Les fluoroquinolones actuelles

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1 Les fluoroquinolones actuelles
Historique Spectre Pharmacocinétique Effets secondaires Mécanisme de résistance Indications

2 LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES
Historique: 1962: Acide nalidixique (non fluorée) Années 80: Fluoroquinolones Norfloxacine (Zoroxin) Ciprofloxacine (Ciproxine) Ofloxacine (Tarivid) Pefloxacine (Peflacine)

3 LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES
Spectre: Trés sensibles Sensibles Intermédiaires Résistants Entérobactéries Gram(-) Gonocoques Pseudomonas spp. Staphylocoques Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Streptocoques Legionella Mycobactéries Stenotrophomonas Maltophilia Enterocoques (faecium) Anaérobies

4 LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES
Pharmacocinétique: Bonne biodisponibilité: Voie orale Bonne pénétration tissulaire, intra-cellulaire et liquides interstitiels Demi-vie: 2 (3) prises par jour Elimination rénale et/ou hépatique Effet bactéricide dose-dépendant Effet post-antibiotique prolongé

5 LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES
Tolérance: G.I (2-5%): nausées, diarrhées, vomissements,... S.N.C (0.5-2%): céphalées, trouble du sommeil, vertiges, hallucinations, psychoses, convulsions Cutané (<1%): rash, phototoxicité Ostéoarticulaire: Erosion des cartilages chez le jeune animal. (contre-indication chez enfant, femme enceinte) arthralgies, tendinopathie (surdosage) Rénal: néphrite interstitielle, élévation créatinine/urée Biologique: Elevation des transaminases et gGT, leucopénie, thrombopénie

6 Diminution importante de la biodisponibilité
LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES Interactions: Théophylline Phénytoine, caféine Préparations contenant des cations multivalents Anti-acides à base d'aluminium ,de magnésium, de calcium Sucralfate Ions métalliques: Fer, Zinc, produits pour alimentation entérale DDI Diminution importante de la biodisponibilité LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

7 Nouvelle classe de molécules Mécanisme de résistance unique
Spectre large Bonne tolérance Avantages pharmacocinétiques MOLECULE ATTIRANTE RESISTANCE USAGE ABONDANT/INAPPROPRIE

8 LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES
Mécanismes de résistance: CHROMOSOMIQUES Modification des enzymes cibles Modification de l'accumulation intra-cytoplasmique Modification des porines et/ou LPS Topoisomérase IV Séquençage des chromosomes DNA Gyrase replication, recombinaison transcription du DNA Mécanisme d'efflux

9 LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES
Mécanismes de résistance: Enzymes cibles: DNA gyrase: 2 sous-unités Gyr A Gram (-) 2 sous-unités Gyr B Mutation GyrA: cross-résistance pour toutes FQ mais à des degrés divers selon l'activité de la molécule et le type de mutation Topoisomérase: 2 sous-unités Par C Gram (+) 2 sous-unités Par E Les diverses FQ peuvent avoir des sites primaires différents pour un même microorganisme

10 LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES
Mécanismes de résistance: Efflux: Transporteur multidrogue à travers la membrane Nor A Staph.aureus, S. pneumoniae, P. aeruginosa résistance croisée avec d'autres AB Porines: Modification de l'expression des porines OmpF résistance croisée avec d'autres AB induite par d'autres AB

11 LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES
Mécanismes de résistance: Mutations spontanées 10-6 à selon l'espèce bactérienne la concentration le type d'AB Facteurs favorisant la sélection de résistance: Inoculum Pénétration aléatoire Dosage insuffisant Espèce moins sensible 1 mutation : moins de 8x la CMI de la souche sauvage LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

12 LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES
Emergence de résistance: MRSA Pseudomonas aeruginosa Campylobacter J. Gonocoques Gram (-) :Providencia, Serratia, Acinetobacter, E. Coli... Emergence de résistance >< transmission horizontale

13 LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES Indications: Rarement un premier choix
Thérapeutique: UTI , prostatite Ostéomyélite et arthrite à Gram (-) Pneumonie documentée à Gram (-) Infections biliaires/intra-abdominales (association) Mucoviscidose Gastroentérites bactériennes sévères MST: infection à gonocoques , Chlamydia (oflox.) Prophylaxie: Portage du Méningocoque Prophylaxie de la chirurgie transuréthrale Neutropénie

14 The design of the SUPERFLOXACIN… 1. Activity
1. act effectively on Gram (+) bacteria including - Streptococcus pneumoniae - Methicillin-resistant S. aureus 2. cover Gram (-) resistant to older fluoroquinolones 3. cover anaerobes

15 The design of the SUPERFLOXACIN... 2. Pharmacokinetics and toxicology
1. increase half-life - aim for qD administration - obtain an increased AUC 2. reduce side-effects - less or no drug interactions - no phototoxicity - reduced CNS toxicity

16 The design of the SUPERFLOXACIN...
To make it, you must understand the molecule... R O 5 R COOH 6 R X N 7 8 R1 Don’t panic, we will travel together….

17 MECHANISM OF ACTION OF FLUOROQUINOLONE ANTIBIOTICS (4)
TERNARY COMPLEX DNA - ENZYME - FLUOROQUINOLONE DNA GYRASE catalytic subunits COVALENTLY CLOSED CIRCULAR DNA FLUOROQUINOLONES: 4 stacked molecules DNA GYRASE ATP binding subunits (Shen, in Quinolone Antimicrobial Agents, 1993)

18 MECHANISM OF ACTION OF FLUOROQUINOLONE ANTIBIOTICS (5)
THE PHARMACOPHORE COMMON TO ALL FLUOROQUINOLONES BINDING TO DNA R O O 5 R C 6 BINDING TO THE ENZYME O- BINDING TO THE ENZYME R X N 7 8 R 1 AUTO-ASSEMBLING DOMAIN (for stacking)

19 CURRENTLY AVAILABLE FLUOROQUINOLONES
- C O - O O - N N N N N N HN HN N C H C H 2 5 H 3 C 2 5 R R NORFLOXACIN (Zoroxin ) CIPROFLOXACIN (Ciproxine ) PEFLOXACIN (Peflacine R ) O O O O F C F C O - O - N N N N N N O F CH 2 CH H C H C 2 F 3 CH 3 3 R R OFLOXACIN (Tarivid ) FLEROXACIN (Quinodis )

20 STRUCTURE - ACTIVITY RELATIONSHIP: Position 1
5 F COOH R X N 7 8 R cipro 1 > > F C(CH3)3 ! Gram (-) Gram (+) F anaerobes

21 STRUCTURE - ACTIVITY RELATIONSHIP: Position 5
CH3 ! Gram (+) R 5 O F COOH R X N 7 8

22 STRUCTURE - ACTIVITY RELATIONSHIP: Position 7
5 F COOH norflo, cipro, peflo, oflo,flero R X N 8 7 R 1 N H 2 N R ! Gram (+) Gram (-)

23 STRUCTURE - ACTIVITY RELATIONSHIP: Position 8
5 F COOH R X N 7 8 R 1 N ! anaerobes For the chemist… This makes the molecule a naphthyridone, which is different from true quinolones...

24 Two new fluoroquinolones soon in Belgium..
TROVAFLOXACIN GREPAFLOXACIN O O CH 3 O O F C F C O - O - H H 3 C N N N N N F HN H N + 3 H F Brighty et al. 7-(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl)quinolone antibacterial agents: synthesis and biological evaluation resulting in identification of CP-99,219. 33d ICAAC, 1993, New Orleans, LA, abstract 1509 Miyamoto et al. Synthesis and biological properties of substituted 1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids. Bioorg-Med-Chem Dec; 3(12):

25 NEW FLUOROQUINOLONES... ACTIVITY ? TROVAFLOXACIN GREPAFLOXACIN
Gram (+) GREPAFLOXACIN O O CH O O 3 F C F C O - O - H C H 3 N N N N N F HN H N + 3 H Anaerobes Gram (-) Gram (-) Gram (+) = Gram (-) F Anaerobes

26 Activité in vitro : bacilles (-)
NOUVELLES FLUOROQUINOLONES... Activité in vitro : bacilles (-) TROVA et GREPA équivalents ou légèrement inférieurs à CIPRO, OFLO, PEFLO résistances croisées constantes

27 Activité in vitro : anaérobies
NOUVELLES FLUOROQUINOLONES... Activité in vitro : anaérobies TROVA >> GREPA > CIPRO TRO CIP OFL B.fragilis Peptostrepto C.perfringens Clostridium 1 8 8 (cmi90)

28 Activité in vitro : germes respiratoires (cmi90)
NOUVELLES FLUOROQUINOLONES... Activité in vitro : germes respiratoires (cmi90) GRE TRO CIP OFL AMO S.pneumoniae H.infl. Base (-) .008 < H.infl. Base (+) M.catarrhalis C.pneumoniae M.pneumoniae Legionella S.pyogenes

29 Activité in vitro : autres germes (cmi90)
NOUVELLES FLUOROQUINOLONES... Activité in vitro : autres germes (cmi90) TRO CIP OFL S.aureus oxa S S.aureus oxa R SCN oxa S SCN oxa R E.faecalis 16 >32 >32 Listeria C.jeikeium N.gonorrhoeae C.trachomatis

30 Can we reduce the SIDE EFFECTS OF FLUOROQUINOLONES ?
PHOTOTOXICITY DRUG INTERACTIONS: INHIBITION OF cyt P450 (1A2) CNS TOXICITY (BINDING TO GABA RECEPTOR) GASTRO-INTESTINAL DISCOMFORT CARTILAGE TOXICITY CRYSTALLURIA COMPLEXATION WITH METALLIC IONS (Fe, Al, Mg, Ca) ? ? NO NO NO

31 NEW FLUOROQUINOLONES... SIDE EFFECTS ? TROVAFLOXACIN GREPAFLOXACIN YES
CH O O O - 3 F C - H O N N N H C F 3 N N H N + 3 H HN F YES NO Low drug interactions Drug interactions ?

32 NEW FLUOROQUINOLONES SIDE EFFECTS
TROVAFLOXACINa GREPAFLOXACINb,c CIPROFLOXACINd,e gastro-intestinal disorders % % 5 % phototoxicity rare rare rare headhaches 5 % 5 % < 1 % convulsions dizziness 11 % 5 % < 1 % drug interactions warfarine warfarine OK warfarine OK theophylline OK theophylline theophylline digoxin ! a Haria & Lamb, Drugs 1997, 54, ; b Stahlmann & Schwabe, J. Antimicrob. Chemother. 1997, 40, 83-92; c Efthymiopoulos, J. Antimicrob. Chemother. 1997, 40, 35-43; d Schat et al Am. J. Med. 1989, 87, 98S-102S; e Brouwers, Drug. Saf. 1992, 7,

33 NEW FLUOROQUINOLONES... KINETICS ? Vd T 1/2 T 1/2 Biodisponibility
TROVAFLOXACIN GREPAFLOXACIN O O CH O O 3 F C F C O - O - H H C N N N 3 N N F HN H N + 3 H Vd T 1/2 T 1/2 F Biodisponibility

34 NEW FLUOROQUINOLONES PHARMACOKINETICS
TROVAFLOXACINa Ala-Tb GREPAFLOXACINc CIPROFLOXACINd (200 mg ) (600 mg) (500 mg) Cmax (mg/L) Tmax (h) AUC (mg*h/L) Vd (L/kg) CSF:serum ratio 25% T 1/2 (h) a Efthymiopoulos; J. Antimicrob. Chemother. 1997, 40, 35-43 b Vincent et al., J. Antimicrob. Chemother. 1997, 39, 75-80 c Teng et al., J. Antimicrob. Chemother. 1995, 36, d Wise et al, J. Antimicrob. Chemother. 1986, 18, 71-82

35 Paramètres pharmacocinétiques / - dynamiques Effets antibiotiques directs
> Pic / Vallée / AUC / Temps Concentr. Min. Inhibitrice

36 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Quels sont les paramètres importants ?
Antibiotique effet vitesse de global bactéricidie aminoglycosides AUC / CMI pic / CMI * fluoroquinolones AUC / CMI pic / CMI bêta-lactames t > CMI tjrs lente glycopeptides t > CMI tjrs très lente macrolides (sauf azi.) t > CMI lente / faible azithromycine AUC lente tétracyclines t > CMI tjrs statiques * dose-dépendance et effet postantibiotique très importants

37 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des antiinfectieux: AUC/CMI et ciprofloxacine AUIC = AUC / CMI
tiré de J.J. Schentag

38 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des fluoroquinolones
Obtenir l’ aire sous la courbe suffisante pour la CMI considérée. Mais comment faire ?

39 Qu’est-ce qu’une “aire sous la courbe” (AUC [Area Under the Curve] ) ?
1. l’AUC = intégrale de la concentration en fonction du temps proport. à la dose donc... Ajuster la dose

40 Qu’est-ce qu’une “aire sous la courbe” (AUC [Area Under the Curve] ) ?
2. l’AUC est indépendante du schéma d’administration Prendre le schéma qui convient...

41 Qu’est-ce qu’une “aire sous la courbe” (AUC [Area Under the Curve] ) ?
3. l’AUC = Dose / Clairance Une molécule à longue durée de vie peut être administrée à une dose totale plus faible

42 Optimisation des traitements antibiotiques avec les fluoroquinolones:
AUC / CMI = 125 1. rechercher la CMI acceptable CM I = AUC / 125

43 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Que faire ?
Anciennes fluoroquinolones (en pratique *) Drogue Dosage AUC CMI pour AUIC = 125 (mg/24h) norfloxacine ciprofloxacine ofloxacine fléroxacine péfloxacine * sur base des demi-vies normales; doses pour un adulte de 60 kg

44 Optimisation des traitements antibiotiques avec les fluoroquinolones:
AUC / CMI = 125 2. Rechercher la dose pour une CMI donnée AUC = 125 x CMI

45 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Que faire ?
Fluoroquinolones: comment utiliser le paramètre AUC / CMI (le rapport AUC / CMI minimal est de 125) connaître la CMI calculer l’AUC nécessaire déterminer la dose en fonction du produit (demi-vie) du patient (clairance)

46 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Que faire ?
Ciprofloxacine: ajustement des doses en fonction de la CMI CMI AUC pour AUIC= Dose * sur base des demi-vies normales; doses pour un adulte de 60 kg

47 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Que faire ?
Nouvelles fluoroquinolones (en pratique *) Drogue Dosage AUC CMI pour AUIC = 125 (mg/24h) trovafloxacine grepafloxacine ciprofloxacine * sur base des demi-vies normales; doses pour un adulte de 60 kg

48 Les Nouvelles Fluoroquinolones
Expérience clinique GREPAFLOXACINE Pneumonie communautaire (600mg): 1. Amoxycilline 500 mg 3x/ 7-10j (n= 207) Efficacité clinique globale similaire Pathogène documenté: Grepa > Amoxy (78% /58%) Eradication microbiologique: Grepa > Amoxy (89% /71%) (H. Infl.: 100% Grepa % Amoxy) 2. Cefaclor 500 2x/j , clarithromycine 250 mg 2x/j Efficacité clinique similaire eradication microbiologique: Grepa > pour H. Infl. 3. Ofloxacine 200 mg 3x/j (Grepa 300 mg/j) (n=225) Efficacité clinique, bactériologique et tolérance similaires

49 Les Nouvelles Fluoroquinolones
Expérience clinique GREPAFLOXACINE Exacerbation de bronchite chronique ( mg): 1. Amoxycilline 500 mg 3x/j 7-10j (n=568) Efficacité clinique similaire Réponse microbiologique: Grepa > Amoxy EII > Grepa 600 mg 2. Ciprofloxacine 500 2x/j 10j (n=290) Grepa > cipro pour S. Pneumoniae (Nombre !) Atypiques: Open study (Dic sur sérologie) Eradication 88% et 86% à 1 mois pour Mycoplasma/ Legionella Les Nouvelles Fluoroquinolones

50 Les Nouvelles Fluoroquinolones
Expérience clinique GREPAFLOXACINE Peau/tissus Mous: (n=209) Grepa 200 mg = Ofloxacine 200 mg 3x/j 7 j Gonorrhée homme: (n=299) Grepa 400 mg = cefixime 400 mg (1dose) Eradication 100% gonocoques Peni-R, 97% tétra-R