Traitement des néphropathies lupiques en 2010

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1 Traitement des néphropathies lupiques en 2010
Pr Eric DAUGAS Hôpital Bichat Université Paris 7 INSERM U699

2 Types d’atteinte rénale
1. Néphropathies glomérulaires +++ 2. Néphropathie interstitielle 3. Néphropathies vasculaires

3 Prévalence # 40% > 50% = III ou IV
Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006

4 Néphropathie lupique sévère avant 1970
Survie à 5 ans = 25%! Pollak VE et al; The clinical course of lupus nephritis; 1973

5 Mortalité: Cohorte Eurolupus 1990-2000 Importance de l’atteinte rénale
Cervera R Medicine 2003; 82; 299

6 Déterminants du pronostic rénal
CLINIQUE Diagnostic tardif => dépistage++++ Age début: > 55 ans ou enfance, ↑ créatininémie, Nb critères ARA, Race noire Réponse initiale au tt: rémission Rechutes…. BIOLOGIE : Anémie, Thrombopénie,↓ C4, anti DNA

7 Amélioration du pronostic : diagnostic précoce ou traitement?
FIEHN C Ann Rheum Dis 2003; 62 : 435

8 Traitement des glomérulonéphrites prolifératives actives
ISN/RPS 2003: III ou IV A +/-C +/-V

9 Mortalité à long terme => toxicité
Lupus % Infections % Thromboses 26.7% Cancers 6.7% Autres % Cervera et al, Ann Med Interne, 2002

10 Aménorrhée Boumpas et al Ann Int Med 1993

11 Objectifs néphrologiques du traitement
Rémission rapide Prévenir les rechutes Limiter la toxicité Prévenir l’insuffisance rénale chronique Réduire la mortalité

12 Schéma princeps = Donadio puis « NIH »

13 CYC PO + Stéroïdes > Stéroïdes pour prévention des rechutes
Pas de différence à 6 mois Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance + Cyc 2mg/kg/j 6 mois n=24 Différence après 4 ans Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance n=26 Donadio NEJM 1978

14 CYC IV + Stéroïdes? Différence après 6 ans
Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991

15 Référence = CYC IV + Stéroïdes
Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S MP Boumpas Lancet 1992; 340:741

16 Entretien Réduction risque de rechute avec CY-L
Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S Boumpas Lancet 1992; 340:741

17 Affinement 1 Supprimer le cyclophosphamide en entretien

18 Entretien Contreras NEJMed 2004; 350: 971

19 Entretien Contreras NEJMed 2004; 350: 971

20 MAINTAIN F Houssiau; ACR octobre 2009
Supériorité du mycophénolate mofétil sur l’azathioprine pour le maintien de la rémission des néphropathies lupiques prolifératives? Etude randomisée, ouverte. 105 patients la plupart caucasiens. Tous avaient une néphropathie proliférative de classe III, IV ou Vc ou d traitée selon le schéma Euro-Lupus. Les patients étaient ensuite randomisés pour recevoir soit l’azathioprine à la dose de 2 mg/kg ou le MMF à la dose de 2 g/j à la semaine 12 pour une période totale de 60 mois. L’objectif principal était le temps écoulé jusqu’à la 1ère rechute rénale. Vingt-quatre patients sont sortis d’étude essentiellement pour un souhait de grossesse (n = 10, 2 du groupe AZA et 8 du groupe MMF) ou pour toxicité (5 du groupe AZA et 2 du groupe MMF). Une poussée rénale a été observée chez 13 patients du groupe AZA et 9 du groupe MMF.

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22 Affinement 2 Réduire le cyclophosphamide

23 EUROLUPUS Entretien = AZA – 2 ans
85% caucasiens CYC = 500 mg – 750 mg/m2 CYC/mois – 6mois CYC/3mois 6 mois = 8.5 g 500 mg CYC/2s 3mois = 3 g Entretien = AZA – 2 ans Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934

24 EUROLUPUS

25 EUROLUPUS

26 Affinement 3 Supprimer le cyclophosphamide: L’azathioprine?

27 Azathioprine en induction?
CY-L relais Stéroïdes PO seulement AZA (2mg/kg/j) – 2 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans Stéroïdes IV et PO faible AZA (2mg/kg/j) 4 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

28 Azathioprine en induction?
Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

29 CYC IV + Stéroïdes > AZA+Stéroides
Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

30 Affinement 4 Supprimer le cyclophosphamide: Le MMF?

31 MMF en induction GINZLER et al. NEJM 2005;353:2219-
56% Africans Americans Steroids W0: 48 mg/d W12: 24 mg/d W24: 13 mg/d Steroids W0: 49 mg/d W12: 23 mg/d W24: 14 mg/d NR = 34% NR = 50%

32 MMF en induction GINZLER et al. NEJM 2005;353:2219-
Analyse en intention de traiter p = 0.009 % 37/71 p = NS p = 0.005 21/69 21/71 16/71 17/69 4/69

33 Aspreva Lupus Management Study
INDUCTION 6 months 370 patients MMF CYC Réponse 56.2% 53% Arrêt pour intolérance 24 13 Arrêt pour infection 12 4 Décès 9 5 MMF Response? R1 Randomise CYC Appel G JASN 2009, 20: 1103-

34 Aspreva Lupus Management Study
MMF AZA Response? CYC Randomise Exit study Re-randomise MAINTENANCE Up to 3 years INDUCTION 6 months Yes No R1 R2 Maintain

35 Utilisation du Rituximab au cours du Lupus Systémique

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37 LUNAR (Genentech) Essai phase II/III randomisés, double aveugle, contre placebo
144 patients avec Classes III or IV (U.S., Canada, Mexico, Argentine et Brésil) traitement en première intention d’une 1ère poussée ou d’une rechute Stéroïdes++MMF+(placebo ou RITUXIMAB) Rituximab en 2 perfusions à 15 jours d’intervalle répétées à 6 mois Objectif principal = %RC ou RP à 1 an

38 Mars 2009 LUNAR trial did not meet its primary endpoint of significantly reducing disease activity at 52 weeks. The primary endpoint evaluated improvements in kidney response. A preliminary analysis of the safety data did not reveal any new or unexpected safety signals in patients receiving Rituxan. leukopenia (12.3 percent in the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo arm), neutropenia (5.5 percent in the Rituxan arm versus 1.4 percent in the placebo arm) and hypotension (11.0 percent in the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo arm).

39 Propositions pour le traitement des GN III et IV avec activité
En plus des stéroïdes « Eurolupus » + entretien Si facteur de gravité « NIH » + entretien Si CYC non souhaité: alternative = MMF + stéroïdes en attaque 3e intention Rituximab en attaque, en entretien? ++++ traitements associés dont HCQ

40 MERCI