Erick Gamelin, Michèle Boisdron-Celle, Alain Morel

Présentation au sujet: "Erick Gamelin, Michèle Boisdron-Celle, Alain Morel"— Transcription de la présentation:

1 Erick Gamelin, Michèle Boisdron-Celle, Alain Morel
Apport de la pharmacogénétique et de la pharmacocinétique dans la chimiothérapie des cancers colorectaux Erick Gamelin, Michèle Boisdron-Celle, Alain Morel Laboratoire d’oncopharmacologie et Pharmacogénétique INSERM U564, CRLCC Paul Papin FFCD-Juin 2006

2 Questions auxquelles tente de répondre la pharmacogénétique
Peut-on : - comprendre, - prévoir, - prévenir, l’apparition de toxicité ou d’inefficacité thérapeutique survenant chez certains patients, lors de la prise de doses standards de médicaments ?

3  différents phénotypes métaboliques
D’après Allorge et al., 2004 Variabilité ethnique et géographique

4  Répercussions en Clinique
D’après Allorge et al., 2004

5 Exemples d’enzyme du métabolisme/médicament
Dihydropyrimidine déshydrogénasse Fluoropyrimidines UDP-glucuronosyltransférase Irinotécan/SN38 Glutathion transférase Nitrosourées Alkylguanine alkyltransférase Thiopurine S-méthyltransférase thioguanine DT-diaphorase mitomycine C Cytochromes P Irinotécan, UFT,...

6 Moyens d’investigations
Phénotypage ex : UH2/U (DPD) Calcul du rapport métabolite/molécule mère  indice de métabolisation Génotypage  recherche de mutations, délétion, duplication - RFLP, dHPLC, miniséquençage Inconvénient : ne renseigne pas sur les conséquences fonctionnelles.

7 Irinotécan Génotypage de l ’UGT

8 Métabolisme de l’irinotécan: prédiction de la toxicité

9 Génotypage (Rouits et al., 2004)
10,4 ± 2,3 11,3 ± 5,1 9,7 ± 5,9 Tx de Bilirubine (µmol/L) 5 [71%] 21 [59%] 10 [30%] Report de cure 2 [29%] 28 [80%] 7 [20%] 2 [6%] 29 [88%] 4 [12%] 1 [3%] Diarrhée Grade 0-2 Grade 3-4 Grade 4 - Hospitalisation 3 [43%] 21 [60%] 14 [40%] 5 [14%] 30 [91%] 3 [9%] Neutropénie Grade Grade 3-4 Grade 4 + F 7 [9%] 35 [47%] 2 / 31 [41%] Nb de patients 7/7 6/7 6/6 2 patients présentaient un génotype rare 5/6 et 5/7. O effet toxique sévère

10 CONCLUSION La tolérance hématologique au traitement est fortement diminuée chez les patients porteurs du d de Gilbert. (Toffoli G et al., ASCO GI 2006) Dépistage avant traitement. Recommandation FDA Adaptation de la dose de CPT-11 en fonction du statut de la TATAbox de l’UGT 1A1.

11 Prédiction de la toxicité et intensification thérapeutique Fluoropyrimidines (5-FU)

12 Voie catabolique des pyrimidines et Fluoropyrimidines (5-FU, UFT, Capécitabine)
Enzyme clé : dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD) - activité DPD : polymorphisme génétique, Uracile FU DPD UH FUH2 - déficits majeurs ou complets en DPD +++ - toxicité polyviscérale grave, voire mortelle 1 à 3%, transmission autosomique dominante

13 Patients et Méthodes Patients traités par 5-FU + acide folinique
Approche génétique - 24 mutations décrites dans la littérature technique miniséquençage en temps réel Approche phénotypique - Evaluation du rapport UH2/U, avant traitement technique HPLC (Gamelin et al.1997 ; Remaud et al 2005)

14 Résultats - 331 patients Caucasien, Cancer colorectal, LV5FU2, 5FU 4 heures hebdomadaire - Evaluation de la toxicité après C1 et C2, NCI-CTC scale - Adaptation de dose 5-FU (pharmacocinétique) à C2 - 147 femmes, 184 hommes, âge 67  11.4 (30-88) - PS 0-1: 289, PS 2 : 42 - LV5FU2 : 139 pts, 4 heures hebdo : 192 pts - Adjuvant : 166 (50%), métastatique 165 (50%)

15 Résultats Effets toxiques précoces : 11.3 % (grade I-IV)
(6.3% grade III-IV versus 20-25% littérature) dim. de 70 % grâce adaptation de doses du 5-FU au C2 (14.2% patients dose du 5-FU au C2 dim % - Diarrhées (52.4%), SMP (66.7%), Neutropénie (19%), mucites (14.3%), thrombopénie (4.8%) - 7 hospitalisés (8-40j) toxicité polyviscérale (3 DCD) - 3 arrêts définitifs - 11 avec un traitement avec réduction dose de 10-70%

16 Résultats Génotypage (24 SNPs)
- 1 patient porteur de 2 mutations délétères - 6.3% patients Tox III-IV (33% porteurs d’un SNP délétère)

17 Résultats Phénotypage
Rapport UH2/U 17,3 0,1 2,6 7,7 331 Total 9,0 2,5 4,2 13 4 10,4 2,0 3,1 5,0 8 3 8,9 4,7 1,7 6,7 9 2 12,8 3,2 6,5 1 1,4 8,0 293 Max Min se Mean N toxicity grades UH2/U Corrélation significative (p < 0.001)

18 Dépistage et traitement en pratique clinique
Mutation Négative Positive (95.2%) (4.8%) Ura <15 µg/l Ura  15 µg/l Ura <15 µg/l Ura  15 µg/l (65.2%) UH2/U  UH2/U< UH2/U  6 UH2/U< UH2/U  6 UH2/U<6 13.6% % % % % % DS 78.8% % Sensibilité, spécificité 98 %

19 Dépistage des déficitaires
Éviter des toxicités mortelles dès la première cure Particulièrement important dans les TTt adjuvants Approche conjointe diminution toxicités G III-IV de 20-25% à 0.6 % Aucune toxicité mortelle - Si pas d’alternative thérapeutique Adaptation du TTt en fonction du suivi pharmacocinétique Permet d’obtenir des réponses chez des patients qui avaient présenté une toxicité grave d’emblée. Dépistage des déficitaires

20 Etudes PK - PD Relation étroite : effets toxiques concentration 5-FU
efficacité thérapeutique dans : -tumeurs ORL (Milano, Fety, Vokes) -cancer colo-rectal (Hilcoat, Seitz, Gamelin) grande variabilité métabolique interpatient

21 Clairance plasmatique du 5-FU et
surface corporelle

22 Distribution des doses de 5-FU pour obtenir
la zone thérapeutique efficace

23 Influence de l’âge et du protocole sur la clairance du 5-FU chez les femmes

24 Adaptation des doses dans les essais thérapeutiques
Cancer ORL  Phase II, III, Thyss 86, Santini 89, Milano 94, 95 ; Féty 94, Vokes 96 Cancer Colo-rectal  Phase II, III : Groeningen 88, Trump 91, Ychou 98, Gamelin 98 Résultats  intensification thérapeutique  amélioration de l’efficacité et de la tolérance

25 Les Bénéfices liés à la pharmacogénétique et à la pharmacocinétique
Plus grande efficacité thérapeutique, minimisation des effets II, meilleure tolérance ainsi qu’une réduction du coût économique USA : décès/an France : hospitalisations, coût 320 M €

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