La physiopathologie du métabolisme lipidique

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1 La physiopathologie du métabolisme lipidique

2 La physiopathologie des lipoprotéines
Les lipoprotéines sont des complexes macromoléculaires: fractions lipidiques (triglycérides, cholestérol, phospholipides) structures protéiques dénommées apoprotéines

3 La physiopathologie des lipoprotéines
migration électrophorétique chylomicrons preβ – lipoprotéines β – lipoprotéines α – lipoprotéines

4 La physiopathologie des lipoprotéines
chylomicrons séparation à l’ultracentrifugation VLDL LDL HDL

5 La physiopathologie des lipoprotéines
électrophorèse ultracentrifugation chylomicrons * chylomicrons* β – lipoprotéines** VLDL*** preβ – lipoprotéines*** LDL** α – lipoprotéines**** HDL****

6 La physiopathologie des lipoprotéines
chylomicrons

7 La physiopathologie des lipoprotéines
VLDL

8 La physiopathologie des lipoprotéines
LDL

9 La physiopathologie des lipoprotéines
HDL

10 La physiopathologie des lipoprotéines
Les rôles des apoprotéines Structural (la formation des lipoprotéines) La fixation des lipoprotéines sur les récepteurs spécifiques La modulation de l’activité des enzymes impliquées en métabolisme des lipoprotéines Immunologique

11 La physiopathologie des lipoprotéines
Les principales apoprotéines A1

12 La physiopathologie des lipoprotéines
Les principales apoprotéines B48

13 La physiopathologie des lipoprotéines
Les principales apoprotéines B100

14 La physiopathologie des lipoprotéines
Les principales apoprotéines C1

15 La physiopathologie des lipoprotéines
Les principales apoprotéines C2

16 La physiopathologie des lipoprotéines
Les principales apoprotéines C3

17 La physiopathologie des lipoprotéines
Les principales apoprotéines D

18 La physiopathologie des lipoprotéines
Les principales apoprotéines E3

19 La physiopathologie des lipoprotéines
Le catabolisme des lipoprotéines Le catabolisme des chylomicrons

20 Sous l’action de la lipoprotéine-lipase présente au niveau des capillaires des tissus extra-hépatiques (tissu adipeux, poumon, muscles, etc.) et libérée dans le plasma sous l’action de l’héparine, les chylomicrons sont transformés en particules résiduelles appauvries en triglycérides et captées ensuite par les récepteurs spécifiques.

21 La physiopathologie des lipoprotéines
Le catabolisme des lipoprotéines Le catabolisme des VLDL

22 Sous l’action de la lipoprotéine-lipase les VLDL sont transformés en IDL et puis sous l’action de la lipase hépatocytaire en LDL. Les LDL transportent le cholestérol vers les cellules périphériques. Elles se fixent à ces cellules par l’intermédiaire des récepteurs B/E, pénétrant ainsi dans les cellules où elles sont dégradées et où elles délivrent leur cholestérol.

23 La physiopathologie des lipoprotéines
Le catabolisme des lipoprotéines Le catabolisme des LDL

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25 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies primaires

26 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies primaires L’hyperlipoprotéinémie de type I Les mécanismes pathogéniques sont : un déficit sélectif partiel ou total en lipoprotéine-lipase (LPL) ; un déficit de synthèse de l’apoprotéine C2 (cofacteur LPL) ; un déficit combiné LPL - apoC2 . Lorsque l’activité - LPL est déficiente, les chylomicrons s’accumulent dans le plasma ce qui induit une hypertriglycéridémie massive et un aspect lactescent ou crémeux du sérum à jeun. D’un point de vue clinique, la maladie associe une xanthomatose cutanée éruptive, une hépato-splénomégalie, une lipémie rétinienne, une asthénie avec somnolence post-prandiale et des crises douloureuses abdominales. Il n’existe pas des complications vasculaires (athérosclérose).

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30 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies primaires L’hyperlipoprotéinémie de type IIa Les mécanismes pathogéniques des troubles quantitatives/qualitatives des récepteurs des LDL (la conséquence d’une mutation au niveau du gène de structure du récepteur-LDL) regroupés en 5 classe: défaut de synthèse ; défaut de transport ; défaut de fixation ; défaut d'internalisation ; défaut de recyclage.

31 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies primaires L’hyperlipoprotéinémie de type IIa Lorsque les récepteurs LDL sont déficients, les LDL s’accumulent dans le plasma ce qui induit une hypercholestérolémie majeure. L’aspect du sérum à jeun est clair. D’un point de vue clinique, la maladie associe : des xanthélasmas ; des xanthomes sous-périostés, tendineux, cutanés plans ou tubéreux, etc.; un arc cornéen. L’accumulation des LDL dans la paroi des artères favorise le développement de lésions d’athérosclérose qui seront causes d’accidents cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux, mésentériques, etc.).

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36 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies primaires L’hyperlipoprotéinémie de type IIb Il s’agit d’une hyperlipoprotéinémie héréditaire à une transmission dominante/récessive C’est une maladie athérogène caractérisée par une augmentation plasmatique des VLDL et LDL avec une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie consécutives. L’aspect du sérum à jeun est clair/opalescent. Les mécanismes pathogéniques sont : une synthèse hépatique excessive des VLDL ; un catabolisme réduit des VLDL et LDL.

37 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies primaires L’hyperlipoprotéinémie de type III ou dysbêtalipoprotéinémie Elle se caractérise d’un point de vue biologique par : une surcharge en lipoprotéine de densité intermédiaire (IDL ou β-VLDL) ; une hypertriglycéridémie ; une hypercholestérolémie. L’aspect du sérum à jeun est généralement opalescent.

38 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies primaires L’hyperlipoprotéinémie de type III ou dysbêtalipoprotéinémie A l’origine de la dysbêtalipoprotéinémie est un blocage dans le catabolisme des IDL. C’est une maladie athérogène. LPL VLDL → IDL →  LDL LH

39 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies primaires L’hyperlipoprotéinémie de type IV Il s’agit d’une hypertriglycéridémie endogène caractérisée par une surcharge plasmatique en VLDL. L’aspect du sérum à jeun est opalescent/lactescent. Les mécanismes pathogéniques sont : l’augmentation de la lipogenèse hépatique ; une surproduction de triglycérides à partir des AGL provenant du tissu adipeux (la lipolyse du tissu adipeux est plus augmentée que chez les sujets normaux) ; une orientation prioritaire des AGL vers la lipogenèse hépatique ; la diminution de l’activité de la LPL qui traduirait un potentiel faible d’épuration des VLDL.

40 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies primaires L’hyperlipoprotéinémie de type IV La maladie associe un trouble du métabolisme des glucides avec une courbe d’hyperglycémie provoquée de type diabétique une hyperuricémie. Le tableau clinique est caractérise par : une surcharge adipeuse à prédominance facio-cervico-tronculaire ; des troubles digestifs ; une asthénie avec somnolence ; des xanthomes. C’est une hyperlipoprotéinémie athérogène.

41 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies primaires L’hyperlipoprotéinémie de type V Il s’agit d’une hypertriglycéridémie majeure d’origine exogène et endogène caractérisée par une surcharge plasmatique en chylomicrons et VLDL. L’aspect du sérum à jeun est lactescent. Les mécanismes pathogéniques sont : le ralentissement catabolique des VLDL ; la diminution de l’activité de la LPL ; un déficit en apo C2 (cofacteur LPL) ; un excès en apo C3 (inhibiteur LPL).

42 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies primaires L’hyperlipoprotéinémie de type V L’accumulation des VLDL détermine une saturation de la LPL et une diminution consécutive du catabolisme des chylomicrons. Le tableau clinique est caractérise par : des xanthomes éruptifs ; une hépato-splénomégalie ; des douleurs abdominales ; des crises de pancréatites, une lipémie rétinienne.

43 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies primaires L’hyperlipoprotéinémie de type VI Cette hyperlipoprotéinémie est caractérisée par une surcharge plasmatique en HDL et HDL- cholestérol. L’aspect du sérum à jeun est clair. Il n’existe pas des manifestations cliniques et les malades ont une protection à l’athérosclérose.

44 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies secondaires Il existe beaucoup des affections qui s’accompagnent (à un moment de leur évolution) d’une augmentation des lipoprotéines sériques : le diabète sucré ; les hypercorticismes ; le syndrome néphrotique ; les affections hépatobiliaires ; l’alcoolisme chronique ; l’obésité androïde ; les affections thyroïdiennes ; l’hyperuricémie ; la prise de contraceptifs oraux, etc.

45 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies secondaires Les hyperlipoprotéinémies secondaires au diabète sucré

46 L’antagonisme fonctionnel lipoprotéine-lipase / lipase adipocytaire
L’insuline active normalement la lipoprotéine-lipase et inhibe la lipase adipocytaire (en diminuant la concentration d’AMP cyclique), entre ces enzymes étant un antagonisme fonctionnel.

47 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies secondaires Les hyperlipoprotéinémies secondaires aux hypercorticismes 

48 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies secondaires Les hyperlipoprotéinémies secondaires aux affections rénales syndrome néphrotique

49 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies secondaires Les hyperlipoprotéinémies secondaires aux affections hépatobiliaires glycogénoses hépatiques de type I, III, IV cholestase chronique

50 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies secondaires Les hyperlipoprotéinémies secondaires à l’alcoolisme chronique  L’alcoolisme chronique se caractérise d’un point de vue métabolique par : la diminution de la glycolyse ; la diminution de la gluconéogenèse ; hyperinsulinisme ; la diminution de l’oxydation des AGL l’augmentation de la synthèse des triglycérides, des VLDL et une hyperlipoprotéinémie consécutive ; la diminution de l’activité de la lipoprotéine-lipase. L’hyperlipoprotéinémie est fréquemment de type IV et V.

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52 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hyperlipoprotéinémies secondaires Les hyperlipoprotéinémies secondaires à la prise de contraceptifs oraux Les oestrogènes déterminent une : augmentation de la synthèse hépatique des apoprotéines ; augmentation de la synthèse des VLDL ; inhibition de l’activité LPL . En conséquence, il résulte une hyperlipoprotéinémie secondaire de type IV,V

53 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hypolipoprotéinémies primaires Abêtalipoprotéinémie - Syndrome de Bassen-Kornzweig C’est une maladie autosomique récessive qui résulte du déficit complet en MTP (Microsomal triglyceride Transfer Protein) - la protéine microsomale de transfert des triglycérides. Il résulte l’absence de la synthèse hépatique et intestinale des lipoprotéines contenant l’apo B. La conséquence est l’absence de détection dans le plasma des lipoprotéines riches en apo B (VLDL, chylomicrons) et une hypocholestérolémie consécutive.

54 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hypolipoprotéinémies primaires Abêtalipoprotéinémie - Syndrome de Bassen-Kornzweig Le défaut de la synthèse des chylomicrons détermine une malabsorption des lipides avec multiples conséquences : stéatorrhée (condition qui est caractérisée par des diarrhées graisseuses chroniques, résultat d’une digestion anormale et/ou de malabsorption intestinale des graisses) ; acanthocytose ; hypovitaminose A, D, E, K, avec des complications : neurologiques (neuropathie périphérique, ataxie, capacités intellectuelles diminuées, etc.), rétiniennes (dégénérescence rétinienne pigmentaire) hémorragipares.

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58 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hypolipoprotéinémies primaires Le déficit familial en HDL ou la maladie de Tangier Cette maladie transmise sur le mode récessif (mutation sur le gène codant pour ABC1*) se caractérise par un déficit sévère en HDL et une accumulation de cholestérol estérifié dans de nombreux tissus : amygdales ; thymus ; rate ; foie ; infiltration cornéenne, etc. L’accumulation tissulaire de cholestérol contraste avec l’absence d’HDL et d’apo A1 dans le plasma. * ABC1 (ATP Binding Cassette 1) c’est une protéine capable d’orienter le cholestérol vers la surface des cellules et de le transférer vers les lipoprotéines HDL.

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61 Calcificări coronariene

62 La physiopathologie des lipoprotéines
Les hypolipoprotéinémies primaires Le déficit familial en lécithine cholestérol acyl transférase (LCAT) La maladie est transmise sur le mode autosomique récessif et se caractérise par : une activité LCAT nulle ; un rapport cholestérol ester/cholestérol libre très diminué ; une diminution du HDL cholestérol ; une augmentation du cholestérol total et des triglycérides ; D’un point de vue clinique il existe : des opacités cornéennes précoces ; une atteinte rénale avec protéinurie et une insuffisance rénale tardive ; une anémie hémolytique ; une athérosclérose précoce.

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67 La physiopathologie de l’athérosclérose
Les principaux phénomènes impliques en athérogenèse sont : l’accumulation intra/extracellulaire des lipoprotéines, spécialement des LDL dans la paroi artériel ; les modification des LDL (oxydation, etc.); la migration des monocytes dans l’intima et la formation des cellules spumeuses ; la prolifération des cellules musculaires lisses ; l’accumulation du tissu conjonctif (des fibres de collagène et des protéoglycanes) et la formation d’une capsule fibreuse ; la formation des microthrombus dans la paroi artériel ; l’activation du complément ; la genèse des lésions endothéliales ; l’instabilité de la plaque (la capacité de la plaque d’athérome à se compliquer ou non).

68 l’accumulation intra/extracellulaire des lipoprotéines, spécialement des LDL dans la paroi artériel ; les modification des LDL (oxydation, etc.); la migration des monocytes dans l’intima et la formation des cellules spumeuses ; la prolifération des cellules musculaires lisses ; l’accumulation du tissu conjonctif (des fibres de collagène et des protéoglycanes) et la formation d’une capsule fibreuse ;

69 La physiopathologie de l’athérosclérose
Les principaux mécanismes physiopathologiques qui expliquent la formation de l’athérome et ses complications sont : métabolique - rôle des lipoprotéines athérogènes ; infectieux - rôle des agents infectieux comme le cytomégalovirus ou Chlamydia pneumoniae ; inflammatoire ; immunologique ; les dysfonctions endothéliales et les altérations des structures sous-endothéliales

70 La physiopathologie de l’athérosclérose
Les lipoprotéines athérogènes  Les lipoprotéines de basse densité – LDL Les LDL oxydés sont captés par les macrophages et les cellules musculaires lisses par une voie métabolique dite « voie SCAVENGER » - les LDL oxydées étant reconnues par d’autres récepteurs, (scavenger receptors) qui les entraînent dans le processus d’athérogenèse. Les cellules spumeuses se forment par ce processus. Elle s’accumulent au niveau de l’intima et forment un noyau lipidique - le centre athéromateux. A la périphérie il existe une chape fibreuse (riche en cellules musculaires lisses). Le centre athéromateux se transforme en centre nécrotique (la conséquence d’une activité protéolytique et de l’apoptose) qui est susceptible de transformer la plaque simple en plaque instable. La mort des cellules spumeuses est déterminée par une : peroxydation rapide des lipides cellulaires ; augmentation de la concentration du calcium cytosolique, et une diminution du pH intracellulaire.

71 La physiopathologie de l’athérosclérose
Les lipoprotéines athérogènes  Les lipoprotéines (a) D’un point de vue structural la lipoprotéine(a) [Lp(a)] est très voisine de la molécule de LDL. La Lp(a) possède une glycoprotéine spécifique de grande taille, l’apoprotéine (a), très riche en acide sialique qui est reliée à l’apoB par un pont disulfure. La Lp(a) a une origine hépatique et ne provient pas du catabolisme des VLDL et chylomicrons.

72 La physiopathologie de l’athérosclérose
Les facteurs qui déterminent l’instabilité de la plaque la présence d’un centre athéromateux important qui diminue la résistance physique de la plaque ; l’inflammation ;

73 La physiopathologie de l’athérosclérose
Les complications de la plaque d’athérosclérose Les ulcérations des plaques fibreuses : centrales sur les plaques non calcifiées ; périphériques sur les plaques calcifiées ; Les hémorragies par une : rupture des vasa vasorum de la paroi artérielle ; pénétration de sang venant de la lumière artérielle à travers une ulcération ; Les thromboses ; Les calcifications.

74 Le syndrome « X » métabolique
Le terme syndrome métabolique est utilisé pour la description d’un ensemble de perturbations métaboliques qui prédispose au développement de l'athérosclérose. Il se caractérise par : résistance à l’insuline ; hyperinsulinisme ; hyperglycémie - égale ou supérieure à 6,1 mmol/l ou 110 mg/dl diminution de la tolérance au glucose ; dyslipidémie ; taux élevé de triglycérides sanguins : égal ou supérieur à 3,9 mmol/l ou 150 mg/dl ; faible taux de HDL-cholestérol : inférieur à 1,29 mmol/l chez les hommes et à 1,03 mmol/l chez les femmes hyperuricémie ; hypertension - supérieure à 130 mm Hg/85 mm Hg; stéatose ; obésité centrale ; hyper coagulabilité.

75 Le syndrome « X » métabolique
Il constitue un stade précoce de plusieurs maladies : le diabète non-insulinodépendant, les troubles cardiovasculaires, les accidents vasculaires cérébraux, etc.

76 Le syndrome « X » métabolique
Les causes du syndrome métabolique semblent être à la fois génétiques et environnementales. Les facteurs de risque sont : l’hypertension artérielle ; l’obésité ; la diminution du cholestérol HDL ; la sédentarité ; le diabète gestationnel, etc.

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