Athérosclérose Dr Janusz Lipiecki.

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1 Athérosclérose Dr Janusz Lipiecki

2 L’ artère et l’ athérome
« L’ homme vit avec son athérome, mais meurt de thrombose » Références : Emmerich J., Bruneval P. - L’athérosclérose, Collection Pathologie Science Formation, Ed. John Libbey, 2000. Nalbone G. et al. - Les statines en thérapeutique cardiovasculaire. Médecine / Sciences 2002 ; 18 : Paillard F. - Les hypolipémiants n’agissent-ils que par leur action hypolipémiante ? Ann. Cardiol. Angéiol., 1999, 48(9-10), Dejager S., Giral PH., Bruckert E., Turpin G. - Effets pléiotropiques des statines. Cah. Nutr. Diét., 2001 ; 36(2) : Giral PH., Signeyrole D. - Lipides, Le Guide Diagnostique et Thérapeutique - Editions Medicat 2002.

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4 L’ artère saine L’ artère saine.
Dans l’artère saine, les éléments du sang, les cellules du sang et de la paroi, et les constituants de la paroi cohabitent de façon équilibrée et harmonieuse. Des acteurs cellulaires (cellules endothéliales et musculaires lisses, plaquettes, leucocytes, monocytes), d’autres constituants de la paroi artérielle, comme le tissu conjonctif, et des éléments plasmatiques tels que les lipoprotéines coexistent dans l’artère saine. Tous ces éléments seront mis en jeu dans le développement de l’athérosclérose. L’athérosclérose se définit comme une maladie des vaisseaux associée à des facteurs de risque qui favorisent le développement des lésions.

5 Les acteurs mis en jeu dans l ’athérosclérose
acteurs cellulaires cellules endotheliales et musculaires lisses plaquettes leucocytes monocytes constituants de la paroi artérielle : tissu conjonctif éléments du sang : lipoprotéines

6 L’ artère saine : une pénétration physiologique des lipoprotéines
L’endothélium: interface métaboliquement active entre le sous-endothélium et le sang. L’apport physiologique du cholestérol est nécessaire à la cellule : synthèses cellulaires et structure des membranes cellulaires. se fait par les lipoprotéines LDL élimination du cholestérol membranaire. L’épuration physiologique du cholestérol s’effectue par les lipoprotéines HDL qui se chargent du cholestérol membranaire pour l’éliminer (HDL-c).

7 L’ artère saine La fonction endothéliale assure la vasomotricité du vaisseau. L’endothélium subit des contraintes physiques et des agressions chimiques mais possède d’importantes capacités d’adaptation. Le système NO joue un rôle important l’endothélium libère du NO à partir de différents composés (L-arginine, calcium, calmoduline, O2). Le NO est un vasodilatateur + puissant inhibiteur de l’agrégation plaquettaire. une artère normale répond à l’ischémie par une vasodilatation.

8 L’ artère saine L’ artère saine : une pénétration physiologique des lipoprotéines L’endothélium est une interface métaboliquement active entre le sous-endothélium et le sang. L’apport physiologique du cholestérol est nécessaire à la cellule, et il est compensé par une élimination du cholestérol membranaire. La fonction endothéliale, quant à elle, assure la vasomotricité du vaisseau. L’endothélium subit des contraintes physiques et des agressions chimiques mais possède d’importantes capacités d’adaptation. Le système NO joue un rôle important car il est responsable du tonus vasculaire et de la vasomotricité. La dilatation endothéliale dépend en effet de l’endothélium qui libère du NO à partir de différents composés (L-arginine, calcium, calmoduline, O2). Le NO est un vasodilatateur et un puissant inhibiteur de l’agrégation plaquettaire. Une artère normale répond à l’ischémie par une vasodilatation. L’apport physiologique du cholestérol par les lipoprotéines LDL est nécessaire aux synthèses cellulaires et à la structure des membranes cellulaires. L’épuration physiologique du cholestérol s’effectue par les lipoprotéines HDL qui se chargent du cholestérol membranaire pour l’éliminer (HDL-c). L’athérosclérose est un déséquilibre de ce processus.

9 Les lipoprotéines Les lipides sont insolubles dans les milieux aqueux.
Ils circulent dans le sang grâce à des transporteurs appelés lipoprotéines. Elles sont composées d’une couche externe hydrophile, et d’un noyau central hydrophobe. Elles sont classés en fonction de leur taille et de leur densité (chylomicrons, VLDL, LDL, HDL). Les apoprotéines sont présentes à la surface des lipoprotéines et constituent leur partie active permettant leur fixation sur les récepteurs.

10 Les lipoprotéines Apoprotéines B-48; B100 Les lipoprotéines
Les lipides sont insolubles dans les milieux aqueux. Ils circulent dans le sang grâce à des transporteurs appelés lipoprotéines. Elles sont composées d’une couche externe hydrophile, et d’un noyau central hydrophobe. Elles sont classés en fonction de leur taille et de leur densité (chylomicrons, VLDL, LDL, HDL). Chaque classe à une fonction spécifique. Les apoprotéines sont présentes à la surface des lipoprotéines et constituent leur partie active. Les lipoprotéines sont constituées: d’un noyau central hydrophobe contenant du cholestérol estérifié et des triglycérides en proportion variable; d’une enveloppe périphérique hydrophile composée de cholestérol libre, d ’apoprotéines et de phospholipides. La densité des lipoprotéines est inversement proportionnelle à leur contenu en triglycérides. Chaque classe de lipoprotéines a une fonction spécifique : Les chylomicrons assurent le transport des triglycérides de l’intestin vers les tissus périphériques, puis le foie Les VLDL (Very Low Density Lipoproteins) synthétisées par le foie, assurent le transport des triglycérides vers les tissus Les LDL (Low Density Lipoproteins) dérivent des VLDL appauvris en triglycérides, et assurent le transport du cholestérol vers les différentes cellules de l ’organisme; Les HDL (High Density Lipoproteins), synthétisées par le foie et l’intestin, assurent l’épuration tissulaire du cholestérol vers le foie. Les apoprotéines assurent une fonction de cohésion et une fonction métabolique car elles se fixent sur les récepteurs cellulaires ou sur les sites d’activation des enzymes du métabolisme des lipides. Elles sont classées en 5 groupes de A à E, avec plusieurs apoprotéines dans chaque groupe. Pour chaque lipoprotéine, une classe d’apoprotéine domine : Apo B-48 pour les chylomicrons, Apo B100 pour les VLDL et Apo A (A1 et A2) pour les HDL. C’est par l ’intermédiaire des apoprotéines que les lipoprotéines se fixent sélectivement sur des récepteurs spécifiques. Par exemple : les ligands du récepteur des LDL sont les Apo E et Apo B-100; le ligand du récepteur des HDL est l ’Apo A1.

11 Les lipoprotéines (suite)
Les chylomicrons assurent le transport des triglycérides de notre alimentation. Le foie produit du cholestérol et des triglycérides transportés par les lipoprotéines. Les lipoprotéines LDL apportent le cholestérol aux cellules pour les synthèses cellulaires. Les lipoprotéines HDL épurent l’excès de cholestérol membranaire et le ramènent au foie.

12 Physiopathologie L’ athérome
Le développement de l’athérosclérose est un processus complexe et multifactoriel, résultant d’une réponse inflammatoire et fibroproliférative de la paroi à diverses agressions.

13 QUELQUES DÉFINITIONS Artériosclérose : Terme générique désignant l’épaississement et induration de la paroi artérielle Athérosclérose : Atteinte principalement de l’intima (existe artériosclérose non athéromateuse (diabète et Insuffisance rénale) OMS 1958 : L’athérosclérose est une association variable de remaniements de l’intima des artères de gros et moyen calibre. Elle consiste en une accumulation focale de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dépôts calcaires. Le tout accompagné de modifications de la média.

14 L’ athérome : Physiopathologie
Le développement de l’athérosclérose est un processus complexe et multifactoriel, résultant d’une réponse inflammatoire et fibroproliférative de la paroi à diverses agressions.

15 Facteurs de risques Hérédité Tabac Dyslipémie Diabète HTA Obésité de type androïde

16 La strie lipidique Avec le temps, les contraintes hémodynamiques, associées aux facteurs de risque, finissent par entamer l’intégrité de l’endothélium. La lésion initiale est la strie lipidique, qui apparaît comme une petite surélévation de la paroi. Les LDL pénètrent dans la paroi, subissent une oxydation puis s’infiltrent dans les macrophages qui deviennent spumeux. La strie lipidique est liée à une accumulation de cellules spumeuses.

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18 La strie lipidique (lésion pré-athéroscléreuse)
Anomalies de la fonction endothéliale lésion de l’endothélium (stress) augmentation de la pénétration des LDL oxydation des LDL par les radicaux libres les LDL oxydées inhibent la production de NO et donc altèrent les capacités de vasomotricité artérielle (vasodilatation)

19 La strie lipidique Processus inflammatoire Pénétration des monocytes
les LDL oxydées entraînent au niveau de la cellule endothéliale : la production de médiateurs pathogènes inflammatoires (cytokines radicaux libres) l ’expression de molécules d’adhésion (VCAM-1 vascular cell adhesion molecule, et ICAM-1 intracellular adhesion molecule) qui reconnaissent leurs ligands monocytaires (les intégrines) Pénétration des monocytes activation et pénétration de cellules immunitaires (monocytes) différenciation des monocytes en macrophages accumulation de LDL oxydées dans le macrophage : il devient spumeux

20 Athérome : physiopathologie
Une succession d'événements conduit à l ’athérosclérose La strie lipidique Avec le temps, les contraintes hémodynamiques, associées aux facteurs de risque, finissent par entamer l’intégrité de l’endothélium. La lésion initiale est la strie lipidique, qui apparaît comme une petite surélévation de la paroi. Les LDL pénètrent dans la paroi, subissent une oxydation puis s ’infiltrent dans les macrophages qui deviennent spumeux. La strie lipidique est liée à une accumulation de cellules spumeuses. Anomalies de la fonction endothéliale lésion de l’endothélium augmentation de la pénétration des LDL oxydation des LDL par les radicaux libres les LDL oxydées inhibent la production de NO et donc altèrent les capacités de vasomotricité artérielle Processus inflammatoire les LDL oxydées entraînent au niveau de la cellule endothéliale : la production de médiateurs pathogènes (cytokines inflammatoires, radicaux libres) l ’expression de molécules d’adhésion (VCAM-1 vascular cell adhesion molecule, et ICAM-1 intracellular adhesion molecule) qui reconnaissent leurs ligands monocytaires (les intégrines) Pénétration des monocytes activation et pénétration de cellules immunitaires (monocytes) différenciation des monocytes en macrophages accumulation de LDL oxydées dans le macrophage, il devient spumeux

21 La strie lipidique Les macrophages et les cellules spumeuses sécrètent des facteurs athérogènes. Cytokines : renforcent l ’inflammation et la dysfonction endotheliale production de protéases : fragilisation de la paroi de la strie lipidique (dégradation du collagène) Les stries lipidiques sont retrouvées chez de nombreux sujets jeunes de 20 à 30 ans. L’évolution vers la plaque est lente et progressive.

22 Athérome :sécrétion des facteurs athérogènes par les ç spumeuses
La strie lipidique (suite) Les lésions de l’endothélium permettent aux divers éléments du sang d’interagir et de s’infiltrer dans le sous-endothélium. Les macrophages et les cellules spumeuses sécrètent des facteurs athérogènes. En l’absence d’anti-oxydants circulants, les LDL sont oxydées et épurées par les macrophages dont les récepteurs « scavengers » ne sont pas régulés négativement par le taux de cholestérol intracellulaire. L’activation du macrophage entraîne la production de cytokines qui prolongent et amplifient les réponses initiales, et donc entretiennent l’inflammation et la dysfonction endothéliale. L’activation du macrophage entraîne également la production de protéases (lagénase, gélatinases, stromélysines) qui sont les plus puissantes des enzymes dégradant le collagène de la capsule. Les stries lipidiques sont retrouvées chez de nombreux sujets jeunes de 20 à 30 ans. L’évolution vers la plaque est lente et progressive.

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24 Plaque d’ athérome

25 La plaque constituée prolifération de cellules musculaires lisses,
migrent dans l ’intima augmente la taille de la plaque élaboration d’une chape fibreuse (recouvre le noyau lipido-nécrotique) solidité proportionnelle au contenu en collagène inversement prop. Au contenu en macrophage noyau est constitué de tissu conjonctif, de cellules spumeuses et de débris. Apoptose des cellules spumeuses augmentation du cœur lipidique dysfonction endothéliale vasoconstriction (ischémie) facteurs de coagulation activés (thrombus mural)

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27 La plaque d ’athérome La plaque constituée
La prolifération de cellules musculaires lisses, et l’élaboration d’une chape fibreuse recouvre le noyau lipido-nécrotique de la plaque constituée, qui fait saillie dans la lumière de l’artère. Le noyau est constitué de tissu conjonctif, de cellules spumeuses et de débris. Le terme athérosclérose regroupe : athérome, du grec athéré (bouillie), qui désigne la partie molle, lipidique et centrale de la plaque. sclérose, du grec skléros, qui désigne la partie fibreuse périphérique. Prolifération de cellules musculaires lisses - chape fibreuse- inflammation Les cellules musculaires lisses augmentent leur capacité de synthèse de protéines (collagène, élastine, …), elles prolifèrent et migrent dans l’intima. Même si la prolifération des cellules musculaires lisses peut augmenter le volume de la plaque, il semble que parallèlement elle joue un rôle de cicatrisation et de stabilisation. La solidité de la chape fibreuse est proportionnelle à son contenu en collagène et inversement proportionnelle à son contenu en macrophages. Les lymphocytes T sécrètent l’interféron gamma qui diminue la synthèse de collagène. Le noyau lipidique - inflammation Survient en parallèle, l’apoptose des cellules spumeuses avec une augmentation du cœur lipidique pariétal. D’autres cytokines (TNF et interleukine 1) stimulent l’expression des métalloprotéases par les macrophages. Dysfonction endothéliale La dysfonction endothéliale est encore plus accentuée à ce stade, avec une vasoconstriction qui, non seulement aggrave l’ischémie, mais augmente également le contact entre les plaquettes et les facteurs de la coagulation avec la paroi vasculaire et donc le risque de thrombus mural.

28 Complications de l’athérosclérose
La sténose : rétrécissement de la lumière artérielle provoqué par la saillie de la plaque. Cette sténose peut être constituée par une plaque seule ou par une plaque à laquelle s’est ajouté un thrombus. L'hémorragie : la richesse vasculaire de la plaque peut être à l’origine d’hématome généralement entre la plaque et la média pouvant distendre la plaque accentuant un effet de sténose, se résorber ou bien se propager en décollant l’intima de la média réalisant un hématome disséquant ou dissection. L'ulcération : il s’agit d’une fracture de la plaque avec rupture de l’endothélium de la chape fibreuse. L’ulcération des plaques est due à la nécrose endothéliale qui met en contact le sang et le matériel athéromateux : celui- ci devient alors grumeleux, ramolli, cette ”bouillie athéromateuse” est susceptible de se détacher, de migrer sous forme de micro-embolies oblitérant les petites artérioles du territoire irrigué.

29 Complications de l’athérosclérose
La thrombose : quand l’endothélium est rompu et lésé par une ulcération, la thrombo-résistance est compromise. Le point de départ est l’adhésion plaquettaire, formation d’un thrombus blanc, édification d’un réseau de fibrine dans les mailles aboutissant à un thrombus mixte ou rouge. Dès lors l’évolution semble multiple : occlusion thrombotique, embolie, inclusion à la plaque. La séquence "ulcération - thrombose - incorporation du thrombus" semble être le mode essentiel de croissance des plaques athéroscléreuses. La calcification L’évolution ectasiante : elle apparaît lorsque la média sous jacente s’atrophie et perd sa structure musculo-élastique pour devenir une simple lame de trousseaux collagènes qui va distendre la pression sanguine. Un anévrysme fusiforme apparaît alors, rompant le parallélisme des parois et favorisant les thromboses ou la rupture.

30 Plaque sténosante coronaire

31 Sténose coronaire droite

32 La plaque compliquée C’est la fissuration de la capsule fibreuse qui provoque la survenue du caillot. le risque de rupture est maximal au niveau périphérique de la plaque lorsqu’elle rejoint la partie intacte de l’artère. à ce niveau, la plaque est très riche en macrophages et lymphocytes. les macrophages sécrètent des métalloprotéases. C’est la fissuration de la capsule fibreuse par les métalloprotéases qui provoque la survenue d’un caillot obstruant. La fragilité d’une plaque et son risque de rupture sont déterminés par un ensemble de facteurs, dont le contenu en cholestérol (au-delà de 40 % la vulnérabilité est grande) et la solidité de la chape fibreuse qui recouvre la plaque.

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34 Athérome : physiopathologie
La plaque compliquée C’est la fissuration de la capsule fibreuse qui provoque la survenue du caillot. Au niveau de la plaque, la présence d'une capsule fibreuse (cellules musculaires lisses et collagène) est un facteur de protection. Les plaques sont excentrées et n’occupent qu’une partie de la circonférence artérielle, le risque de rupture est maximal au niveau périphérique de la plaque lorsqu’elle rejoint la partie intacte de l’artère. A ce niveau, la plaque est très riche en macrophages et lymphocytes. Les macrophages sécrètent des métalloprotéases. La fragilité d’une plaque et son risque de rupture sont déterminés par un ensemble de facteurs, dont le contenu en cholestérol (au-delà de 40 % la vulnérabilité est grande) et la solidité de la chape fibreuse qui recouvre la plaque. C’est la fissuration de la capsule fibreuse par les métalloprotéases qui provoque la survenue d’un caillot obstruant. Après fissuration de la chape fibreuse, se produit une adhésion et une activation plaquettaire avec formation d’un trombus.

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36 Thrombus obstruant la lumière artérielle
Rupture de plaque Thrombus obstruant la lumière artérielle

37 Fragmentation de la plaque
Embolisation Fragmentation de la plaque

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