Énergie et santé cinq études au banc d’essai Université d’été de Sauvons Le Climat André Aurengo 13 septembre 2013.

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1 énergie et santé cinq études au banc d’essai Université d’été de Sauvons Le Climat André Aurengo 13 septembre 2013

2 opinions

3 Considérez-vous que les risques des centrales nucléaires pour les Français en général sont (%) :
élevés moyens faibles Baromètre IRSN 2013

4 Considérez-vous que les risques des déchets radioactifs pour les Français en général sont (%) :
élevés moyens faibles Baromètre IRSN 2013

5 Les sources d’informations suivantes vous disent-elles la vérité sur le nucléaire en France ?
oui non CEA EDF

6 Les sources d’informations suivantes vous disent-elles la vérité sur le nucléaire en France ?
oui non élus locaux gouvernement

7 cinq études

8 Cassures double brin de l’ADN dues aux mammographies
Colin C, Foray N et al. Int J Rad Biol 2011 • plus nombreuses chez les patientes à haut risque de cancer du sein Etude rétrospective scanner de l’enfant. Pearc MS et al. Lancet 2012 • 50 mGy : risque leucémie x 3 ; 60 mGy : risque cancer du cerveau x 3 Mammographie et risque de cancer du sein chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA 1/2. Etude rétrospective Pijpe A et al. BMJ 2012 • dose > 17,4 mGy : RR = 3.84 [ ] Leucémie aiguë de l’ enfant et proximité des CNPE Sermage-Faure, Clavel J et al. Int J Cancer 2012 • distance < 5 km : OR = 1,9 [ ,3] Leucémie aiguë de l’ enfant et proximité des lignes THT Sermage-Faure, Clavel J et al. British J Cancer 2013 • distance ligne kV = OR « augmenté » = 1,7 [0,9 - 3,6]

9 précarité épidémiologique

10 ERR = excès risque relatif / U IC = intervalle de confiance 95%
études épidémiologiques cas - témoins • cas 300 enfants leucémie • témoins 300 enfants âge / sexe • « dose » DC • « dose » DT [ ] protecteur comparaison DC // DT ERR = excès risque relatif / U IC = intervalle de confiance 95% [ ] risque NS risque S [ ]

11 les études cas-témoins
les plus nombreuses faiblesses estimation rétrospective de l’exposition / indicateur facteurs de confusion incertitudes & biais d’anamnèse amalgame exposition / indicateur modèle dose - risque surinterprétation de la causalité avantages pathologies rares durée raisonnable publiables quelles que soient leurs faiblesses

12 la régression logistique
facteur de risque « dose » = D paramètres a, b probabilité maladie (cas) = f(a, b, D) probabilité inverse (témoin) = 1 - f(a, b, D) f(a, b, D) = exp(a + bD) 1 + exp(a + bD) f(a, b, D) D

13 maximum de vraisemblance
cas doses C1, C2, … Cn témoins doses T1, T2, … Tn vraisemblance V(a, b) = f(a, b, C1) x f(a, b, C2) x … x f(a, b, Cn) x (1 - f(a, b, T1)) x (1 - f(a, b, T2)) x …x (1 - f(a, b, Tn)) logarithme de la vraisemblance LV(a, b) = log(V(a, b)) on cherche a*, b* qui minimisent - LV (a, b) on montre OR = exp(b*)

14 intervalle de confiance sur b*
a*, b* minimisent - LV (a, b) b - LV (a*,b) IC IC = [exp(bmin) - exp(bmax)] bmin bmax b* OR = exp(b*) ERR # OR - 1

15 incertitude sur les « doses »
dose ESTIMÉE connue E dose RÉELLE inconnue R probabilité maladie f(a, b, R) ≠ f(a, b, E)

16 prise en compte de l’incertitude sur la dose
5 classes de dose : 5, 10, 15, 20, 25 E = 15 (dose estimée) méthode classique R = 15 (dose réelle) proba. maladie = f(a, b, 15) 1 5 10 15 20 25 D proba. R / E prise en compte de l’ incertitude proba. maladie / E = 15 0,1 0,2 0,4 5 10 15 20 25 D proba. R / E 0,1 f(a, b, 5) + 0,2 f(a, b, 10) + 0,4 f(a, b, 15) + 0,2 f(a, b, 20) + 0,1 f(a, b, 25)

17 risque juste significatif risque non significatif
conséquences sur b* et son intervalle de confiance ce que l’on publie : méthode classique risque juste significatif en réalité : prise en compte de l’ incertitude risque non significatif ERR

18 les indicateurs d’exposition
??? indicateur prouvé maladie conclusion??? essais nucléaires retombées Tchernobyl CEM Hz portables pesticides GéoCap

19 biais d’anamnèse : probabilité R / E
5 10 15 20 25 D non biaisé E 5 10 15 20 25 D sous estimé E 5 10 15 20 25 D surestimé E exemples essais nucléaires alcool portables tabac • biais différentiel cas-témoins • biais d’anamnèse • prise en compte ? • études de cohortes • évaluation objective de l’exposition

20 de trouver un risque significatif
multiplicité des tests le piège des sous-groupes vaccination hépatite B et SEP Mikaeloff, Tardieu. Neurology 2008 aucun lien 12 sous-groupes 192 tests dont observant pour les vaccinations EngerixB® délai vaccin - SEP > 3 ans ERR = 0,74 [0,03 - 1,95] + de 90 « chances » sur 100 de trouver un risque significatif

21 facteurs de confusion tabac et radon ERR du tabac en T4 x P2
paramètres du tabagisme pris en compte T ou P ou 0 lien durée tabagisme / exposition radon Radon (Bq/m3) ERR CI 95 % < 25 0.00 -0,13 / 0.15 25 – 49 0.06 -0,02 / 0.15 50 – 99 0.03 -0,04 / 0.10 100 – 199 0.20 0.08 / 0.32 200 – 399 0.18 -0,01 / 0.42 400 – 799 0.43 0.06 – 0.92

22 application

23 TDM enfant Etude rétrospective scanner de l’enfant.
Pearc MS et al. Lancet 2012 • dose cumulée 50 mGy : risque leucémie x 3 • dose cumulée 60 mGy : risque cancer du cerveau x 3 pièges épidémiologiques • motif de l’examen • estimation rétrospective de la dose • biais d’anamnèse • dosimétrie incertaine • incertitude non prise en compte dans l’analyse

24 mutation BRCA1/2 Mammographie et risque de cancer du sein chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA 1/2. Etude rétrospective Pijpe A et al. BMJ 2012 • étude cas-témoins rétrospective • risque de cancer du sein chez les femmes HR • augmenté par l’exposition diagnostique aux RX • dose > 17,4 mGy : RR = 3.84 [1.67 to 8.79] pièges épidémiologiques • motif de l’examen • estimation rétrospective de la dose • biais d’anamnèse • dosimétrie incertaine • incertitude non prise en compte dans l’analyse • 1 mGy = 6 mois à La Paz ou 10 jours à Espirito Santo

25 mutation BRCA1/2 • exposition cellules mammaires : 2, 4, 2+2 mGy
Cassures double brin de l’ADN dues aux mammographies Colin C, Foray N et al. Int J Rad Biol 2011 • exposition cellules mammaires : 2, 4, 2+2 mGy • CDB (haut risque) > CDB (faible risque) • CDB (2+2 mGy) > CDB (4 mGy) le vrai problème est le devenir des cellules lésées Absence de réparation des CDB de l’ADN de cellules humaines exposées à de très faibles doses de RI Rothkamm K & Lobrich M. PNAS 2003 • exposition cellules 1 mGy • pas de division : persistance des DSB • divisions induites : disparition des cellules DSB

26 faibles doses de RI

27 un processus darwinien complexe
cancérogenèse : un processus darwinien complexe 1 - autonomie de division activation de facteurs de croissance 2 - échappement aux mécanismes anti-prolifération inactivation de gènes suppresseurs de tumeur 3 - immortalisation altération des mécanismes d’apoptose maintien de la taille des télomères 4 - échappement au contrôle par les cellules voisines 5 - échappement au contrôle immunitaire

28 lésions de l’ADN • ionisations • radicaux libres très réactifs
H2O2 ou peroxydes RO2 lésions de l’ADN cassure simple brin dimérisation site abasique modification de base T A X C cassure double brin pontage ADN-protéine coupure de chaîne métabolisme oxydatif • cassures simple brin 3 000 / j / cellule • lésions de base 3000 / j / cellule • cassures double brin 2 à 8 / j / cellule

29 lésions de l’ADN rayonnement ionisant signalisation mutations
réparation fautive intégrité génomique réparation fidèle mort mitotique pas de réparation apoptose cancer radioinduit

30 le risque de cancer n’est pas lié à la non réparation mais à la réparation fautive
le danger n’est pas la mort cellulaire, mais la réparation fautive, viable, de certains gènes, et l’incapacité du micro-environnement tissulaire et du système immunitaire à contrôler la cellule lésée les mécanismes de défense sont différents à faible et forte dose

31 la cellule n’est pas isolée et se défend
modèle classique : évolution linéaire • mutations indépendantes événements physiques initiaux proportionnels à la dose • indépendants • 1 mGy entraîne 1 CSB / cellule 1 CDB / 25 cellules 1 aberration chromosomique / cellules mécanismes de défense fortement non linéaires • leur mise en œuvre dépend de la dose du débit de dose (nombre de lésions simultanées) • proportionnellement plus efficaces à faible dose

32 une défense au moindre coût
état basal : métabolisme oxydatif / irradiation naturelle • 3000 à CSB / cellule / jour • 2 à 8 CDB / cellule / jour • systèmes de réparation de base activés très faible dose (qq mGy) et débit de dose (< 5 mGy / min) • pas de signalisation supplémentaire • les lésions complexes ne sont pas réparées • mort cellulaire Rothkamm - Lobrich. PNAS 2003 ; Collis. J Biol Chem 2004 et pour quelques mGy de plus • signalisation • les lésions simples sont réparées • les lésions complexes conduisent à l’apoptose

33 une défense au moindre coût …
de quelques mGy à # mGy • signalisation • induction de systèmes de réparation • leur efficacité diminue avec la dose • apoptose ou réparation au delà de mGy • réparation impérative pour la fonction tissulaire • lésions complexes réparées avec risque d’erreur • la cancérogénicité augmente • le risque de cancer est le prix de la réparation au delà de 500 mGy • stimulation de la prolifération • facteur épigénétique

34 GéoCap

35 lien LA enfant / proximité des CNPE (2012)
estimation de la dose « premier indicateur » : distance au CNPE (?) « second indicateur » : dose calculée par l’IRSN présentation des résultats période distance < 5 km : OR = 1,9 [ ,3] risque juste significatif (14 cas) période risque non significatif période dose IRSN pas de risque significatif mais… • durée d’exposition inconnue • aucun historique de résidence • géolocalisation imprécise • sous groupe (dans le temps) • pas de validation par la dose

36 lien LA enfant / proximité des lignes THT (2013)
les indicateurs retenus sont des débit de dose (D x T-1) • durée d’exposition inconnue • aucun historique de résidence estimation de l’exposition aux champs magnétiques • par « géolocalisation » : adresse => latitude & longitude • régression considérable par rapport à l’état de l’art 1 code de cablage (1979) 2 mesures fixes (chambre, école) 3 dosimètre portable 4 distance aux lignes lors de la naissance (Draper) !!! • Géocap : géolocalisation imprécise (20 à 1000 m) • charge de la ligne ? durée d’exposition ? autres sources ? • aucune validation par des mesures

37 géocodage automatique
présentation des résultats effectif global • 2779 cas •  témoins distance ligne THT ( kV) < 50 m cas témoins OR IC 95% géocodage automatique 9 60 1,7 [0,9 -3,6] photo ou « manuel » 5 35 1,4 [0,5 - 3,5] Resultats : Increased odds ratios (ORs) were observed for AL occurrence and living within 50 m of a VHV-HVOL ( OR = 1.7 [ ] ). In contrast, there was no association with living beyond that distance from a VHV-HVOL or within 50 m of a HV-HVOL.

38 enregistrement continu du champ magnétique
- trajet en tramway : µT - machine à café : 0,06 µT - portique anti-vol dans un centre commercial : µT - moyenne au domicile : 0,12 µT + bruit de fond - colonnes électriques à côté de la porte d’entrée - à 50 m : ligne SNCF (50Hz) - à 100 m : ligne de tramway

39 enregistrement individuel
A habite près des lignes mais l’école en est loin B habite loin des lignes mais l’école en est proche Vistness et al Bioelectromagnetics 1997

40 conclusion

41 Chaque année des milliers d’études sur les faibles risques.
conclusion Chaque année des milliers d’études sur les faibles risques. Les contradictions viennent moins des incertitudes que de leur non prise en compte dans les analyses statistiques. Les études cas-témoin sont particulièrement fragiles Les données devraient être accessibles aux chercheurs après un délai raisonnable. Certaines études n’auraient jamais dû être entreprises compte tenu de leurs faiblesses méthodologiques évidentes. Une échelle de validité des études épidémiologiques est nécessaire. Certaines études posent un problème éthique