de l’EGFR sur les exons 18 et 20 ont été colligées par 15 des 28 plateformes françaises de génétique moléculaires chez patients ayant un CBNPC Synthèse des mutations - Des mutations de l’EGFR ont été identifiées chez 1047 (10 %) des tests réalisés, et 108 mutations rares (10 %) ont été identifiées chez 102 patients (dont 15 jamais identifiées auparavant) - Parmi elles, 48 mutations sont localisées sur l’exon 18, et 60 sur l’exon 20. Beau-Faller et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 10507)

24 #10507 Fréquences des mutations et Réponse aux TKI anti-EGFR
Parmi les mutations de l’EGFR, les mutations rares peuvent être classées en : - Mutations rares de l’EGFR Exon 20, duplication/insertions : 4 % Exon 18, mutations ponctuelles G719X: 2,9 % - Mutations très rares de l’EGFR < 1 % Exon 18, G709X, autres mutations ponctuelles et délétions/insertions Exon 20, T790M et autres mutations ponctuelles - Mutations complexes < 2 % Exon 18 associé à mutation de l’exon 20 Exon 18 ou exon 20 associés à des mutations de l’exon 19 ou 21 Beau-Faller et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 10507)

25 # Conclusions La prévalence des mutations rares de l’EGFR est de l’ordre de 1 % de tous les CBNPC, soit environ 10 % des patients porteurs d’une mutation de l’EGFR Un contrôle tumoral par les EGFR-TKI a été observé chez la moitié des patients porteurs d’une mutation rare L‘étude des CBNPC présentant des mutations rares est importante dans le processus de décision thérapeutique pour ce sous-groupe de patients Beau-Faller et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 10507)

26 #7534 (PD) : Nombre de copies d’ALK natif ou réarrangé et nombre de cellules porteuses de réarrangement ALK dans le CBNPC : implications pour le traitement anti-ALK - Camidge DR et al Objectif : évaluer la signification du nombre de copies d’ALK natif ou réarrangé sur l’efficacité du crizotinib et si un taux > 15 % dans les cellules ALK + est un seuil définissant une entité biologique distincte Méthodologie : Le nombre de copies et le statut génomique d’ALK sont évalués par FISH échantillons de CBNPC ont été analysés : 174 ALK+ et 1252 ALK- ainsi que 26 lignées cellulaires de CBNPC (2 ALK+ et 24 ALK-) Résultats Dans les lignées cellulaire ALK-, le nombre moyen de copies d’ALK natif va de 2,1 à 6,9 et n’est pas corrélé avec la sensibilité au crizotinib in vitro (IC50 : 0,34-2,8 µM) Chez les patients ALK+, le nombre de copies d’ALK qu’il soit natif ou réarrangé, ni le taux cellulaire ne sont corrélés avec la réduction tumorale ou la SSP sous crizotinib ALK+ ALK- Nombre de copies 1,8 (0,6-5,3) 2,8 (1,2-11,4) p < 0,0001  Nombre de copies* 19 % 62 % * ≥ 3 copies/cellules dans ≥ 40 % des cellules Camidge et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7534)nom

27 #7534 Conclusions Le nombre de copies initial d’ALK natif ou réarrangé ne représente pas un paramètre cliniquement pertinent pour prédire la réduction tumorale ou la survie sans métastase cérébrale sous anti-ALK dans les tumeurs ALK+ Camidge et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7534)nom

28 #10526 (PD) : Fréquence et caractéristiques cliniques des patients ayant un CBNPC présentant des mutations de PIK3CA screenées au sein d’un groupe de travail régional - Gardizi M et al Objectif Evaluer la fréquence et les caractéristiques cliniques des patients ayant un cancer bronchique avec mutations de PIK3CA Méthodologie Les patients ayant un CBNPC et des mutations de PIK3CA ont été identifiés au sein d’un programme régional de screening moléculaire des cancers bronchiques (Network for Molecular Screening in Lung Cancer) Les prélèvements PIK3CA mutés sont également analysés pour la présence de mutations de BRAF, KRAS, et EGFR, un réarrangement ALK, et l’amplification de ERBB2 ou FGFR1 Résultats Des mutations de PIK3CA sont détectées avec une fréquence de 3,7 % (24 % exon 20, 76 % exon 9) chez 1000 patients Epidermoïde : 32 %; adénocarcinome : 48 %; autre histologie ou inconnue : 18 % Les mutations de l’exon 9 sont retrouvées dans les sous-types acineux et lépidique, alors que les mutations de l’exon 20 sont retrouvées dans les sous-types papillaire et solide Des lésions génétiques associées sont observées dans 16 % des cas (mutations : KRAS = 2, EGFR = 1; BRAF = 1; amplification : FGFR1 = 2) Gardizi et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 10526)

29 # Conclusions Le screening des mutations de PIK3CA est faisable et une proportion importante de patients ayant un cancer bronchique PIK3CA muté présentaient des antécédents d’autre tumeur ainsi qu’un nombre important de comorbidités. Tous sauf un étaient fumeurs. Les mutations de PIK3CA ne sont pas exclusives et peuvent s’accompagner de mutations sur KRAS, EGFR ou BRAF ou d’amplification de FGFR1 Gardizi et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 10526)

30 (P) Amplification de FGFR1 dans les cancers bronchiques épidermoïdes
#7041 (P) : Amplification du gène du récepteur au fibroblast growth factor de type 1 (FGFR1)  dans les prélèvements de 101 patients ayant un CBNPC d’histologie épidermoïde - Martinez Marti et al #7061 (P) : Nombre de copies des gènes SOX2 et FGFR1 dans des CBNPC opérés - Toschi et al #7063 (P) : Amplification de FGFR1 dans les cancers bronchiques épidermoïdes - Cote et al #7545 (P) : Amplification de FGFR1 et mutation de l’EGFR dans des cancers bronchiques épidermoïdes en Chine - Wei et al Abstract Nbre de cas Histologie Stade Technique Définition de l’amplification Amplification (%) % de polysomie (si disponible) 7041 101 Epidermoïde I–IV FISH ≥ 6 copies du gène (médiane) 6,9 43/94 7061 447 8,3 - 7063 119 PCR quantitative VNC prévisible ≥ 2 pour au moins un exon 24,4 7545 177 Nombre de copies > 2 et < 9 (faible) ; > 9 (élevé) 25,2 VNC, variation du nombre de copies Martinez Marti et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7041) Toschi et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7061) Cote et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7063) Wei et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7545)

31 CBNPC localisé

32 #7007 (O) : Impact pronostique et prédictif des sous-types mutationnels de KRAS dans le CBNPC après résection complète : étude LACE-bio - Shepherd FA et al Objectif de l’étude Analyser l’influence pronostique et prédictive des sous-types mutationnels de KRAS dans le CBNPC après résection complète Méthodologie Analyse du statut mutationnel KRAS chez 1543 patients (études ANITA, JBR10, IALT et CALBG-9633) Les mutations de KRAS ont été déterminées par séquençage direct et des analyses exploratoires ont été réalisées pour identifier des corrélations entre le statut mutationnel (et le sous-type mutationnel) et la survie sans rechute / globale. Observation (n = 756) CT adjuvante (n = 776) Mutations Codon12 275 Codon 13 24 Codon 14 1 OS Codon 12 HR = 1,04 (IC95%: 0,77-1,4) * HR = 0,95 (IC95%: 0,67-1,35) p=0,77 # HR = 1,01 (IC95%: 0,47-2,17) * HR = 5,78 (IC95%: 2,06-16,2) p<0,01 # * KRAS muté vs sauvage; #, CT vs observation Shepherd et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7007)

33 Nbre décès / analysé Muté Wild-type
#7007 Valeur pronostique de la mutation de KRAS en fonction de l’histologie (SG) Histologie Nbre décès / analysé Muté Wild-type Hazard ratio HR ajusté (IC 95%) Epidermoïde 20/43 325/662 1,26 [0,80-1,98] p = 0,32 Adénocarcinome 95/203 188/396 1,00 [0,78-1,28] p = 0,97 Autre CBNPC 30/52 90/176 1,84 [1,21-2,79] p = 0,005 Total 145/298 603/1,234 1,17 [0,96-1,42] p = 0,12 0.2 1.0 3.0 Test d’interaction: p = 0,05 En faveur de muté En faveur du wild-type Shepherd et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7007)

34 #7007 Conclusions Les patients ayant une mutation du codon 13 de KRAS ont un pronostic plus mauvais avec la chimiothérapie adjuvante Ces résultats demandent confirmation et doivent être interprétés avec précaution en raison du faible nombre de patients présentant une mutation du codon 13 Shepherd et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7007)

35 Etude de phase I-II ayant pour objectif d’évaluer :
#7013 (PD) : Immunothérapie antitumorale MAGE-A3 chez les patients ayant un CBNPC de stade Ib-III opéré associé ou non à une chimiothérapie séquentielle ou concomitante - Pujol JL et al Etude de phase I-II ayant pour objectif d’évaluer : - le profil de tolérance de l’immunothérapie antitumorale MAGE-A3 (protéine recombinante MAGE-A3 + immunostimulant AS15) - l’induction de la réponse immunitaire spécifique, avec ou sans chimiothérapie (CT) CBNCP de stade Ib-III opéré, MAGE-A3+ C1 : MAGE-A3* + cisplatine + vinorelbine C2 : cisplatine + vinorelbine ► MAGE-A3* C3 : MAGE-A3 * * IM (8 doses au total, une injection toutes les 3 semaines) Pujol et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7013)

36 #7013 Résultats 38 des 55 patients traités ont reçu les 8 doses prévues (15/19 pour C1, 14/18 pour C2, 9/18 pour C3) Pratiquement tous les patients ont présenté au moins un événement indésirable, le plus souvent des troubles généraux et des réactions au point d’injection Cohorte C1 n/N C2 n/N C3 n/N Séropositivité Après 4 doses 15/15 12/12 Après 8 doses 13/13 9/9 Réponse CD4 4/11 4/15 2/8 Réponse CD8 1/11 1/15 0/8 Pujol et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7013)

37 #7013 Conclusions Ces données suggèrent que l’immunothérapie antitumorale MAGE-A3 est bien tolérée et induit la production d’anticorps spécifiques dirigés contre MAGE-A3 (réponse humorale) après 4 doses avec ou sans CT séquentielle ou concomitante. Environ un quart des patients traités présente une réponse cellulaire T4, qu’ils aient ou non reçu une chimiothérapie (séquentielle ou concomitante). Pujol et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7013)

38 #7000 (O): Est-ce qu’une chimiothérapie de consolidation après radio-chimiothérapie concomitante apporte un bénéfice dans le CBNPC localement avancé ? Analyse de la littérature – Yamamoto S et al Objectif de l’étude : Déterminer si une chimiothérapie de consolidation (CT-C) apporte un bénéfice aux patients porteurs d’un CBNPC localement avancé en termes de survie et de tolérance Méthodologie Recherche systématique dans PubMed des essais de phase II/III s’intéressant à la survie dans le CBNPC localement avancé et traité par chimio-radiothérapie concomitante entre le 1er janvier 1995 et le 31 octobre 2011 Les données de survie globale (médiane et IC 95% correspondant) ont été enregistrées pour chaque étude puis regroupées Les différents bras de traitement ont été séparés en 2 groupes en fonction de la CT-C : bras avec CT-C (CT-C+) et bras sans CT-C (CT-C-) 41 études ont été retenues : 7 études de phase III et 34 études de phase II avec 45 bras (CT-C+ = 25, CT-C- = 20) PL+A TRT B Poursuite de la même chimiothérapie Changement de chimiothérapie CT-C- Chimiothérapie Radiothérapie thoracique PL, sel de platine A, B, cytotoxique CT-C+ Yamamoto et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7000)

39 #7000 Efficacité et tolérance
CT-C– CT-C+ mois HR = 0,98 (IC 95% : 0,84-1,13) p = 0,757 HR = 0.95 ajusté* (IC 95% : 0,75-1,21) p = 0,515 *Ajusté pour la période et la région Test d’hétérogénéité : 15,3 % dans toutes les études Pas de différence entre les deux groupes concernant les pneumopathies, les œsophagites et les neutropénies de grade ≥ 3 Yamamoto et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7000)

40 #7000 Conclusions L’analyse “poolée” de la littérature ne permet pas de mettre en évidence que la chimiothérapie de consolidation améliore la survie globale des patients ayant un CBNPC localement avancé Yamamoto et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7000)

41 #7001 (O) : Etude GILT : Vinorelbine orale (O-VNR) et cisplatine (P) associé à une radiothérapie (RT) concomitante, suivie soit d’une consolidation par O-VNR plus P et soins de support (BSC) ou BSC seul dans le CBNPC de stade III : résultats finaux d’une étude de phase III - Huber RM et al Etude de phase III randomisée en double aveugle Objectif : Evaluer la consolidation par vinorelbine/cisplatine dans le CBNPC de stade III RT (66 Gy / 33 Fr) + O-VNR (50mg/m² J1,J8,J15) + P (20mg/m² J1-4) 2 cycles Critères d’inclusion CBNPC non traité Stade III inopérable pouvant recevoir de la RT (n = 201) BSC BSC + O-VNR (60 80mg/m² J1, J8) + P (80mg/m² J1) R Objectifs Principal : survie sans progression (SSP) Secondaires : RO, survie, tolérance, qualité de vie Huber et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7001)

42 #7001 Efficacité et tolérance
CT + BSC (n = 86) BSC (n = 102) p SSP (mois)* 6,4 (5,0-8,7) 5,5 (3,8-7,4) 0,63 Chez les patients en RO (n = 142) 6,6 (5,0-8,7) 5,8 (3,9-8,2) – Chez les patients en SD (n = 56) 6,4 (4,6-13,0) 4,4 (2,0-9,5) Survie globale (mois)* 20,8 (13,5-25,3) 18,5 (13,6-24,7) 0,87 Toxicité hématologique (Grade 3/4) CT + BSC (n = 86) BSC (n = 87) Anémie (%) 3,5/– 1,1/– Leucopénie (%) 20,9/5,8 – Neutropénie (%) 11,6/10,5 Thrombopénie (%) 1,2/– *Temps médian calculé depuis la randomisation Huber et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7001)

43 La survie est similaire à ce qui a déjà été publié
#7001 Conclusions Amélioration significative du contrôle de la maladie chez les patients évaluables recevant une chimiothérapie de consolidation par vinorelbine orale + cisplatine (84 % vs 66 %, p = 0,0084) A ce jour, il n’y a pas de bénéfice en survie dans la population générale La survie sans progression est prolongée chez les patients stables après radio-chimiothérapie La survie est similaire à ce qui a déjà été publié Huber et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7001)

44 #7002 (O) : Etude de phase II du pemetrexed (P) plus carboplatine (Cb) ou cisplatine (C) avec radiothérapie concomitante suivi par pemetrexed en consolidation chez des patients ayant un CBNPC inopérable de stade IIIa/b et de bon pronostic - Choy H et al Etude de phase II randomisée évaluant P + Cb ou C associé à une radiothérapie concomitante suivi de pemetrexed en consolidation chez des patients ayant un CBNPC inopérable de stade IIIa/b et de bon pronostic Objectifs Principal : survie à 2 ans Secondaires : survie médiane, temps jusqu’à progression (TTP), réponse objective (RO), tolérance CBNCP de stade IIIa/b inopérable ECOG PS 0-1 N = 98 PCb (n = 46) : pemetrexed 500 mg/m² + carboplatine AUC 5 IV tous les 21 jours, 3 cycles PC (n = 52) : pemetrexed 500 mg/m² + CDDP 75 mg/m² IV tous les 21 jours, 3 cycles + RT : Gy (2 Gy/j, 5 jours/semaine, J1-45) Consolidation : P 500 mg/m² IV tous les 21 jours, 3 cycles ; débutée 3 semaines après la fin de la radio-chimiothérapie concomitante Initialement, toutes histologies autorisées. Amendement en 2008 : exclusion des carcinomes épidermoïdes Choy et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7002)

45 #7002 Efficacité et tolérance
Probabilité Survie globale (mois) Survie médiane (mois), IC 95% PCb : 18,7 (12,9-NA) PC : 27,0 (23,2-NA) Survie à 2 ans, IC 95% PCb : 45,4 % (29,5-60,0) PC : 58,4 % (42,6-71,3) PCb PC TTP médian, mois 8,8 13,1 p = 0,057 RO (RC/RP), % 52 (6,5/46) 46 (4/42) Toxicités de grade 4 liées au traitement (PCb%/PC%) : anémie (0/2), neutropénie (6,5/4), thrombopénie (4/2), œsophagite (0/2). Pas de décès toxique. Choy et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7002)

46 #7002 Conclusions Le pemetrexed associé au carboplatine ou au cisplatine avec radiothérapie concomitante est bien toléré et faisable dans le CBNPC localement avancé Les données suggèrent un bénéfice en faveur de l’association pemetrexed-cisplatine avec une survie à 2 ans de 56,4 % Le pemetrexed peut être administré avec une bonne tolérance en consolidation suite à une radio-chimiothérapie délivrée à pleine dose L’association pemetrexed-cisplatine plus radiothérapie concomitante suivie de pemetrexed en consolidation est actuellement en cours d’étude de phase III versus un traitement standard dans le CBNPC localement avancé Choy et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7002)

47 Objectif principal : survie globale (SG)
#7017 (PD) : Résultats actualisés d’une étude de phase III comparant une radiothérapie (RT) thoracique standard avec ou sans administration quotidienne concomitante de carboplatine à faible dose, chez des patients âgés ayant un CBNPC localement avancé : JCOG0301 – Okamoto H et al Etude de phase III randomisée évaluant l’apport du carboplatine à la RT en termes d’amélioration de survie par rapport à la RT seule chez des patients âgés Objectif principal : survie globale (SG) Objectifs secondaires : réponse objective (RO), survie sans progression (SSP), localisation de la progression, tolérance CBNCP de stade III inopérable, > 70 ans N = 200 RT : dose totale 60 Gy, 30 fractions CRT : RT (dose totale 60 Gy, 30 fractions) + carboplatine 30 mg/m²/j (5 jours / semaine, pendant 4 semaines) Okamoto et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7017)

48 #7017 Résultats d’efficacité
RT (n = 100) CRT (n = 100) Age médian 77 ans Stade IIIb, n 46 49 PS 0/1/2, n 41/55/4 41/56/3 1 2 3 4 5 6 7 8 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Années après randomisation Probabilté Probabilité Bras CRT Bras RT SSP actualisée SG actualisée Médiane : 22,4 vs 16,5 mois HR = 0,64 (IC95% :0,46-0,89) p = 0,003 Médiane : 8,9 vs 6,9 mois p = 0,003 Okamoto et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7017)

49 #7017 Conclusions Il s’agit de la première étude montrant un bénéfice significatif de la radio- chimiothérapie concomitante chez des patients âgés ayant un CBNPC de stade III La survie médiane est de 16,5 mois pour la RT et de 22,4 mois pour la CRT La SG est significativement en faveur de la CRT La CRT entraîne plus de toxicité hématologique et d’infections que la RT La répartition des sites de rechute et des traitements après l’étude sont pratiquement identiques entre les deux bras Même après ajustement par régression de Cox, la CRT améliore la survie Pour les auteurs, la CRT avec carboplatine quotidien doit être considérée aujourd’hui comme le traitement standard pour les patients âgés ayant un CBNPC localement avancé. Toutefois, cette stratégie mériterait d’être comparée à une radio-chimiothérapie séquentielle dans cette population. Okamoto et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7017)

50 Sans sélection biologique
CBNPC métastatique Sans sélection biologique

51 #LBA7507 (O) : PARAMOUNT: Résultats finaux de survie globale (SG)
#LBA7507 (O) : PARAMOUNT: Résultats finaux de survie globale (SG). Etude de phase III de la maintenance par pemetrexed (pem) plus soins de support (BSC) versus placebo (plb) plus BSC juste après le traitement d’induction avec pem plus cisplatine (cis) dans le CBNPC avancé non épidermoïde - L Paz-Ares et al Etude de phase III randomisée, en double aveugle Pemetrexed 500mg/m2 ; cisplatine 75mg/m2 Administration d’acide folique et de vitamine B12 dans les deux bras Traitement d’induction 4 cycles, tous les 21 jours Traitement de maintenance tous les 21 jours jusqu’à progression RC/RP/SD critères RECIST Pemetrexed + BSC Pemetrexed + Cisplatine Non prétraités PS 0/1 CBNPC stade IIIb-IV non épidermoïde R 2:1 Placebo + BSC Stratification : PS (0 vs 1) Stade de la maladie (IIIb vs IV) avant l’induction Réponse à l’induction (RC/RP vs SD) Paz-Ares et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7507)

52 #LBA7507 Résultats finaux de survie globale depuis la randomisation
1.0 HR (non ajusté) = 0,78 (IC 95% : 0,64-0,96) p (log-rank) = 0,0195 0.9 0.8 0.7 0.6 Pemetrexed (médiane = 13,9 mois) Probabilité de survie 0.5 0.4 0.3 0.2 Placebo (médiane = 11 mois) 0.1 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Temps depuis la randomisation (mois) Patients exposés au risque Pem + BSC Placebo + BSC Paz-Ares et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7507)

53 #LBA7507 Analyse de la survie Globale en fonction des sous- groupe
Hazard Ratio Tous les patients randomisés (n = 539) Stade IV (n = 490) Stade IIIB (n = 49) Réponse RC/RP (n = 234) Réponse Stabilisation (n = 285) ECOG PS1 (n = 363) ECOG PS0 (n = 173) Non-fumeur (n = 117) Fumeur (n = 418) Homme (n = 313) Femme (n = 226) Âge < 70 (n = 447) Âge ≥ 70 (n = 92) Âge < 65 (n = 350) Âge ≥ 65 (n = 189) Autres diagnostiques histologiques (n = 32) Carcinome à grandes cellules (n = 36) Adénocarcinome (n = 471) 0,78 0,79 0,82 0,81 0,76 0,70 0,75 0,83 0,73 0,89 0,71 0,44 0,80 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Hazard Ratio (IC95) En faveur de pemetrexed En faveur du placebo Paz-Ares et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7507)

54 #LBA7507 Résultats de survie sans progression depuis la randomisation
SSP : objectif principal d’efficacité SSP : réévaluée au moment de la SG finale 1.0 1.0 HR non ajusté = 0,62 (IC95% : 0,49-0,79) HR non ajusté = 0,60 (IC95% : 0,50-0,73) 0.8 0.8 0.6 0.6 Probabilité de survie Probabilité de survie 0.4 0.4 Pemetrexed Pemetrexed 0.2 0.2 Placebo Placebo 0.0 0.0 3 6 9 12 15 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Temps (mois) Temps (mois) Patients exposés au risque Patients exposés au risque Pem + BSC Plac + BSC 359 180 132 52 57 17 21 5 4 Pem + BSC Plac + BSC 359 180 215 75 139 33 97 16 67 9 47 7 32 6 22 4 16 2 10 5 Paz-Ares et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7507)

55 #LBA7507 Tolérance: EI* (grade CTC) possiblement liés au traitement
Pemetrexed (n = 359) Placebo (n = 180) Grade 1-2, % Grade 3-4, % Fatigue† 17,5 4,7 10,6 1,1 Nausées 13,4 0,6 2,2 Anémie† 11,7 6,4 4,4 Vomissements 7,5 0,3 Mucite 5,8 Neuropathie/troubles sensitifs 5,3 6,1 Neutropénie† 5,0 Leucopénie 2,8 Elévation des ALAT 2,5 Tolérance au traitement de maintenance comparable au profil connu du pemetrexed seul *Actualisation de mars Les toxicités de tout grade survenant chez ≥ 5% des patients dans tous les bras sont répertoriées. † p < 0,05 au test exact de Fisher pour les toxicités de grades 3-4 Paz-Ares et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7507)

56 #LBA7507 Ces résultats finaux montrent que la survie globale est significativement améliorée quand les patients reçoivent un traitement de maintenance par pemetrexed par rapport au placebo (HR = 0,78) Les résultats de survie sont homogènes parmi les différents sous-groupes, y compris pour la réponse à l’induction (RC/RP vs SD) PARAMOUNT est la première étude à montrer que le traitement de maintenance a une influence sur l’évolution de la maladie dans le CBNPC avancé (incluant SSP et SG), étayant le changement des paradigmes thérapeutiques dans cette indication Paz-Ares et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7507)

57 Métastases cérébrales
#7574 (P) : Efficacité du pemetrexed en 2e ligne du CBNPC avancé, soit après un intervalle sans traitement, soit après une maintenance par gemcitabine ou erlotinib, dans l’essai de phase III IFCT-GFPC Bylicki O et al Observation Progression 2e ligne A C PD N = 155 N = 154 PD : exclus Objectif : Réponse ou stabilisation Cisplatine gemcitabine x 4 cycles N = 834 CBNPC Stade IIIb– IV PS 0-1, ans Métastases cérébrales asymptomatiques autorisées Tissu tumoral EGFR IHC Mutation EGFR R* N = 464 B Gemcitabine Erlotinib Pemetrexed N = 130 N = 114 N = 116 Chimiothérapie d’induction : cisplatine 80mg/m2 J1 + gemcitabine 1,250mg/m2 J1, J8 Maintenance bras B : gemcitabine 1.250mg/m2 J1, J8 /3 semaines Maintenance bras C : erlotinib 150mg/j Deuxième ligne : pemetrexed 500 mg/m2 J1 /3 semaines avec supplémentation B9-B12 et prémédication corticoïde Bylicki et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7574)

58 #7574. Réponse tumorale au pemetrexed en 2e ligne, selon
#7574 Réponse tumorale au pemetrexed en 2e ligne, selon le bras de maintenance Observation Gemcitabine Erlotinib Tout patient Non-SCC Nbre de patients 130 102 114 91 116 98 Nbre cycles médian (extrêmes) 3 (1-18) 3 (1-40) Réponse 2e ligne pemetrexed Nbre patients évaluables RC% RP, % SD, % PD, % 89 0,0 14,6 43,8 41,6 70 18,6 47,1 34,3 67 6,0 49,3 44,8 57 7,0 50,9 42,1 73 1,4 12,3 39,7 46,6 62 1,6 14,5 37,1 46,8 RC = réponse complète; RP = réponse partielle; SD = stabilisation; PD = progression Bylicki et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7574)

59 Survie sans progression (%)
# SSP à partir de la 2e ligne, selon le bras de maintenance (objectif principal) CBNPC toute histologie CBNPC non-épidermoïde 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 Temps (mois) Survie sans progression (%) Observation Gemcitabine Erlotinib Observation vs Gemcitabine: 4,2 vs 3,9 mois HR = 0,81 [0,62-1,06], p = 0,124 Observation vs Erlotinib: 4,2 vs 3,9 mois HR = 0,83 [0,64-1,09], p = 0,174 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2 4 6 8 12 14 16 18 22 24 26 28 32 34 36 38 42 Temps (mois) Observation Gemcitabine Erlotinb Observation vs Gemcitabine: 4,1 vs 4,2 mois HR = 0,92 [0,69-1,24], p = 0,595 Observation vs Erlotinib: 4,2 vs 4,2 mois HR = 0,88 [0,65-1,18], p = 0,386 Survie sans progression (%) Bylicki et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7574)

60 Pemetrexed seul (500mg/m2) 4 cycles, toutes les 3 semaines (n = 102)
#7506 (O): Etude de phase III randomisée du pemetrexed (P) seul versus carboplatine et pemetrexed (CP) chez les patients ayant un CBNPC avancé et un performance status (PS) à 2 - Lilenbaum R et al Objectif : Evaluer l’efficacité et la tolérance du doublet pemetrexed-carboplatine par rapport à la monothérapie par pemetrexed dans le CBNPC avancé Pemetrexed seul (500mg/m2) 4 cycles, toutes les 3 semaines (n = 102) Critères d’inclusion CBNPC avancé Initialement toute histologie, amendé sur les non-épidermoïdes seulement PS 2 Pas de chimiothérapie antérieure Fonctions organiques correctes (n = 217) Facteurs de stratification stade (IIIb vs IV) age (≥ 70 vs < 70) Perte de poids (≥ 5% vs < 5%) R Pemetrexed (500mg/m2) + carboplatine (AUC 5) 4 cycles toutes les 3 semaines (n = 103) Objective principal : SG Lilenbaum et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7506)

61 #7506 Survie globale 1.0 0.8 0.6 0.4 Survie globale 0.2
Pemetrexed Pemetrexed/ carboplatine Médiane, mois 5,6 9,1 SG à 6 mois, % 50 65 SG à 12 mois, % 18 43 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR = 0,57 (0,41-0,79) ; p = 0,001 Survie globale Pemetrexed Pemetrexed/carboplatine Temps (mois) Lilenbaum et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7506)

62 #7506 Autres résultats (efficacité et tolérance)
Pemetrexed Pemetrexed/ carboplatine p RO (RC + RP), % 10,5 24,0 < 0,029 SSP médiane, mois 3,0 5,9 < 0,001 SSP à 6 mois, % 17 47 – Toxicité grade 3-4 % Pemetrexed Pemetrexed/ carboplatine Anémie 3,9 11,7 Thrombopénie 1 Neutropénie 5,8 Neutropénie fébrile 2,9 1,9 Nausée Diarrhée 2 Dyspnée 10,8 Lilenbaum et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7506)

63 La toxicité est acceptable dans cette population à haut risque
#7506 Conclusions 3,9 % de décès toxiques dans le bras pemetrexed- carboplatine (0 dans pemetrexed monothérapie) L’association carboplatine-pemetrexed améliore significativement la survie par rapport au pemetrexed seul chez les ayant un CBNPC avancé et un PS 2 Les objectifs secondaires (taux de réponse et SSP) ont également été atteints Le bénéfice en survie est maintenu dans les différents sous-groupes de patients La toxicité est acceptable dans cette population à haut risque Lilenbaum et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7506)

64 #LBA7501 (O) : TAILOR: Etude de phase III comparant erlotinib et docétaxel en 2e ligne de traitement du CBNPC avec EGFR sauvage - Garassino MC et al Objectif principal : Démontrer la supériorité du docétaxel sur l’erlotinib en termes de survie globale chez les patients EGFR-sauvage, en 2e ligne thérapeutique Erlotinib 150 mg/j (n = 109) PD ou toxicité Critères d’inclusion CBNPC avancé EGFR sauvage* Traitement antérieur par une 1ère ligne à base de platine (n = 218) R Docétaxel 75 mg/m2 (toutes les 3 semaines) ou 35 mg/m2 (hebdomadaire) (n =110) PD ou toxicité Objectif principal : SSP Objectif secondaire : SG *Les statuts mutationnels de EGFR et KRAS ont été évalués par 2 techniques différentes et par 2 laboratoires indépendants Garassino et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7501)

65 #LBA7501 Survie sans progression
Médiane, mois SSP à 6 mois Docétaxel 3,4 28,9 % Erlotinib 2,4 16,9 % 100 80 60 40 20 HR = 0,69 (IC 95% : 0,52-0,93) ; p = 0,014 Survie sans progression Docétaxel Erlotinib 1 2 3 4 5 6 7 Mois Garassino et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7501)

66 #LBA7501 Autres résultats Efficacité Docétaxel (n = 94) Erlotinib (n = 92) P RO (RC+RP) 13,9 % 2,2 % 0,004 BC (RC+RP+SD) 41,5 % 22,8 % 0,007 Tolérance % Docétaxel (n = 104) Erlotinib (n = 107) EI sévère ≥ 1 14,4 13,1 EI sévères liés au traitement 3,8 1,8 Décès toxiques 0,9 EI liés au traitement ayant conduit à l’arrêt 1,0 EI de grade 3-4 : alopécie, neutropénie et événements neurologiques plus fréquents avec le docétaxel ; toxicité dermatologique plus fréquente avec l’erlotinib Garassino et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7501)

67 Les toxicités observées étaient attendues
#LBA7501 Conclusions TAILOR est la seule étude prospective comparant directement erlotinib et docétaxel chez des patients EGFR-WT Le docétaxel améliore significativement la survie sans progression, le taux de réponse et le bénéfice clinique par rapport à l’erlotinib Les toxicités observées étaient attendues La survie sera analysée quand 199 décès auront eu lieu Garassino et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7501)

68 #7502 (O): SELECT: Etude de phase III randomisée comparant docétaxel (D) ou pemetrexed (P) avec ou sans cetuximab (C) dans le CBNPC en rechute ou progressif après un traitement à base de platine - Kim ES et al Objectif : évaluer l’apport du cetuximab à une chimiothérapie standard en termes de survie sans progression (SSP) chez des patients ayant un CBNPC en rechute ou progressif après un traitement à base de sels de platine Critères de jugement Principal : SSP Secondaires : survie globale (SG), réponse objective (RO), durée de réponse, tolérance Pemetrexed 500 mg/m² J1 6 cycles toutes les 3 semaines Docétaxel 75 mg/m² J1 + Cetuximab (400/250 mg/m²) [initial/hebdomadaire] CT seule (6 cycles max) PD ou toxicité Kim et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7502)

69 #7502 Efficacité et tolérance
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Temps (mois) Probabilité de survie sans progression Pemetrexed + cetuximab (N = 301) Médiane (IC95%) : 2,89 (2,69-3,22) Pemetrexed (N = 304) Médiane (IC95%) : 2,76 (2,53-3,29) Caractéristiques des patients Age médian 64 ans Hommes 60 % KPS /60-70 84 %/ 16% SCC/non SCC 24 % / 76 % HR = 1,025 (IC 95% : 0,87-1,21) p = 0,75 Survie globale médiane PC vs P : 6,93 mois vs 7,79 mois (HR = 1,01 ; IC 95% : 0,86-1,20 ; p = 0,86) Pas de différence significative d’efficacité en fonction de l’histologie ou de l’intensité de marquage de l’EGFR Plus d’EI et d’EI sévères ont été rapportés dans le bras PC avec des différences essentiellement dues à des toxicités cutanées, infectieuses, thrombo-emboliques et biologiques (hypomagnésémie) Kim et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7502)

70 #7502 Conclusions L’ajout du cetuximab au pemetrexed n’améliore ni la survie sans progression, ni la survie globale chez des patients ayant un CBNPC en rechute ou progressif après traitement par sels de platine Il n’y a pas d’amélioration de l’efficacité en ajoutant le cetuximab au pemetrexed quelles que soient l’histologie ou l’intensité de marquage de l’EGFR Il y a plus d’événements indésirables et d’événements sévères dans le groupe cetuximab. Cependant, les profils de tolérance sont cohérents avec les données connues et aucune nouvelle toxicité n’est apparue Kim et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7502)

71 Avec sélection biologique
CBNPC métastatique Avec sélection biologique

72 #LBA7500 (O) : LUX-Lung 3: Etude de phase III randomisée, ouverte, de l’afatinib versus pemetrexed et cisplatine en première ligne chez les patients ayant un adénocarcinome bronchique avancé et présentant une mutation de l’EGFR - Yang JC et al Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’afatinib par rapport à pemetrexed-cisplatine chez des patients porteurs d’un adénocarcinome bronchique de stade avancé, muté EGFR Afatinib 40mg/j (n = 230) Critères d’inclusion* Stade IIIB/IV PS 0–1 Chimio-naïf (n = 345) R Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatine 75 mg/m2 tous les 21 jours jusqu’à 6 cycles (n = 115) Objectif principal Survie sans progression (SSP) *Laboratoire centralisé pour réaliser les tests de mutations de l’EGFR (companion diagnostic TheraScreen EGFR RGQ PCR kit) Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)

73 #LBA7500 Survie sans progression
Afatinib n = 230 Cisplatine/ pemetrexed n = 115 Evénement, n (%) 152 (66) 69 (60) SSP médiane (mois) 11,1 6,9 HR (IC 95%) 0,58 (0,43-0,78) p = 0,0004 100 80 60 40 20 Survie sans progression (probabilité) 47 % Afatinib Cisplatine/pemetrexed 22 % Survie sans progression (mois) Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)

74 #LBA7500 Réponse objective
Population globale Mutations courantes (Del19/L858R) 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 p < 0,0001 p < 0,001 p < 0,0001 p < 0,001 % % Indépendant Investigateur Indépendant Investigateur Durée médiane de réponse : 11,1 vs 5,5 mois (population générale : revue indépendante) Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)

75 #LBA7500. Effets secondaires les plus fréquents (différence >
#LBA7500 Effets secondaires les plus fréquents (différence > 20 % entre les deux bras) Afatinib (n = 229) Cis/pem (n = 111) Tout grade, % Grade 3, % Grade 4,% Diarrhée 95,2 14,4 15,3 Rash/acné 89,1 16,2 6,3 Mucite 72,1 8,3 0,4 0,9 Atteinte unguéale 56,8 11,4 Sécheresse cutanée 29,3 1,8 Nausées 17,9 65,8 3,6 Perte d’appétit 20,5 3,1 53,2 2,7 Fatigue 17,5 1,3 46,8 12,6 Vomissements 17,0 42,3 Neutropénie 31,5 Anémie 27,9 4,5 Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)

76 #LBA7500 Autres résultats Symptômes liés au cancer
Retard significatif de la détérioration des symptômes tumoraux avec l’afatinib vs pemetrexed/cisplatine Toux (HR = 0,60 ; p = 0,007) Dyspnée (HR = 0,68 ; p = 0,015) Qualité de vie Amélioration significative avec l’afatinib versus pemetrexed/cisplatine pour : Etat de santé globale / qualité de vie globale Etat physique Vie active Fonction cognitive Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)

77 #LBA7500 Conclusions LUX-Lung 3 est la plus importante étude prospective chez les patients EGFR muté dans le cancer bronchique utilisant l’association pemetrexed- cisplatine comme comparateur LUX-Lung 3 a atteint son objectif principal d’amélioration de la SSP (revue indépendante) Population générale : SSP médiane de 11,1 mois pour l’afatinib et 6,9 mois pour la chimiothérapie HR = 0,58 (IC 95% : 0,43-0,78), p = 0,0004 Patients ayant des mutations courantes (Del19+L858R): SSP médiane de 13,6 mois avec l’afatinib et 6,9 mois pour la chimiothérapie HR = 0,47 (IC 95% : 0,34-0,65), p < 0,0001 Efficacité homogène dans tous les sous-groupes pertinents Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)

78 #7503 (O) : Etude randomisée de phase II, en double aveugle, du selumetinib (SEL) plus docétaxel (DOC) versus DOC plus placebo en 2e ligne du CBNPC avancé, KRAS muté– Janne PA et al Objectif Etude randomisée de phase II en double aveugle évaluant prospectivement SEL+ DOC vs DOC + placebo dans le CBNPC avancé de stade IIIb/IV, KRAS muté et ayant préalablement reçu une chimiothérapie (SEL = inhibiteur de MEK1/2 situé en aval de KRAS) Docétaxel IV 75 mg/m2 tous les 21 jours + Selumetinib PO 75 mg x 2/j R 1:1 (n = 87) (n = 44) (n = 43) Bras A Bras B CBNPC de stade IIIb/IV en 2e ligne KRAS muté Analyse centralisée Pas de métastase cérébrale symptomatique PS 0-1 placebo Objectif principal : Survie globale Objectifs secondaires Taux de réponse Survie sans progression Durée de réponse Profil de tolérance Janne et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7503)

79 #7503 (O) Résultats SSP SG SEL + DOC DOC RC/RP (%) 0/37,2 0/0
SSP médiane (mois) SEL + DOC (n = 43) 5,3 Pl + DOC (n = 40) 2,1 HR = 0,58 ; IC 80% : 0,42-0,79 p = 0,014 SSP médiane (mois) SEL + DOC (n = 43) 9,4 Pl + DOC (n = 40) 5,2 HR = 0, 80 ; IC 80% : 0,56-1,14 p = 0,207 SEL + DOC DOC RC/RP (%) 0/37,2 0/0 Stable 6 semaines et plus (%) 44,2 50 Diarrhées tous grades (%) 72,7 16,7 Dermatite acnéiforme (%) 38,6 4,8 Stomatite (%) 36,4 19 Œdèmes périphériques (%) 40,9 Nausées (%) 43,2 28,6 Janne et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7503)

80 #7503 Conclusions Il s’agit de la première étude prospective montrant l’apport d’une thérapie ciblée (inhibiteur de MEK) chez des patients KRAS muté Janne et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7503)

81 #7504 (O): Analyse des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de ALK chez les patients ayant un CBNPC ALK+ - Doebele RC et al Objectif de l’étude Déterminer les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de ALK chez les patients ayant un CBNPC ALK+ Méthodologie Chez 30 patients ALK+ traités par crizotinib et présentant une progression radiologique, une nouvelle biopsie a été tentée chez 19/23 patients ayant une progression extra-cérébrale, permettant des analyses moléculaires et l’initiation de lignées cellulaires Résultats La re-biopsie des patients ayant des lésions tumorales progressives a été possible chez 16 patients (84 %) Les analyses moléculaires ont retrouvé un mécanisme plausible de résistance chez 13 des 16 patients (81 %) Doebele et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7504)

82 #7504 Résistance aux inhibiteurs de ALK
ALK Non-Dominant ALK Dominant Doebele et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7504)

83 #7504 Conclusions La résistance aux inhibiteurs d’ALK chez les patients ayant un CBNPC ALK+ survient par le biais de différents mécanismes: mutations du domaine kinase, gain en nombre de copies, émergence d’un autre "driver" oncogénique (soit dans la même cellule tumorale, soit dans une cellule différente) Doebele et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7504)

84 #CRA2509 (CSS) : Anti-PD-1 (BMS , MDX-1106) chez des patients ayant une tumeur solide avancée : efficacité, tolérance et marqueurs potentiels de réponse - Topalian SL et al Programmed Death-1 (PD-1), récepteur co-inhibiteur exprimé par les cellules T activées, est potentiellement impliqué dans le contournement de la résistance immune et peut ainsi participer au processus de régression tumorale Objectif : Etude de phase I descriptive de l’efficacité et de la tolérance de plusieurs doses du BMS , anticorps monoclonal humanisé dirigé contre PD-1 Progression rapide ou détérioration Sortie d’étude Critères d‘inclusion Tumeurs avancées : mélanome, cancer du rein, CBNPC, cancer colorectal, CPRC Progression après 1-5 traitements systémiques (n = 296) BMS IV toutes les 2 semaines de 0,1 à 10 mg/kg en escalade de doses et/ou extension de cohorte Toxicité inacceptable Suivi toutes les 8 semaines x 6 Traiter pour confirmer la RC, aggravation de la PD, toxicité inacceptable, ou 12 cycles RC/RP/SD ou PD cliniquement stable CRPC, cancer de la prostate résistant à la castration Topalian et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA2509)

85 #CRA2509 et 7509 Mécanisme d’action anti-PD1
Brahmer et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7509)

86 #CRA2509 Efficacité et tolérance (toutes tumeurs)
Toxicité de grade 3-4 chez 14 % des patients ; 5 % des patients ont arrêté le traitement pour événements indésirables (EI) Les EI de grade 3-4 liés au traitement sont : diarrhées, prurit, élévation des transaminases, pneumopathie, réaction à l’injection et élévation de la TSH (≤ 1 % pour chaque) Tumeur Dose (mg/kg) Nbre pts RO (RC/RP) Nbre pts (%) SD ≥ 24 semaines Nbre pts (%) Mélanome 0,1–10 94 26 (28) 6 (6) CBNPC 1–10 76 14 (18) 5 (7) Rein 1 ou 10 33 9 (27) 236 patients ayant commencé le traitement avant 07/2011 ont été évalués pour la réponse jusqu’au 24 février 2012 20/31 réponses ont duré ≥ 1 an chez des patients suivi au-delà de 1 an Aucune RO n’a été observée dans les 19 cancers colorectaux ou les 13 CPRC Topalian et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA2509)

87 #7509 (CSS) : Efficacité et tolérance de l’anti-PD1 (BMS , MDX-1106) dans le sous groupe de patients ayant un CBNPC avancé - Brahmer JR et al 240 patients traités au total ►76 CBNPC avancés, préalablement traités par au moins une ligne de chimiothérapie, ont reçu 1, 3 ou 10 mg/kg (tumeurs préalablement considérées comme ne répondant pas à l’immunothérapie) 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg Nbre patients 18 19 39 RO, % 6 32 Durée réponse, mois¤ 9,2+ 1,9+ à 30,8+ 3,7+ à 14,8+ Stabilisation ≥ 24 semaines, % 11 5 Survie sans progression à 24 semaines, % 16 41 24 ¤ Traitement en cours Brahmer et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7509)

88 #CRA2509 et Conclusions Le BMS est bien toléré et présente une efficacité prometteuse chez des patients ayant un CBNPC préalablement traité Des études complémentaires du BMS sont nécessaires chez les patients ayant un CBNPC avancé

89 Cohorte avec analyse moléculaire
#7508 (CSS) : Efficacité du crizotinib dans le CBNPC avancé présentant un réarrangement du gène ROS1 - Tsang S et al Etude de phase I du crizotinib (PROFILE 1001) avec extension de cohorte chez les patients ayant un CBNPC ROS1+ Cohorte 5 (n=6) 300 mg 2x/j 1ère partie : Escalade de doses Cohorte 6 (n=9) Cohorte 4 (n=7) 250 mg 2x/j DMT/RP2D 200 mg 2x/j Cohorte 3 (n=8) 200 mg/j 2e partie : Dose maximale Cohorte avec analyse moléculaire (c-MET, ALK, ROS1) Cohorte 2 (n=4) 100 mg/j Les patients ayant un CBNPC avancé présentant un réarrangement de ROS1 sont inclus dans l’extension de cohorte Les patients sont traités par crizotinib 250 mg 2x/j Cohorte 1 (n=3) 50 mg/j Tsang Shaw et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)

90 #7508 Caractéristiques initiales : patients ayant un CBNPC ROS1+
Age, années Médiane (extrêmes) 54 (31-72) Sexe, n Homme/Femme 8/7 Passé tabagique, n (%) Aucun 14 (93) Ancien 1 (7) Race, n (%) Caucasien 10 (67) Asiatique 4 (27) Autre Histologie, n (%) Adénocarcinome 15 (100) ECOG PS, n (%) 1 5 (33) Traitement antérieur 2 (13) ≥1 ligne 12 (80) Inconnu Tsang Shaw et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)

91 Diminution ou augmentation depuis
#7508 Résultats : réponse tumorale chez les patients ayant un CBNPC ROS1+ (n = 14*) RO 57,1 % Durée médiane de réponse (semaines) 25,7 Taux de contrôle de la maladie à 8 semaines 79 % 100 80 60 40 20 † ‡ Diminution ou augmentation depuis le bilan initial (%) 15+ –20 16+ 18+ –40 4+ 12+ –60 8+ 22+ 18 44+ –80 PD SD RP RC –100 20+ 35+ 48+ *Population évaluable †Tumeur ROS1 FISH+, mais négative pour l’expression du gène de fusion ROS1 ‡Crizotinib maintenu > 6 semaines avant le premier scanner montrant une progression + Traitement en cours Tsang Shaw et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)

92 #7508 Conclusions Le réarrangement de ROS1 correspond à un sous- groupe distinct de CBNPC Le crizotinib montre une efficacité antitumorale importante chez les patients ayant un CBNPC avancé ROS1+ Les profils pharmacocinétiques et de tolérance du crizotinib dans ce groupe de patients est comparable à ceux observés chez les patients un CBNPC ALK+ Cette étude est la première validation clinique définissant ROS comme une cible thérapeutique en oncologie Tsang Shaw et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)

93 #7530 (PD): Dacomitinib (PF ) , un pan-HER TKI irréversible, en 1ère ligne pour les patients ayant un cancer bronchique avec mutation de l’EGFR - Kris MG et al Objectif : Etude de phase II ouverte évaluant le dacomitinib en 1ère ligne pour les patients ayant un cancer bronchique et une mutation/délétion de l’EGFR sur les exons 19 ou 21 Méthodologie Traitement : dacomitinib à 45 mg/j ou 30 mg/j avec la possibilité de monter à 45 mg/j. Objectif principal : survie sans progression (SSP) à 4 mois Exon 19 (n = 25) Exon 21 (n = 22) SSP à 4 mois 96 % (IC95% : 84-99) SSP à 1 an 74 % PFS médiane 16,8 mois RP 74 % (IC95% : 59-86) 72 % 76 % Kris et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7530)

94 Mutations EGFR exons 19 et 21 (n = 47) Autres mutations EGFR(n = 7)
#7530 Résultats Patients sans rechute au cours du temps Mutations EGFR exons 19 et (n = 47) Autres mutations EGFR(n = 7) Tous les patients (n = 92) 4 mois, % (IC95%) 96 (84-99) 63 (14-89) 77 (67-84) 6 mois, % (IC95%) 84 (70-92) 42 (6-77) 9 mois, % (IC95%) 21 (1-60) 12 mois, % (IC95%) 74 (58-85) SSP médiane, mois (IC95%) 17 (13-24) Kris et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7530)

95 #7530 Conclusions 74 % des patients ayant une mutation de l’EGFR sur les exons 19 ou 21 ont été mis en RP après dacomitinib en 1ère ligne 74 % sont toujours sans progression à 1 an et la SSP médiane est de 17 mois Kris et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7530)

96 #7519 (PD) : Etude de phase III, randomisée contre placebo ,de l’erlotinib intercalé avec gemcitabine/platine en 1ère ligne du CBNPC avancé : FASTACT-II – Mok T et al Objectif de l’étude FASTACT-II est une étude de phase III, randomisée contre placebo, en double aveugle, destinée à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’erlotinib intercalé avec l’association gemcitabine/platine en 1ère ligne du CBNPC avancé Objectif principal : SSP (revue indépendante de l’imagerie) Objectifs secondaires : réponse objective (RO), survie globale (SG), tolérance, qualité de vie CBNPC de stade IIIb/IV non prétraité ECOG PS 0-1 1:1 Gemcitabine 1250 mg/m² J1, J8 + Carboplatine AUC 5 ou cisplatine 75 mg/m² J1, 6 cycles toutes les 4 semaines Erlotinib intercalé 150 mg/j J15-28 Placebo Placebo* Erlotinib 150 mg/j Les patients non-progressifs reçoivent une maintenance par erlotinib ou placebo jusqu’à progression, toxicité ou décès. Les patients du bras placebo reçoivent l’erlotinib à la progression Mok et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7519)

97 #7519 Résultats 1.0 0.9 Erlotinib Placebo 0.8 0.7 0.6
HR = 0,57 (IC95% : 0,46-0,70) Probabilité de SSP 0.5 p (log-rank) < 0,0001 0.4 0.3 0.2 0.1 6,0 7,6 0.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Patients exposés au risque Erlotinib Placebo Temps (mois) 226 225 192 185 162 156 136 114 102 57 81 31 65 21 46 13 33 7 23 4 5 2 2 1 1 1 La RO est significativement améliorée avec l’erlotinib par rapport au placebo : 42,9 % vs 17,8 % ; p < 0,0001 Mok et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7519)

98 Les données de SG n’ont pas été présentées, car immatures à ce jour
#7519 Conclusions L’erlotinib intercalé avec la chimiothérapie prolonge significativement la SSP en 1ère ligne du CBNPC avancé Les données de SG n’ont pas été présentées, car immatures à ce jour Des analyses sont en cours pour préciser l’efficacité de ce traitement dans les différents sous-groupes biologiques (mutés-EGFR notamment). Mok et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7519)

99 #7520 (PD): Résultats de survie globale de l’étude de phase III OPTIMAL (CTONG0802) de l’erlotinib (E) versus carboplatine-gemcitabine (GC) en 1ère ligne du CBNPC chez des patients chinois ayant une mutation de l’EGFR - Zhou C et al Objectif : Evaluer la survie globale dans l’étude de phase III OPTIMAL, en 1ère ligne du CBNPC avancé ayant une mutation activatrice de l’EGFR chez des patients chinois chimio-naïfs, PS 0-2 et maladie mesurable Schéma : E 150 mg/jour ou GC, stratifiée sur l’histologie, le tabagisme et le type de mutation Zhou et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7520)

100 #7521 (PD) : Résultats de survie actualisés de l’étude de phase III randomisée WJTOG 3405 comparant gefitinib (G) à cisplatine plus docétaxel (CD) en 1ère ligne pour les patients ayant un CBNPC présentant des mutations de l’EGFR - Mitsudomi T et al Objectif de l’étude Actualiser les résultats de survie globale (SG) de l’essai WJTOG3405 après un long suivi Méthodologie WJTOG 3405 est une étude de phase III randomisée comparant G à CD en 1ère ligne pour les patients ayant un CBNPC présentant une mutation de l’EGFR La SG a été réévaluée à partir des données actualisées (suivi médian : 34 mois) chez 172 patients Résultats Survie médiane : 35,5 mois pour G vs 38,8 mois pour CD (HR = 1,185 ; IC95% : 0,767-1,829) Analyse multivariée : la SG n’est pas influencée par le bras de traitement, le tabagisme, le sexe, l’âge, ou le type de mutation Mitsudomi et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7521)

101 CBPC Localisé

102 #7004 (O): Etude de phase III évaluant la radiothérapie thoracique concomitante (RTT) soit dès le premier, soit au troisième cycle de cisplatine et pour le CBPC localisé - Park K et al Etude de phase III randomisée ayant pour objectif de déterminer le moment optimal pour délivrer la RTT dans le CBPC localisé Objectifs Principal : taux de réponse complète (critères OMS) Secondaires : RO, SG, SSP, toxicité (NCI-CTC ver. 2.0) CBPC localisé (n = 219) Cisplatine 70 mg/m² J1 + étoposide 100 mg/m² J1-3, toutes les 3 semaines, 4 cycles Randomisation Bras initial : RTT concomitante dès le 1er cycle Bras retardé : RTT à partir du 3e cycle RTT = 2,1 Gy/j en 25 fractions sur 5 semaines (dose totale de 52,5 Gy) Park et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7004)

103 #7004 Efficacité et tolérance
Bras initial (n = 111) Bras retardé (n = 108) IC 95% de la différence RC, % 36 38 (-14,7 %; 10,9 %) RP, % 55,9 51,9 SD, % 3,6 3,7 PD, % 4,5 4,6 Inconnu, % 1,9 RO (RC + RP), % 91,9 89,8 Initial vs retardé : SG : 24,1 mois vs 26, 8 mois, HR = 0,9 (IC 95%: 0,18-1,62; p = 0,69). Survie à 2 ans : 50,7 % vs 56 % SSP : 12,4 mois vs 11,2 mois, HR =1,10 (IC 95% : 0,37-1,84; p = 0,60) Neutropénie fébrile: 21,6 % vs 10,2 % Neutropénie de grade 3-4 : 70,3 % vs 59,3 % Park et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7004)

104 #7004 Conclusions La RT thoracique (52,5 Gy total) débutant au 3e cycle de chimiothérapie montre des résultats de survie et de réponse complète comparables à la RT thoracique initiée dès le 1er cycle de chimiothérapie, avec une fréquence moindre de neutropénies fébriles Cette étude est en faveur d’une RT thoracique délivrée de manière concomitante à partir du 3e cycle de EP pour le traitement du CBPC localisé Park et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7004)

105 Objectif principal : survie globale (SG)
#7028 (PD) : Etude randomisée de phase III comparant étoposide et cisplatine (EP) à irinotécan et cisplatine (IP) après EP associé de manière concomitante à une radiothérapie thoracique accélérée hyperfractionnée (EP/RTAH) pour le traitement du CBPC localisé : JCOG Kubota K et al Etude de phase III randomisée comparant EP à IP après EP associé à une RTAH concomitante pour le traitement du CBPC localisé Objectif principal : survie globale (SG) 1 cycle EP (étoposide 100 mg/m² J1-3 + CDDP 80 mg/m² J1) + RTAH (1,5 Gy 2x/j, total 45 Gy en 3 semaines) RC, RP, SD Consolidation 3 cycles EP* 3 cycles IP* (irinotécan 60 mg/m² + CDDP 60 mg/m² J1, J8, J15 * Suivis d’une radiothérapie cérébrale prophylactique en cas de RC ou de RP importante Kubota et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7028)

106 #7028 Résultats d’efficacité
281 patients inclus (36 centres) Après l’induction par EP/RTAH, 258 patients ont été randomisés pour la consolidation Bras Survie médiane (ans) Survie à 3 ans (%) Survie à 5 ans EP (n = 129) 3,2 52,9 35,8 IP (n = 129) 2,8 46,6 33,7 1 2 3 4 5 6 7 9 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Années après randomisation Probabilité 8 EP IP Test unilatéral : p = 0,703 ; HR = 1,085 IC 95% : 0,806-1,464 Kubota et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7028)

107 #7028 Conclusions Etoposide et cisplatine (EP) + radiothérapie thoracique accélérée hyperfractionnée (RTAH) suivis de 3 cycles d’irinotécan-cisplatine ne montre pas d’avantage en survie par rapport à 4 cycles de EP + RTAH 4 cycles de EP + RTAH restent le traitement standard pour le CBNPC localisé Kubota et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7028)

108 CBPC Disséminé

109 #7003 : Etude de phase III comparant amrubicine et cisplatine (AP) avec irinotécan et cisplatine (IP) dans le traitement du CBPC étendu : JCOG0509 – Kotani Y et al Objectif de l’étude Comparer AP à IP dans le traitement du CBPC étendu Méthodologie Etude de phase III comparant AP à IP chez des patients chimio-naïfs ayant un CBPC étendu, âgés de 20 à 70 ans et ECOG-PS 0-1 Randomisation : 4 cycles d’IP (irinotécan 60 mg/m² IV J1,J8,J15 ; CDDP 60 mg/m² IV J1 ; toutes les 4 semaines) versus 4 cycles d’AP (amrubicine 40 mg/m² IV J1-3 ; CDDP 60 mg/m² IV J1 ; toutes les 3 semaines). La dose d’amrubicine a secondairement été réduite à 35 mg/m² pour myélotoxicité Objectifs Principal : survie globale (SG) Secondaires : taux de réponse, survie sans progression (SSP), tolérance, qualité de vie Caractéristiques des patients IP AP Nbre de patients inclus 142 Homme/Femme 120/22 119/23 Age, médiane (extrêmes) 63 (39-70) 63 (29-70) Performance status 0/1 78/64 80/62 Lésions mesurables -/+ 1/141 2/140 Metastases (cumulées): poumon, os, cerveau, foie, autres 9/25/32/35/68 14/31/41/45/64 Kotani et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7003)

110 #7003 Efficacité et tolérance
Pts Evnmt Médiane (m) [IC 95%] IP 142 103 18,0 [14,1-20,5] AP 112 15,3 [13,7-18] 100 80 60 40 20 Probabilté de survie (%) HR*: 1,33 (IC 95% : 1,01-1,74) *Régression de Cox stratifiée sur le PS et le sexe IP AP Survie globale (mois) SSP médiane : 5,7 mois (IP) vs 5,1 mois (AP) (HR = 1,44 ; IC 95% : 1,13-1,83) Tolérance : les neutropénies de grade 4 (79,3 % vs 22,5 %) et les neutropénies fébriles (32,1 % vs 10,6 %) sont plus fréquentes dans le bras AP alors que les diarrhées de grade 3- 4 (7,7 % vs 1,4 %) sont plus fréquentes dans le bras IP Kotani et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7003)

111 #7003 Conclusions Cette étude ne permet pas de conclure à la non-infériorité de amrubicine-cisplatine par rapport à irinotécan-cisplatine Irinotécan-cisplatine reste le traitement standard pour le CBPC étendu au Japon Kotani et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7003)

112 #7005 (O) : SWOG 0802: Etude de phase II randomisée du topotécan hebdomadaire avec ou sans AVE0005 (aflibercept) chez des patients ayant un CBPC étendu prétraité par sels de platine - Allen JW et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la toxicité du topotécan (T) hebdomadaire IV (4 mg/m²) avec ou sans aflibercept (A) (6 mg/kg tous les 21 jours) chez des patients ayant un CBPC en rechute après une ligne de chimiothérapie par sels de platine (patients réfractaires) pour CBPC étendu ou localisé Méthodologie Etude de phase II randomisée (1:1) entre T ou AT Les patients éligibles devaient avoir des fonctions organiques correctes, un ECOG PS 0-1 et pas d’antécédent récent de saignement ou d’événement cardiaque Objectif principal : SSP à 3 mois Objectifs secondaires : survie globale, tolérance, réponse dans le sous-groupe des patients ayant une maladie mesurable Caractéristiques des patients Les caractéristiques sont bien équilibrées entre les deux bras Aflibercept =VEGF trap A + T T Nbre de patients 55 51 Age médian 60,9 ans 63,6 ans Homme 47 % 67 % Caucasien 89 % 84 % Allen et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7005)

113 #7005 Résultats d’efficacité
Survie sans progression Survie globale 100 80 60 40 20 Mois après inclusion Prob. à Médiane, N Evnmt 3 mois mois Aflibercept % 1,4 + Topotécan Topotécan % 1,4 Médiane, N Décès mois Aflibercept ,6 + Topotécan Topotécan ,2 p = 0,35 p = 0,01 Pourcentage Allen et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7005)

114 #7005 Conclusions Cette étude a atteint son objectif principal, à savoir l’amélioration de la SSP à 3 mois avec l’association aflibercept-topotécan (p = 0,01), nécessitant d’autres études de confirmation dans cette population (patients réfractaires au platine) Un bénéfice clinique avec aflibercept-topotécan a été obtenu par un contrôle de la maladie (28 % dans AT vs 15 % dans T) La toxicité est principalement hématologique, mais inférieure à celle du schéma classique d’administration du topotécan Allen et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7005)

115 Mésothéliome et thymome
Tumeurs rares Mésothéliome et thymome

116 #TPS7112 (P) : IFCT-GFPC-0701 MAPS, essai randomisé de phase III multicentrique du schéma pemetrexed-cisplatine avec ou sans bevacizumab chez des patients ayant un mésothéliome pleural malin (MPM) – Zalcman G et al Les patients sans progression reçoivent une maintenance par bevacizumab jusqu’à progression ou apparition d’une toxicité Pemetrexed/ cisplatine* plus bevacizumab tous les 21 jours, 6 cycles Principaux critères d’inclusion MPM histologiquement prouvé, non opérable Pas de chimiothérapie antérieure ECOG PS 0-2, pas de thrombose, ni saignement (n = 257/445 de 02/2008 à 09/2013) R Pemetrexed/ cisplatine* tous les 21 jours, 6 cycles Objectif principal Survie globale Objectif secondaire Survie sans progression Etudes annexes QoL, PET-CT, pharmaco-économie, analyse biologique (BIOMAPS), IHC (VEGFR2, CD34, VE-statine, ERCC1, TS, -tubuline 3, IGF-R, c-met, EGFR) *avec supplémentation en vitamine B12 + B9 Pemetrexed, 500 mg/m2; Cisplatine 75 mg/m2; Bevacizumab 15mg/kg Zalcman et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr TPS7112) 116 116

117 #7029 (PD) : Etude randomisée de phase II de pemetrexed/cisplatine avec ou sans CBP501 chez des patients ayant un mésothéliome pleural malin (MPM) avancé - Krug LM et al Etude de phase II, ouverte, multicentrique conduite dans 4 pays (USA, Canada, Argentine et Russie) Objectif : Evaluer pemetrexed/cisplatine avec ou sans CBP501, (duodécapeptide synthétique*) chez des patients ayant un MPM Objectif principal : survie sans progression (SSP) à 4 mois (Bras A) MPM inopérable, chimio-naïf Stratification : Histologie PS Bras A : pemetrexed 500 mg/m² + CDDP 75 mg/m² + CBP mg/m² IV Bras B : pemetrexed 500 mg/m² + CDDP 75 mg/m² 2:1 * Favorise les cassures double-brin de l’ADN, augmente les adduits de platine et l’influx intra-cellulaire du cisplatine Krug et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7029)

118 #7029 Résultats d’efficacité
Bras A N = 40 Bras B N = 23 Réponse complète, n (%) 0 (0) 1 (4) Réponse partielle, n (%) 16 (40) 3 (13) Réponse objective, n (%) [IC 95%] 16 (40) [25-57] 4 (17) [5-39] Stabilisation, n (%) 17 (43) 13 (57) Progression, n (%) 6 (15) SSP ≥ 4 mois, n (%) 27 (68) 14 (61) SSP médiane (mois) [IC 95%] 5,9 [4,3-9,1] 4,7 [3,7-5,9] Survie médiane (mois) [IC 95%] 13,2 [9,1-16,2] 12,7 [6,5-15,9] Krug et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7029)

119 68 % des patients du bras A sont non- progressifs à 4 mois
#7029 Conclusions 68 % des patients du bras A sont non- progressifs à 4 mois Le taux de réponse et la SSP médiane sont en faveur du bras triplet L’ajout du CBP501 ne provoque pas de toxicité supplémentaire excepté des réactions à l’injection de grade 1-2 Krug et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7029)

120 Caractéristiques des patients
#7030 (PD) : Amatuximab, anticorps monoclonal chimérique anti-mésothéline, associé à pemetrexed-cisplatine chez des patients ayant un mésothéliome pleural inopérable : résultats d’une étude multicentrique de phase II - Hassan R et al Objectif : Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’amatuximab (MORAb-009) plus pemetrexed (P) et cisplatine (C) chez des patients ayant un mésothéliome pleural malin (MPM) épithélial ou biphasique. Schéma : amatuximab 5 mg/kg J1 et 8 + P 500 mg/m2 + C 75 mg/m2 (PC) J1 (6 cycles espacés de 3 semaines), puis amatuximab en maintenance Objectif principal : survie sans progression (SSP) à 6 mois Caractéristiques des patients N 89 Age médian (extrêmes) 67 (46-80) Hommes 78 % Karnofsky PS > 90 % 70 % Histologie Epithéliale 89 % Biphasique 11 % Stade III/IV 88 % Hassan R et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7030)

121 Résultats d’efficacité
#7030 Résultats d’efficacité Traitement Nbre cycles PC + amatuximab, médiane 5 (1-6) Amatuximab seul 63 % Efficacité RP, % 39 SD, % 51 SSP médiane, mois 6,1 (IC 95%: 5,4-6,5) SSP à 6 mois, % 52 Survie médiane, mois 14,8 (IC 95%: 12,4-18,5) Des réactions d’hypersensibilité à l’amatuximab ont été rapportées chez 12,4 % des patients (grade 3-4 : 4,5 %) Hassan R et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7030)

122 #7030 Conclusions L’amatuximab en association avec PC est généralement bien toléré dans cette étude et 90 % des patients ont obtenu une réponse objective ou une stabilisation 23/89 patients sont toujours vivants et 5/89 patients reçoivent toujours de l’amatuximab (au 20 avril 2012) Hassan R et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7030)

123 #7031 (PD) : Comparaison de l’impact pronostique entre la réponse métabolique et radiologique après chimiothérapie d’induction pour un mésothéliome pleural malin : une étude multicentrique - Tsutani Y et al Objectif de l’étude Comparer la valeur pronostique de la réponse métabolique en tomographie par émission de positron au fluorodéoxyglucose (TEP- FDG) à celle de la réponse radiologique en scanner haute résolution (CT-HR), après chimiothérapie d’induction, chez des patients porteurs d’un mésothéliome pleural malin (MPM) opérable Schéma de l’étude CT-HR et TEP-FDG sont réalisés avant et après une chimiothérapie d’induction à base de sels de platine chez 50 patients ayant un MPM T1-3 N0-2 M0, qui ont ensuite été traités par pneumonectomie extra- pleurale ± irradiation hémithoracique postopératoire Une diminution > 30 % de la SUVmax est considérée comme une réponse métabolique Tsutani et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7031)

124 Résultats d’efficacité
#7031 Résultats d’efficacité La survie médiane depuis le diagnostic est de 20,5 mois (IC 95% : mois) Réponse métabolique Répondeurs Non répondeurs Nbre patients 14 (28 %) 36 (72 %) SG médiane, mois Non atteinte 18,7 (IC 95%: 13,3-24,2) SG à 3 ans, % 60 26,5 p = 0,025 Facteurs pronostiques indépendants SUVmax, p = 0,01 Sous-type épithélioïde, p = 0,04 Tsutani et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7031)

125 #7031 Conclusions La réponse métabolique à la TEP-FDG a une valeur prédictive plus élevée que la réponse radiologique à la CT-HR après chimiothérapie d’induction chez des patients ayant MPM opérable Tsutani et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7031)

126 #7033 (PD) : Etude de phase II du cixutumumab (IMC-A12) dans les tumeurs thymiques - Rajan A et al
Objectif : Etude de phase II évaluant le cixutumumab, anticorps monoclonal humain de type IgG1 ciblant l’IGF-R, chez les patients ayant un thymome récidivant (T) ou un carcinome thymique (CT) Schéma : les patients (n = 49) reçoivent du cixutumumab (20 mg/kg IV toutes les 3 semaines) jusqu’à progression ou apparition d’une toxicité Objectif : taux de réponse T (n = 37) CT (n = 12) RP, n (%) 5 (14) SD, n (%) 28 (76) 5 (42) PD, n (%) 4 (11) 7 (58) SSP médiane, semaines 40 6 Tolérance - Les EI de grade 3-4 liés au cixutumumab consistait en hyperglycémie (8 %), hyperuricémie, perte de poids, élévation de la lipase, douleurs thoraciques (5 % pour chaque groupe) et une élévation des ASAT (3 %). Deux patients sont décédés - Des réactions auto-immunes ont été retrouvées chez 9 patients sur 33 Rajan et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7033)

127 #7033 Conclusions La monothérapie par cixutumumab semble bien tolérée et efficace dans le groupe T Les résultats obtenus dans le groupe CT ne justifient pas d’étude complémentaire Rajan et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7033)

128 Patients Masaoka stade III/IV
#7104 (P) : Etude prospective de phase II d’une chimiothérapie d’induction par docétaxel/cisplatine pour les tumeurs épithéliales thymiques de stade Masaoka III/IV - Park S et al Etude de phase II ouverte, non randomisée chez des patients ayant une TET histologiquement prouvée de stade Masaoka III/IV Patients Masaoka stade III/IV non opérables J 1 Docétaxel 75 mg/m2 J 1 Cisplatine 75 mg/m2 Toutes les 3 semaines x 3 cycles Chirurgie Si progression Sortie d’étude TET, tumeur épithéliale thymique Park et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7104)

129 #7104 Caractéristiques initiales
Age médian (extrêmes) 54 (15-68) Sexe: Homme/Femme 16 (59,3 %)/11 (40,7 %) Stade Masaoka III 8 (29,6 %) IVa 17 (63,0 %) IVb 2 (7,4 %) Histologie (OMS) Type B1 Type B2 3 (11,1 %) Type B3 5 (18,5 %) Type C Park et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7104)

130 #7104 Traitement après induction par docétaxel/cisplatine
Résection complète (+) n = 17 (89,5% ) RT post-op, n = 8 Chirurgie(+) n = 19 (70,4 %) CT post-op, n = 6 Résection complète (–) n = 2 (10,5 %) RT + CT post-op, n = 2 Total N = 27 RT palliative, n = 3 Chirurgie (–)* n = 8 (29,6 %) CT palliative, n = 4 Perdu de vue, n = 1 * Raisons pour l’absence de chirurgie chez 8 patients : décision du chirurgien n = 5; refus du patient n = 2 ; RT seule pour maladie résiduelle minimale n = 1 Park et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7104)

131 #7104 Résultats : survie globale (SG) et survie sans progression (SSP)
Résection complète (+) Résection complète (–) SG SSP 100 80 60 40 20 Survie globale (%) Temps depuis le diagnostic initial (mois) p = 0,0589 100 80 60 40 20 Survie sans progression (%) Temps depuis le diagnostic initial (mois) p = 0,2680 Park et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7104)

132 #7104 Conclusions La chimiothérapie néo-adjuvante par docétaxel/cisplatine est bien tolérée et faisable Grade 3 : anorexie (n = 1), nausées (n = 2), diarrhées (n = 3), alopécie (n = 1) La chimiothérapie néo-adjuvante par docétaxel/cisplatine améliore l’opérabilité chez les patients ayant une tumeur épithéliale thymique avancée Park et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7104)