Damien Montange PharmD ; PhD

Présentation au sujet: "Damien Montange PharmD ; PhD"— Transcription de la présentation:

1 Dosages des Benzimidazolés - Réunion du CNR Echinococcoses 22 juin 2017
Damien Montange PharmD ; PhD Laboratoire de Pharmacologie Clinique et Toxicologie Plateau Analyses Chromatographiques et Elémentaires CHRU de Besançon - France

2 Déclaration Conflits d’intérêt
Aucun

3 Rappels Famille des benzimidazolés
Molécules antihelminthiques majeures Caractérisées par la présence d’un cycle benzène et d’un cycle imidazole dans leur structure chimique Action sur les microtubules des parasites Inhibition de la polymérisation des unités de tubuline via interaction sur la sous-unité béta Perturbation de tous les processus physiologiques parasitaires mettant en jeu les microtubules Très nombreuses indications dans la prise en charge des parasitoses, dont les échinococcoses

4 Molécules indiquées pour la prise en charge des échinococcoses
Albendazole (ABZ) Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) Eskazole® - comprimé de 400 mg Zentel® - comprimé de 400 mg ou suspension buvable à 400 mg/10 mL Commercialisés par les Laboratoires GlaxoSmithKline Mébendazole (MBZ) Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) nominative Vermox® - comprimé de 100 mg ou 500 mg Commercialisés par les Laboratoires Janssen-Cilag

5 Albendazole Eléments clefs de pharmacocinétique
Administration per os Métabolisme quasi immédiat de l’ABZ en albendazole sulfoxyde (ASOX)  métabolite actif Demi-vie d’élimination = 8h30 Dégradation en métabolite inactif = albendazole sulfone (ASON)

6 Albendazole Sources de variabilité
Absorption per os très mauvaise < 5% dose administrée d’albendazole est absorbée Améliorée par un repas riche en graisses Nagy et al. 2002

7 Albendazole Sources de variabilité
Métabolismes enzymatiques ABZ => ASOX : Cytochromes P450 isoformes 3A4, 1A2 et Flavin containing Monooxygenases (FMO) Rawden et al. 2000 ASOX => ASON : Cytochromes P450 ABZ => ? : Cytochromes P450 isoformes 1A1, 1A2, 1B1, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4/5 Li et al. 2003 Auto-Induction du métabolisme ASOX = substrat de BCRP/ABCG2 Merino et al 2005 Risques majeurs d’interactions médicamenteuses Article de revue : Pawluk et al. 2015

8 Service de pharmacologie et toxicologie cliniques, Hôpitaux Universitaires de Genève ; 2017

9 Albendazole Risques d’interactions médicamenteuses
Service de pharmacologie et toxicologie cliniques, Hôpitaux Universitaires de Genève ; 2017 Actuellement, toute association avec des inducteurs et/ou des inhibiteurs doit être considérée avec précaution

10 Dosage des concentrations plasmatiques d’ASOX dans le plasma
Suivi Thérapeutique Pharmacologique des patients traités par albendazole « obligatoire » car : Sources de variabilités pré-citées Risques d’effets indésirables Besançon = seul laboratoire doseur en France Technique d’analyse en HPLC-PDA Prélèvements de sang sur tube hépariné => plasma Au PIC (T+4 heures après la prise médicamenteuse) Intervalle thérapeutique : 0,65 – 3,00 µmol/L Brunetti et al. 2010 À la VALLEE (T0 ; juste avant la prise médicamenteuse)

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12 ASOX Activité en 2016 539 demandes reçues pour 169 patients
261 dosages en « pic » 149/261 (57%) dans [0,65 et 3,00 µmol/L] Moyenne = 2,86 µmol/L Ecart-type = 2,14 µmol/L Med = 2,34 µmol/L Min = indeter. (n=3) Max = 18,30 µmol/L 271 dosages en « vallée » Moyenne = 2,37 µmol/L Ecart-type = 2,18 µmol/L Med = 1,86 µmol/L Min = indeter. (n=15) Max = 16,47 µmol/L

13 Projets A court terme A moyen / long terme
Développer le dosage du mébendazole Valider la méthode de dosage selon les exigences de la norme de qualité du COFRAC Mettre en place des Evaluations Externes de la Qualité Devenir laboratoire de biologie médicale de référence pour le dosage de ces molécules A moyen / long terme Travailler sur corrélation entre T0 et T+4 heures ? Développer le dosage de l’albendazole et de l’albendazole sulfone ?

14 Merci Michel BERARD Marie Pascale BRIENTINI