Thérapies ciblées Concept, mécanisme d’action, perspectives

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1 Thérapies ciblées Concept, mécanisme d’action, perspectives
Pr. Jean-Louis Merlin CAV, Nancy

2 Oncogenèse moléculaire
• Le développement d’une tumeur est issu d’une succession d’anomalies génétiques d’un tissu • Génome du patient / Génétique constitutionnelle Oncogénétique = prédisposition • Génome de la tumeur / génétique somatique Génétique moléculaire = oncogenèse • La tumeur a un génome original

3 Cancer et signalisation cellulaire
MAPK PI3K AKT La signalisation cellulaire régule la vie, la mort et le fonctionnement des cellules. Elle contribue au maintien de l’homéostasie Depuis la découverte des oncogènes, le cancer apparaît lié à la dérégulation de la signalisation cellulaire

4 La signalisation cellulaire, c’est complexe…

5 Mais on peut simplifier…
Hanahan & Weinberg, 2010

6 Caractéristiques moléculaires du cancer
Prolifération soutenue (oncogènes) Moins de frein à la prolifération (gènes suppresseurs) Potentiel invasif et métastatique Résistance à la mort cellulaire Induction d’angiogenèse Pouvoir de réplication illimité Hanahan & Weinberg, 2000

7 Mais il n’y a pas que des cellules cancéreuses dans une tumeur …
Hanahan & Weinberg, 2010

8 Alors ça se complique encore…
Nouvelles caractéristiques Dérégulation métabolique Echappement immunitaire Inflammation oncogénique Instabilité génomique et mutations Eléments favorisants D’après Hanahan & Weinberg, 2010

9 De la connaissance naissent des thérapies ciblées…
Hanahan & Weinberg, 2010

10 Les thérapies ciblées monoclonaux ‘mab’ ‘inib’ Anticorps
Inhibiteurs de Kinase récepteur MEMBRANE ‘inib’ K K Blocage de la transduction du signal Noyau

11 L’arsenal disponible Cetuximab Pertuzumab Gefitinib Erlotinib
Trastuzumab Cetuximab Panitumumab Pertuzumab Gefitinib Erlotinib Lapatinib D’après Oudard, 2012

12 Thérapie ciblée et diagnostic moléculaire
La tumeur possède un génome original L’identification d’altérations moléculaires dans les tumeurs permet de sélectionner des agents thérapeutiques - ciblant spécifiquement ces altérations - susceptibles d’exercer une meilleure activité Exemples Translocation BCR-ABL dans les LMC Mutations KIT dans les GIST Amplification HER2 dans les cancers du sein Mutations KRAS dans cancers du côlon Mutations EGFR dans les cancers du poumon Mutation BRAF dans les mélanomes …/…

13 Diagnostic moléculaire requis en 2012
Biomarqueur Mutations KRAS (codons 12 et 13) Mutation EGFR Fusion EML4-ALK Mutation BRAF V600E Fusion BCR-ABL Mutation cKIT Amplification HER2 Molécule Cetuximab, Panitumumab Gefitinib, Erlotinib Crizotinib Vemurafenib Imatinib, Nilotinib, Dasatinib Imatinib Trastuzumab, Lapatinib Indication Cancer colorectal Cancer du poumon Mélanome LMC et LAL Ph+ GIST Cancer du sein

14 Exemple des thérapies ciblées
tyrosine kinase Erlotinib Gefitinib MEMBRANE K K Inhibiteurs de kinase Vemurafenib Noyau

15 Diagnostic moléculaire

16 Mutation EGFR et gefitinib

17 Mutation EGFR et réponse gefitinib
Etude IPASS Phase 3 randomisée NSCLC 1ere ligne méta gefitinib vs carboPt-paclitaxel 1217 Patients non ou ex-léger fumeurs porteurs d’adénocarcinomes origine est-asiatique (Chine, Indonesie, Japon, Malaisie, Philippines, Singapour, Taiwan, Thailande) Mutations EGFR analysées chez 437 patients (35.9%) 261 (59.7%) EGFR mutés. EGFR mutés EGFR non mutés Mok et al, NEJM, 2009

18 Diagnostic moléculaire

19 Ras K K Raf Grb2 Shc PTEN Akt Sos PI3K MEK1/2 NF-κβ mTOR FKHR GSK-3
Bad

20 KRAS et anti-EGFR CRC métastatique

21 Diagnostic moléculaire

22 Mutation BRAF et Vemurafenib

23 Le génotypage tumoral est obligatoire (EMEA)
pour la prescription des thérapies ciblées* *hors antiangiogéniques Analyse en IHC ou FISH (amplification, translocation) coupes de tissus fixés en paraffine Analyse de biologie moléculaire (mutations) extraction d’ADN de tissus en paraffine Sur tumeurs solides, nécessite une validation du tissu analysé (pathologiste) biopsies, résections Nécessite une infrastructure de laboratoire efficiente (délai maxi = 2 semaines) « Bio-Pathologie moléculaire »

24 Plateformes de génétique moléculaire INCa
Issues du Plan Cancer I Labélisées par l’INCa en 2006 Structures Régionales regroupant laboratoires de Génétique laboratoires d’Anatomie pathologique laboratoires de Biologie moléculaire tumorale Créées pour donner accès, à tous les patients, à un diagnostic moléculaire innovant utile à une meilleure prise en charge thérapeutique

25 28 plateformes en France

26 Organisation pratique
2 - Pathologiste Sélection du 1 - Oncologue Prescription specimen et expédition 3 - Plateforme de génotypage Analyse de l’ADN tumoral

27 Résumé En cancérologie, la prescription des thérapies ciblées
doit être basée sur la recherche de marqueurs moléculaires diagnostiques prédictifs de réponse Intérêt pour le patient : éviter un traitement inutile Intérêt économique : réduire les coûts des thérapies ciblées

28 Diagnostic histopathologique identique

29 Diagnostic histopathologique identique Génétique tumorale différente

30 Traitement alternatif
Traitement standard

31 Thérapies ciblées Concept, Mécanismes d’action, Perspectives
Pr Jean-Louis Merlin Centre Alexis Vautrin Unité de Biologie des Tumeurs Dépt de Pathologie et Biologie des Tumeurs EA4421 SiGReTO Université de Lorraine Nancy, France