Programme d’Actions Intégrées de Recherche – Cancer du Pancréas (PAIR Pancréas) Espace Landowski – 23 Novembre 2016.

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1 Programme d’Actions Intégrées de Recherche – Cancer du Pancréas (PAIR Pancréas) Espace Landowski – 23 Novembre 2016

2 Panel des experts

3 Panel des experts Disclosure: Novartis, Pierre Fabre, Celgene

4 Etat des lieux Le cancer du pancréas demeure une maladie incurable, en l’absence de symptômes spécifiques, de méthodes de diagnostic précoce et de traitements efficaces. La prise en charge des patients atteints de ce cancer n’a que très peu évoluée depuis plusieurs décennies. Les traitements actuels se traduisent par des bénéfices cliniques très modestes notamment concernant les patients diagnostiqués avec des maladies avancées (métastatiques) en raison de la très forte résistance au traitement des tumeurs. Récemment, de nombreuses études à haut débit ont pu mettre en évidence une hétérogénéité tumorale d’une complexité jusqu’alors insoupçonnée et quasi unique en oncologie.

5 Etat des lieux Le cancer du pancréas demeure une maladie incurable, en l’absence de symptômes spécifiques, de méthodes de diagnostic précoce et de traitements efficaces. La prise en charge des patients atteints de ce cancer n’a que très peu évoluée depuis plusieurs décennies. Les traitements actuels se traduisent par des bénéfices cliniques très modestes notamment concernant les patients diagnostiqués avec des maladies avancées (métastatiques) en raison de la très forte résistance au traitement des tumeurs. Récemment, de nombreuses études à haut débit ont pu mettre en évidence une hétérogénéité tumorale d’une complexité jusqu’alors insoupçonnée et quasi unique en oncologie.

6 Etat des lieux Le cancer du pancréas demeure une maladie incurable, en l’absence de symptômes spécifiques, de méthodes de diagnostic précoce et de traitements efficaces. La prise en charge des patients atteints de ce cancer n’a que très peu évoluée depuis plusieurs décennies. Les traitements actuels se traduisent par des bénéfices cliniques très modestes notamment concernant les patients diagnostiqués avec des maladies avancées (métastatiques) en raison de la très forte résistance au traitement des tumeurs. Récemment, de nombreuses études à haut débit ont pu mettre en évidence une hétérogénéité tumorale d’une complexité jusqu’alors insoupçonnée et quasi unique en oncologie.

7 Etat des lieux Les différents mécanismes de résistance aux traitements
Pharmacokinetic (PK) factors such as drug absorption, distribution, metabolism and elimination (ADME) limit the amount of a systemically administered drug that reaches the tumour. In the tumour, the effects of the drug on the cancer cell are collectively termed its pharmacodynamic (PD) properties. The anticancer activity of a drug can be limited by poor drug influx or excessive efflux; drug inactivation or lack of activation; alterations such as changes in expression levels of the drug target; activation of adaptive prosurvival responses; and a lack of cell death induction due to dysfunctional apoptosis, which is a hallmark of cancer. Holohan et al., Nat Rev Cancer 2013

8 Etat des lieux Le cancer du pancréas demeure une maladie incurable, en l’absence de symptômes spécifiques, de méthodes de diagnostic précoce et de traitements efficaces. La prise en charge des patients atteints de ce cancer n’a que très peu évoluée depuis plusieurs décennies. Les traitements actuels se traduisent par des bénéfices cliniques très modestes notamment concernant les patients diagnostiqués avec des maladies avancées (métastatiques) en raison de la très forte résistance au traitement des tumeurs. Récemment, de nombreuses études à haut débit ont pu mettre en évidence une hétérogénéité tumorale d’une complexité jusqu’alors insoupçonnée et quasi unique en oncologie.

9 Etat des lieux Cette hétérogénéité s’exerce à plusieurs niveaux,
Tissu normal Factors that shape cellular phenotypes: normal tissues versus tumours. Cellular phenotype represents the integration of several inputs. Indirect evidence suggests that oncogenic transformation can lead to increased stochastic fluctuations (noise) of cellular processes, increasing the probability of traversing a ridge in an epigenetic landscape, leading to a phenotypic switch. Genotypes are homogeneous in normal tissues but heterogeneous in cancers (owing to on-going genomic instability and clonal diversity). Microenvironments are highly structured in normal tissues, resulting in limited numbers of distinct niches; but they are disorganized in tumours, leading to abnormalities and larger numbers of less well-defined niches. Stable gene regulatory network (GRN) states in normal tissues are limited by intact controls over gene expression, but multiple alterations of gene expression in cancers can lead to a loss of robustness. The integration of these influences might lead to a larger variety of less stable cellular phenotypes in cancers compared with normal tissues. Tissu tumoral Génotype Composition cellulaire Marusyk et al., Nat Rev Cancer 2012

10 Etat des lieux Avec des conséquences évidentes sur la prise en charge clinique Hétérogénéité Inter-tumorale Hétérogénéité Intra-tumorale Tumour heterogeneity in diagnostics. Similar to inter-tumour heterogeneity, intra-tumour heterogeneity of cellular phenotypes that result from genetic and non-genetic influences can complicate definitive diagnostics and can obstruct therapeutic decision-making. First, spatial phenotypic heterogeneity can lead to a situation in which a biopsy does not provide an adequate reflection of the phenotypic composition of the whole tumour. Second, decisions made based on scoring the dominant phenotype in a given sample might be misleading if they do not account for minor subpopulations with clinically and biologically important distinct features. Composition polyclonale Marusyk et al., Nat Rev Cancer 2012

11 Etat des lieux Cette hétérogénéité s’exerce à plusieurs niveaux,
Dans les interactions entre l’organisme et la tumeur Le dosage des acides aminés branchés dans le sérum permet de détecter des évènements de pré-cachexie entre 2 et 5 ans avant l’apparition des premiers symptômes et le diagnostic de cancer pancréatique. Mayers et al., Nat Med 2014

12 Etat des lieux Cette hétérogénéité s’exerce à plusieurs niveaux,
Dans les interactions entre l’organisme et la tumeur Les CAFs produisent Slit2, qui est capable de promouvoir le remodelage neural dans les tumeurs pancréatiques, à travers son action sur les cellules de Schwann et les neurones Liebig et al., Cancer 2009

13 Etat des lieux Cette hétérogénéité s’exerce à plusieurs niveaux,
Dans les interactions entre l’organisme et la tumeur Les CAFs produisent Slit2, qui est capable de promouvoir le remodelage neural dans les tumeurs pancréatiques, à travers son action sur les cellules de Schwann et les neurones Liebig et al., Cancer 2009 Secq et al., Cell Death Dis 2015

14 Etat des lieux Cette hétérogénéité s’exerce à plusieurs niveaux,
Dans les interactions entre l’organisme et la tumeur Au niveau de la composition cellulaire tumorale Cellules cancéreuses, Fibroblastes, Macrophages ,cellules B, matrice extracellulaire, cellules myéloïdes immatures, Cellules T régulatrices.

15 Etat des lieux Cette hétérogénéité s’exerce à plusieurs niveaux,
Dans les interactions entre l’organisme et la tumeur Au niveau de la composition cellulaire tumorale métastatique Tumour heterogeneity in metastatic spread. Two hypothetical models of tumour progression during metastases are stepwise progression, in which metastases are seeded at the latest, clinically diagnosable stage of tumour progression, and parallel progression, in which tumour dissemination occurs at earlier stages of tumour progression, allowing for substantial divergences between metastatic lesions. In the case of parallel progression, the genetic divergence between primary and metastatic tumours makes the primary tumour unsuitable for diagnostic purposes and the design of effective therapies. However, even in the stepwise progression model, intra-tumour clonal diversity can lead to a situation in which metastases are shed by a minor subclone, leading to inaccuracy of diagnostic and treatment decisions that are based on the analysis of the primary tumour that do not consider intra-tumour heterogeneity. Marusyk et al., Nat Rev Cancer 2012

16 Etat des lieux Cette hétérogénéité s’exerce à plusieurs niveaux,
Dans les interactions entre l’organisme et la tumeur Au niveau de la composition cellulaire tumorale Figure 5 | Pancreatic stellate cells in pancreatic cancer. Pancreatic stellate cells are stromal cells that can interact with cancer cells, with other cells in the desmoplastic reaction (including immune cells, endothelial cells and neurons) and with β-cells in islets. All of these interactions are thought to facilitate the progression of pancreatic cancer. Kleeff et al., Nat Rev Dis Primers 2016

17 Etat des lieux Cette hétérogénéité s’exerce à plusieurs niveaux,
Dans les interactions entre l’organisme et la tumeur Au niveau de la composition cellulaire tumorale A proposed classification of subtypes of fibroblasts on the basis of function. Following the activation of quiescent fibroblasts, the wound healing- or repair-associated fibroblasts (normal activated fibroblasts; NAFs) may further differentiate in step-wise activation, based on context-dependent signalling, into distinct functional subtypes. The tumour-restraining (F1 subtype) and the tumour-promoting (F2 subtype) cancer-associated fibroblasts (CAFs) could be distinct, context-dependent populations but with the potential to interchange. We speculate that an F3 subtype may constitute specialized CAFs with enhanced growth factor secretome activity that influences tumour immunity, angiogenesis and cancer cell proliferation or dormancy. The F4 subtype could define an extracellular matrix (ECM)-producing CAF with the ability to remodel the ECM content of the tumour microenvironment (TME). It is conceivable that more defined subtypes will be identified. The subtypes may acquire specific epigenetic marks to define their function. Characterization of other functions of CAFs (speculatively, an F5 subtype?) and precise molecular definitions of the putative F1–F4 subtypes may offer additional insights into TME biology and inform clinical opportunities for new cancer therapies. Kalluri et al., Nat Rev 2016

18 Etat des lieux Cette hétérogénéité s’exerce à plusieurs niveaux,
Dans les interactions entre l’organisme et la tumeur Au niveau de la composition cellulaire tumorale Ce travail démontre l’impact du ME intra-tumoral sur les cellules cancéreuses pancréatiques. Les moyens de communication et d’action du ME sur les cellules tumorales, à distance, constituent autant de cibles thérapeutiques et de biomarqueurs permettant la stratification des patients ainsi que a prédiction de leur réponse aux drogues. L’analyse de la tumeur dans son ensemble est le seul moyen de comprendre et prédire l’impact de tout ce qui la compose. Leca et al., J Clin Invest 2016

19 Etat des lieux Cette hétérogénéité s’exerce à plusieurs niveaux,
Dans les interactions entre l’organisme et la tumeur Au niveau de la composition cellulaire tumorale Ilkow et al., Nat Med 2015

20 Etat des lieux Cette hétérogénéité s’exerce à plusieurs niveaux,
Dans les interactions entre l’organisme et la tumeur Au niveau de la composition cellulaire tumorale Au niveau moléculaire

21 Etat des lieux Cette hétérogénéité s’exerce à plusieurs niveaux,
Dans les interactions entre l’organisme et la tumeur Au niveau de la composition cellulaire tumorale Au niveau moléculaire La compréhension de la reprogrammation métabolique dans les cancers du pancréas est une future source de thérapies adjuvantes et de biomarqueurs. La nécessité énergétique et en bio-masse des cellules tumorales est une constante dont on doit pouvoir tirer profit pour affaiblir les tumeurs ou mieux les discriminer. Ce travail est un parfait exemple de la flexibilité des tumeurs dans ce domaine. Leur avidité en lipide, à travers le récepteur du cholestérol démontre le potentiel clinique de cet axe de recherche. Guillaumond et al., PNAS 2015

22 Objectifs du programme
Mieux comprendre l’hétérogénéité tumorale pancréatique intra- et inter-patients devrait permettre de mettre en évidence des évènements clés de l’oncogenèse pancréatique, quelque soit leur fréquence. Cette étape de découverte sera à la base du développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour combattre la résistance aux traitements. Cette stratégie permettra dans un futur proche de définir de nouveaux protocoles cliniques adaptés aux anomalies cellulaires et moléculaires des patients, pour des traitements mieux ciblés et plus efficaces, selon une approche rationnelle de médecine personnalisée.

23 Objectifs du programme
Mieux comprendre l’hétérogénéité tumorale pancréatique intra- et inter-patients devrait permettre de mettre en évidence des évènements clés de l’oncogenèse pancréatique, quelque soit leur fréquence. Cette étape de découverte sera à la base du développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour combattre la résistance aux traitements. Cette stratégie permettra dans un futur proche de définir de nouveaux protocoles cliniques adaptés aux anomalies cellulaires et moléculaires des patients, pour des traitements mieux ciblés et plus efficaces, selon une approche rationnelle de médecine personnalisée.

24 Objectifs du programme
Mieux comprendre l’hétérogénéité tumorale pancréatique intra- et inter-patients devrait permettre de mettre en évidence des évènements clés de l’oncogenèse pancréatique, quelque soit leur fréquence. Cette étape de découverte sera à la base du développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour combattre la résistance aux traitements. Cette stratégie permettra dans un futur proche de définir de nouveaux protocoles cliniques adaptés aux anomalies cellulaires et moléculaires des patients, pour des traitements mieux ciblés et plus efficaces, selon une approche rationnelle de médecine personnalisée.

25 Objectifs du programme
Axe n°1: Caractérisation de l’hétérogénéité tumorale pancréatique Axe n°2: Développement de nouvelles approches thérapeutiques

26 Objectifs du programme
Axe n°1: Caractérisation de l’hétérogénéité tumorale pancréatique Axe n°2: Développement de nouvelles approches thérapeutiques

27 Axe n°1: Caractérisation de l’hétérogénéité tumorale pancréatique
1.1: Mieux comprendre les échanges hôte-tumeur à l’échelle supracellulaire. Cachexie Douleur, invasion et remodelage neural Microbiote Bapat AA et al., Nat Rev Cancer 2011

28 Axe n°1: Caractérisation de l’hétérogénéité tumorale pancréatique
1.1: Mieux comprendre les échanges hôte-tumeur à l’échelle supracellulaire. Cachexie Douleur, invasion et remodelage neural Microbiote Schwabe et al., Nat Rev Cancer 2013 Bapat AA et al., Nat Rev Cancer 2011

29 Axe n°1: Caractérisation de l’hétérogénéité tumorale pancréatique
1.2: Mieux définir l’hétérogénéité des tumeurs primaires et des métastases à l’échelle cellulaire. Cartographie des composantes cellulaires Cellules (souches) tumorales, cellules stromales, nerveuses, immunes, endothéliales… Et de leur plasticité Cellules (souches) tumorales, transition (épithélio-mésenchymateuse).. Dialogues intercellulaires Fibroblasts are a heterogeneous population of the tumour microenvironment. Fibroblasts constitute a dominant cellular component of the tumour microenvironment (TME). The TME is composed of immune cell infiltrates, normal and injured epithelium, neoplastic epithelial cells and blood vessels, which include endothelial cells, pericytes and vascular basement membrane (VBM). Cancer-associated fibroblasts (CAFs) are a heterogeneous population of irreversibly activated fibroblasts with distinct functions. BM, basement membrane; EC, endothelial cell; EMT, epithelial to mesenchymal transition; MDSC, myeloid-derived suppressor cell; NK, natural killer. Kalluri et al., Nat Rev Cancer 2016

30 Axe n°1: Caractérisation de l’hétérogénéité tumorale pancréatique
1.2: Mieux définir l’hétérogénéité des tumeurs primaires et des métastases à l’échelle cellulaire. Cartographie des composantes cellulaires Cellules (souches) tumorales, cellules stromales, nerveuses, immunes, endothéliales… Et de leur plasticité Cellules (souches) tumorales, transition (épithélio-mésenchymateuse).. Dialogues intercellulaires Melo et al., Nature 2015 Kalluri et al., Nat Rev Cancer 2016

31 Axe n°1: Caractérisation de l’hétérogénéité tumorale pancréatique
1.3: Caractérisation de l’hétérogénéité tumorale à l’échelle moléculaire Mécanisme d’instabilité (épi)génétique, stress réplicatif Dépendance à de nouveaux oncogènes Reprogrammation métabolique… Figure 6 | Metabolic reprogramming in pancreatic cancer. Pancreatic cancer cells switch to aerobic glycolysis with increased lactate formation, which might in turn be an important nutrient for components of the microenvironment and less-hypoxic cancer cells270. Glucose uptake and use is increased, partially as a result of oncogenic KRAS-induced expression of glucose transporter 1, hexokinase 1 and hexokinase 2, as well as other mechanisms82,100. The use of glucose for aerobic glycolysis reduces the oxidation of pyruvate in the tricarboxylic acid cycle and subsequent oxidative phosphorylation, thereby limiting the production of reactive oxygen species (ROS). Furthermore, oncogenic KRAS induces nuclear factor erythroid 2‑related factor 2 (NRF2), which activates numerous antioxidant pathways to maintain low levels of ROS. Glutamine uptake is also increased in pancreatic cancer as KRAS-driven cells depend on glutamine metabolism103. In pancreatic cancer, glutamine is necessary for synthesizing proteins and nucleic acid and for maintaining the redox state82. In addition, the hexosamine biosynthetic pathway in which glutamine and glucose are channelled is activated, thereby increasing O‑GlcNAcylation (a conjugation of N‑acetylglucosamine) of several proteins that are important for survival under hypoxic conditions271. Increased fatty acid synthesis from glutamine-derived α‑ketoglutarate instead of glucose-derived pyruvate is supported by hypoxia-induced enzymes involved in fatty acid synthesis272,273. Pancreatic cancer cells frequently overexpress these enzymes274. To maintain their biomass needs, pancreatic cancer cells depend on autophagy76 and rely on KRAS-dependent macropinocytosis (nonselective endocytosis)80 to transport extracellular proteins into cancer cells for energy supplies. HIF1α, hypoxia-inducible transcription factor 1α. Kleeff et al., Nat Rev Dis Primers 2016

32 Axe n°2: Développement de nouvelles approches thérapeutiques
2.1: Prise en compte des pathologies associées au cancer pancréatique pour l’amélioration du pronostic des patients. Identification des principales voies de signalisation impliquées dans la mise en place de la cachexie Mise en évidence des mécanismes moléculaires impliqués dans l’anorexie et la dépression Perboni, 2006

33 Axe n°2: Développement de nouvelles approches thérapeutiques
2.2: Identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans la cellule tumorale et son microenvironnement. Identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour l’inhibition de la croissance tumorale. Développement de nouvelles stratégies pour contrôler la dissémination locale et à distance des tumeurs primaires pancréatiques. Identification de nouvelles cibles thérapeutiques spécifiques des dépôts métastatiques. Aberrant signalling pathways in pancreatic cancer. Epidermal growth factor receptor (EGFR) forms homodimers upon ligand binding, but can also form heterodimers with receptor tyrosine-protein kinase erbB‑2 (ERRB2; also known as HER2) and HER3; in the context of oncogenic KRAS and overexpression of multiple ligands that bind to EGFR and HER3, downstream signalling is excessively activated265. Similarly, hepatocyte growth factor (HGF) receptor (HGFR) signalling is enhanced owing to increased expression of neuropilin 1, integrins and CD44 variants (notably, CD44v6), all of which interact with the receptor to enhance the ability of HGF to stimulate migration and invasion266. Moreover, increased levels of β1 integrin in pancreatic cancer can enhance EGFR signalling267. Both HGFR and EGFR are more efficiently activated by their ligands in the presence of the docking protein growth factor receptor-bound protein 2 (GRB2)‑associated binding protein 1 (GAB1). Importantly, the crosstalk between EGFR family members and between EGFR and HGFR occurs in the context of mutated KRAS and relatively high levels of HGF and ligands that bind to the EGFR family28,30. Some of these ligands are heparin-binding, and their signalling becomes more sustained in the presence of the heparan sulfate proteoglycan glypican 1 (GPC1), which is overexpressed in pancreatic cancer33,268. These binding events lead to the activation of canonical RAS, RAF and mitogen-activated protein kinase (MAPK) signalling, as well as other pathways such as signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and AKT pro-survival signalling (not shown), and enhanced mitogenesis, invasion and metastasis. In the case of fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1), downstream signalling is dependent on the presence of the FGFR substrate 2 (FRS2) adaptor protein that leads to RAS activation through GRB2 and the SOS exchange factor. MAPK translocates to the nucleus, exerting transcriptional regulatory actions that lead, among others, to the expression of hypoxia-inducible transcription factor 1α (HIF1α), which is also induced by the hypoxic environment in pancreatic cancer. HIF1α in turn enhances the expression of multiple genes, including cyclin D1 (CCND1), HGFR, vascular endothelial growth factor A (VEGFA), carbonic anhydrase IX (CAIX), fibronectin and glucose transporter 1 (GLUT1; also known as SLC2A1). By contrast, transforming growth factor-β (TGFβ) signalling is mediated by serine/threonine kinase receptors; TGFβ binds to the type II TGFβ receptor (TβRII) homodimer, which activates the type I TGFβ receptor (TβRI) homodimer. The serine/threonine kinase activity of TβRI leads to the activation of canonical signalling through the phosphorylation (P) of SMAD2 and SMAD3, subsequent association with SMAD4, translocation to the nucleus, and interactions with SMAD-binding elements (SBEs) and co‑activators or co‑repressors to modulate gene transcription. Importantly, as a consequence of enhanced mitogenic signalling, increased cyclin D1 activity and increased CDK4 and CDK6 activity in the context of the frequent loss of CDKN2A (encoding p16), pancreatic cancer is associated with retinoblastoma-associated protein (encoded by RB1) dysfunction. In the absence of the inhibitory actions of RB1 on the cell cycle, TGFβ‑mediated growth inhibition is lost because p21 is not upregulated, even in the presence of wild-type TP53, which induces p21 through a p53 response element (RE). Loss of RB1 function can also be associated with the conversion of TGFβ to a direct pancreatic cancer cell mitogen through the activation of non-canonical signalling pathways that includes MAPK and PI3K, and through TGFβ‑mediated induction of WNT7B via a SMAD4‑dependent mechanism (dashed arrow). The increased release of WNT7B activates frizzled receptors (FZDs) to induce mitogenesis. Kleeff et al., Nat Rev Dis Primers 2016

34 Axe n°2: Développement de nouvelles approches thérapeutiques
2.3: Caractérisation des mécanismes d’adaptation des cellules tumorales au traitement et mise en évidence de nouvelles vulnérabilités Identification de cibles thérapeutiques originales (i.e. impliquées dans le métabolisme et la dormance cellulaire) pour sensibiliser les tumeurs aux molécules actuelles et futures Manipulation du microenvironnement tumoral afin de permettre une meilleure efficacité des immunothérapies Zamarin et al., Mol Ther - ONCOLYTICS, 2015

35 Axe n°2: Développement de nouvelles approches thérapeutiques
2.4: Nouveaux modèles et d’outils originaux pour modéliser l’hétérogénéité tumorale. Développement de nouveaux modèles expérimentaux prenant en compte le microenvironnement tumoral (PDX, organoïdes, modèles animaux). Mise au point de nouvelles approches (bio)technologiques pour l’imagerie et le traitement des tumeurs, Biologie des systèmes, modélisation in silico. Eun Sung and Beebe, Adv Drug Deliv Rev 2014

36 Merci pour votre attention