Tolérance Immunitaire

Présentation au sujet: "Tolérance Immunitaire"— Transcription de la présentation:

1 Tolérance Immunitaire
L2 Tissus Sanguins

2 Réponse Immunitaire - Autoimmunité
Système immunitaire : Ensemble des mécanismes cellulaires et moléculaires capables de répondre de manière collective et coordonnée à l’introduction d’une substance étrangère dans l’organisme.  Autoimmunité : Réponse de l’immunité adaptative contre les antigènes du soi. Ce phénomène fait intervenir les lymphocytes T et/ou B autoréactifs.

3 Autoimmunité AutoAg Lymphocyte B Lymphocyte T Ig BCR CMH TCR CD3

4 Autoimmunité A distinguer des Maladies Autoimmunes
Phénomène physiologique Production quotidienne de lymphocytes B et T autoréactifs VH DH JH H : chaîne lourde Recombinaison D-J Recombinaison V-D-J Réarrangements au « hasard », antigène-indépendants, des segments V, (D), J (+ autres mécanismes de la diversité des Ac et TCR) peuvent générer des BCR et des TCR autoréactifs

5 Comment empêcher le développement
des lymphocytes T et B autoréactifs ? Phénomène de TOLÉRANCE

6 Tolérance Immunitaire
Définition : Absence de réponse immunitaire (humorale et/ou cellulaire) à un antigène donné But Physiologique :  Eviter une réponse immunitaire contre les antigènes du soi Grossesse (éviter le rejet de l'embryon/fœtus) En Pathologie :  Rupture de tolérance  Maladie autoimmune  Tolérance inappropriée  absence de réponse vis à vis d'un antigène

7 Tolérance Lymphocytaire T

8 Rappel: Coopération entre Lymphocytes T et Cellules Présentatrices d’Antigènes (CPA)
Ag CPA CMH I/II B (CD80/CD86) CD40 CD4 CD8 CD40L TCR CD28 CD3 Lymphocyte T

9 Insuline, Thyroglobuline, GAD, MBP, Ag S Rétine…..
Tolérance T centrale Thymus Macrophage Cellule dentritique Ag TCR CD3 CMH Forte avidité Apoptose Précurseur T Thymocyte Avidité modérée Anergie Avidité faible Survie Aire (+++) Auto Ag Cellules épithéliales Insuline, Thyroglobuline, GAD, MBP, Ag S Rétine…..

10 Si Le lymphocyte T ne rencontre pas l’autoAg
dans le Thymus Thymus

11 Tolérance T périphérique
Présentation de l’AutoAg par une CPA professionnelle CD40L T CD28 CD3 TCR CD80/CD86 CPA CD40 CD80/86 Forte avidité Apoptose Avidité faible ou modérée Anergie ● Ignorance immune (phénomène passif) Cellule périphérique « X » Cellule CMH I Pas de costimulation TCD4 CD4 TCD8 CD8

12 Tolérance Lymphocytaire B

13 LYMPHOCYTES B1 Souris : Cavité péritonéale CD5+ et CD5 - « sisters »
Autorenouvellement IgM : Faible affinité Polyspécifiques Autoréactives Grande connectivité (réseau idiotypique) Homme : Pas de restriction de site  20 % des lymphocytes B circulants IgM et IgG de faible affinité, polyspécifiques, autoréactifs Autoanticorps Naturels (AutoAgs très conservés entre les espèces)

14 Tolérance Lymphocytaire B Centrale
Lymphocyte PréB Pré-BCR VpréB l5 lymphocyte B Mature Ig Lymphocyte ProB Moelle osseuse Lymphocyte B Immature IgM Entrée en contact avec un autoantigène Mort par apoptose (délétion clonale) Changement de spécificité par second réarrangement du locus de la chaîne légère (= EDITING) RAG

15 Tolérance Lymphocytaire B périphérique
Délétion clonale Anergie (désensibilisation) La réponse dépend - de l’affinité - de l'antigène Multivalent Forte densité

16 Organes Lymphoïdes secondaires / Centres Germinatifs
Zone claire Zone du manteau Zone Sombre Centroblastes Centrocytes B mémoires Plasmocytes Zone Marginale Ag T indép Follicule primaire B Mature Naïf T Ag TFH : T folliculaire AID +++

17 Organes Lymphoïdes secondaires / Centres Germinatifs
B Mémoires Plasmocytes B Mature Naïf Exclusion Folliculaire AutoAc AutoAg T Ag «Révision» de l’anticorps (changement de chaîne lourde) : si le lymphocyte B reconnaît dans le centre germinatif un autoantigène  réarrangement du locus de la chaîne lourde (RAG1/2)

18 Coopération T-CPA T - + CPA CD275 TACI BAFF-R BCMA APRIL BAFF CD40
ICOSL CD275 CTLA4 CD4/CD8 TCR CD3 CMH CD80/CD86 LFA3 CD2 PDL1 PD1 CD40L ICOS CD28 + T -

19 Lymphocyte B BCR FcgRIIb CD22 +

20 Régulation périphérique des fonctions effectrices des lymphocytes B et T
Ç myéloïdes et suppressives NK reg Cellule dendritique immature T régulateur (Treg) CD4+ CD25++, CD4+ CD25-LAP+ Foxp3 IL10, TGF1 T effecteur (Th0, Th1, Th2) B reg Th17 RORgt IL17, IL22, IL21 B

21 Antigènes Séquestrés et «Privilège» Immunitaire
Oeil, testicule, Thyroïde, cerveau, ovaire Il faut un mécanisme (ou des mécanismes) protégeant ces organes contre les conséquences d'une inflammation locale. Barrière Physique Expression du ligand du Fas Faible niveau d'expression des molécules CMH (CMHI, CMHII) Production de différentes substances immunosuppressives : TGFb, TNFa Neuropeptides lT activé FasL Fas

22 Modification d’un acide aminé
Tolérance T - L'administration orale d'un antigène peut entraîner une tolérance périphérique Rôles importants de l’IL4 et des Treg. Cellules dendritiques (PD1/PDL1) Tolérance Orale Altération peptidique Modification d’un acide aminé TCR CD3 X  Réponse T Perte de la Réponse T

23 Physiopathologies des Maladies Autoimmunes
Facteurs environnementaux Facteurs génétiques (multiples) Maladies autoimmunes

24 Pourquoi développe-t-on une maladie autoimmune ? Quelques mécanismes
Absence d’élimination ou d’anergisation du clone autoréactif Les cellules régulatrices sont absentes ou défectueuses Accès possible à un AutoAg séquestré Présentation "efficace" d’un AutoAg par une cellule qui acquiert une capacité de présentation d’antigène Activation et/ou expansion polyclonale exagérée (amplitude, durée) des lymphocytes B et T Processus homéostasiques inefficaces (Survie/Apoptose) Leurre du système immunitaire Treg

25 Modification des protéines présentées
1) Modifications post-traductionnelles de protéines - Phosphorylation - Citrullination Serine Tyrosine Thréonine peptidyl-arginine désaminase P P P 2) Autoimmunité Facteurs environnementaux - Virus - Médicaments - Toxiques L'épitope « bleu » n'est jamais présenté aux lymphocytes T N Enzyme (protéasome...) Antigène Cryptique

26 Mimétisme moléculaire (antigénicité croisée)
Cellule Cellule TCD8+ CD80/86 Cellule dendritique Protéine M streptocoque et RAA Tax HTLV1 et hnRNP-AI Campylobacter jejuni et ganglioside TCD8+

27 Autres modifications Interférence avec les voies de signalisation, modification de l’expression de molécules régulatrices Altération populations/fonctions T (Th1, Th2, Th17, Treg…) IL6, IL10, INF, TNF, chimiokines TH1 TH2

28 Induction d’une tolérance T spécifique
Induction d’une réponse Treg spécifique d’un autoAg - expansion ex vivo - expansion in vivo