pKa > 15 (minimum) et non nucléophile

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1 pKa > 15 (minimum) et non nucléophile
L’énolate Deux sites nucléophiles Base + B: pKa = 20-25 + pKa = 25 pKa = 50 Attention à la base !!! pKa > 15 (minimum) et non nucléophile + pKa = 25 pKa = 33 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

2 L’énolate E+ durs E+ mous
6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

3 L’énolate sovants peu polaires sovants polaires DMSO HMPA DMF CH2Cl2
THF Éther Toluène Hexanes 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

4 L’énol K 2.5 x 10-6 6.2 x 10-2 3.6 énorme 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

5 L’énol ou l’énolate? acide base B: H-X énol B: énolate énol
6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

6 L’énol ou l’énolate? E C.R. Br2 NaOH
Vitesse d’énolisation Comment s’exprime la vitesse globale de la réaction? Vitesse de bromation ng = ne = ke [cétone][NaOH] nb = kb [énolate][Br2] ne = ke [cétone][NaOH] C.R. 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

7 Déprotonation complète et irréversible
L’énolate cinétique Déprotonation complète et irréversible Ph3CLi (>1 éq.) THF , -78 C pKa = 23 pKa = 31 Base forte (au moins 5 unités de pKa plus élevé) LDA (>1 éq.) THF, -78 C pKa = 25 pKa = 33 6.1.2 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

8 Déprotonation complète et irréversible
L’énolate cinétique Déprotonation complète et irréversible Pourquoi on obtient pas ? Ph3CLi (>1 éq.) THF , -78 C pKa = 23 pKa = 31 LDA (>1 éq.) THF, -78 C pKa = 25 pKa = 33 6.1.2 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

9 L’énolate thermodynamique
Déprotonation incomplète et réversible NaOH H2O pKa = 23 pKa = 15.7 Seulement qq % de l’énolate est formé t-BuOK t-BuOH pKa = 25 pKa = 18 6.1.2 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

10 L’énolate thermodynamique
Déprotonation complète mais réversible Ph3CLi (0.95 éq.) THF, 0 ºC déprotonation cinétique (la plus rapide) + Il reste 0.5% + énolate moins stable énolate plus stable 6.1.2 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

11 Comment sait-on lequel des énolates s’est formé?
Me3SiCl LDA THF, -78 ºC énolate cinétique Ph3CLi (0.95 éq.) THF, 0 ºC énolate thermodynamique 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

12 Effet stéréoélectronique
mauvais alignement bon alignement 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

13 Effet stéréoélectronique
base base 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

14 Régulateur de croissance des plantes
La réaction d’aldol NaOH, H2O PhH, R4N-OAc Acide gibberellique Régulateur de croissance des plantes 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

15 La réaction d’aldol petite concentration NaOH H2O
6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

16 La réaction d’aldol petite concentration NaOH H2O
6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

17 La réaction d’aldol avec les cétones
Le soxhlet OH2 Ba(OH)2 Ba(OH)2 + OH2 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

18 Pratique toé ! L’aldol ne devrait pas fonctionner mais il fonctionne, grâce à quoi? Quel est le produit? LDA, THF ?? 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

19 La réaction d’aldol en croisé : problème
+ + NaOH H2O + + 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

20 La réaction d’aldol en croisé : solutions
NaOH H2O + + excès majeur mineur NaOH H2O + ~0% ~100% 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

21 La réaction d’aldol en croisé : solutions
NaOH H2O, 10 ºC NaOH H2O, chauffage + isolable NaOH H2O, 25 ºC + 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

22 La réaction d’aldol en croisé : solutions
LDA THF, -78 ºC stable H3O+ stable C.R. 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

23 La réaction d’aldol en croisé : additions-1,2
H3O+ LDA, THF, -78 ºC addition 1,2 seulement dur 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

24 L’aldol intramoléculaire L’annelation de Robinson
NaOEt HOEt NaOEt HOEt addition 1,4 seulement mou NaOEt HOEt L’annelation de Robinson stéroïdes 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

25 Pratique toé ! Comment prépareriez-vous le composé de droite à partir du composé de gauche? 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

26 Aldol avec des esters et des amides
LDA, THF, -78 ºC b) c) H3O+ LDA, THF, -78 ºC b) c) H3O+ 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

27 Aldol avec des esters (Reformatski)
a) Zn, C6H6 PhCHO b) H3O+ Mg(0) Zn(0) 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

28 Polycétides aromatiques par réaction d’aldol
Acétyl-CoA Chaîne polycétide aldol 1. tautomérisation 2. hydrolyse Acide orsellinique 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

29 La condensation de Claisen
NaH, THF LDA, THF HMPA, -78 ºC section 6.3 H2SO4 THF, H2O chauffer section 6.2.4 Perhydrohistrionicotoxine 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

30 La condensation de Claisen
Dendrobates pumilio Forêts tropicales de l’Équateur et Colombie Dendrobate Histrionicus Forêts tropicales de l’Équateur et Colombie Dendrobates auratus Forêts tropicales du Surinam Perhydrohistrionicotoxine Phyllobates terribilis Forêts tropicales de Colombie 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

31 La condensation de Claisen
NaOEt EtOH H3O+ Attention !! Peut-on utiliser NaOMe / HOMe ?? EtOH Chap 5 NaOMe MeOH pKa = 10 pKa = 17 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

32 La condensation de Claisen
NaOEt EtOH H3O+ 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

33 La condensation de Claisen : solution
LDA, THF, -78 ºC b) c) H3O+ LDA, THF, -78 ºC b) c) H3O+ 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

34 La condensation de Dieckman
Claisen intramoléculaire a) EtONa /toluène b) H3O+ 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

35 Pratique toé ! a) EtONa /toluène b) H3O+
Y-a-t'il un autre b-céto ester possible pour la réaction suivante? Si oui, lequel et pourquoi ne se forme-t-il pas? 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

36 La condensation de Claisen croisé : problème
+ NaOEt HOEt + 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

37 La condensation de Claisen croisé : solution
1 seul ester énolisable NaOEt HOEt + 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

38 La condensation de Claisen croisé : solution
a) LDA, THF RCOCl b) H3O+ (i-Pr)2NLi THF ester d’énol 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

39 La condensation de Claisen croisé : solution
EtONa EtOH + EtONa EtONa EtOH Aldol avec les cétones n’est pas favorisé 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

40 La condensation de Claisen croisé : solution
EtONa EtOH + EtONa EtONa Aldol avec les cétones n’est pas favorisé 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

41 La condensation de Claisen croisé : solution
EtONa EtOH + EtONa EtONa EtOH Possible mais la cétone est plus acide donc : 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

42 La condensation de Claisen croisé : solution
EtONa EtOH + H3O+ EtONa EtONa Produit le plus probable (majoritaire) 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

43 Polycétides aromatiques par réaction de Claisen
Acétyl-CoA Chaîne polycétide Claisen Phloracétophénone tautomérisation 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

44 La fragmentation des b-dicarbonyles Aspergillus fumigatus
NaH, THF NaOMe MeOH, reflux Aspergillus fumigatus Fumagilline Antibiotique utilisé chez les colonies d’abeilles pour les protéger durant l’hivernisation 6.2.3 Les énols, énolates et leur réactions: la b-fragmentation

45 La fragmentation des b-dicarbonyles
Champignon qui infeste divers céréales Helminthosporium sativus Helminthosporal 6.2.3 Les énols, énolates et leur réactions: la b-fragmentation

46 La fragmentation des b-dicarbonyles
L’éthanoate de potassium provoque un rétro-Claisen pour donner la cétone. Quel est le mécanisme de cette réaction? NaOMe HCO2Et Ph, chauffer H2, EtOH Pd-Al2O3 Et3N CH2Cl2 K2CO3 EtOH, reflux Helminthosporal 6.2.3 Les énols, énolates et leur réactions: la b-fragmentation

47 La fragmentation des b-dicarbonyles
+ tautomérisation K2CO3 EtOH, reflux 6.2.3 Les énols, énolates et leur réactions: la b-fragmentation

48 La fragmentation des b-dicarbonyles
t.p. EtOH Favorisé par entropie O3 EtONa EtOH 6.2.3 Les énols, énolates et leur réactions: la b-fragmentation

49 La b-oxydation enzymatique
FAD HSCoA Lipoprotéïne lipases Glucagon (foie) CoA-SH Acide gras – 1 unité Acétyl CoA rétro-Claisen Triglycéride (acides gras) Stockage énergétique CO2 + H2O + énergie 6.2.3 Les énols, énolates et leur réactions: la b-fragmentation

50 Décarboxylation Chaleur + CO2
6.2.4 Les énols, énolates et leur réactions: la décarboxylation

51 Décarboxylation a) LDA, THF b) CH3COCl a) NaOH b) H3O+, reflux a) NaOH
6.2.4 Les énols, énolates et leur réactions: la décarboxylation

52 Décarboxylation métabolique
3 oxydations cP450 et NADP+ Décarboxylation et tautomérisation NADPH cholestérol 6.2.4 Les énols, énolates et leur réactions: la décarboxylation

53 Perhydrohistrionicotoxine
Alkylation NaH, THF LDA, THF HMPA, -78 ºC section 6.3 Claisen (Dieckmann) H2SO4 THF, H2O chauffer Décarboxylation section 6.2.4 Perhydrohistrionicotoxine 6.2.5 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

54 Alkylation base Me-I 6.2.5 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

55 Alkylation thermodynamique Vs cinétique énolate thermodynamique
PhCH2Br LDA THF, -78 C énolate cinétique Ph3CLi (0.95 éq.) THF, 0 C énolate thermodynamique 6.3.1 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

56 Les dicarbonyles malonate de méthyle acétoacétate de méthyle
cyanoacétate de méthyle phénylsulfonylacétate de méthyle dinitrométhane malononitrile 6.3.1 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

57 Les dicarbonyles MeOH EtOH MeONa EtONa K2CO3 acétone MeI
6.3.1 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

58 Les dicarbonyles EtOH (excès) EtOH EtONa (excès) EtONa (excès)
6.3.1 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

59 Les dicarbonyles NaOEt EtOH Br(CH2)4Br + + a) K2CO3/acétone Br(CH2)4Br
b) NaOH, H2O c) H3O+, chaleur Alkylation suivit d’une décarboxylation 6.3.1 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

60 Les dicarbonyles dans la nature
Fatty acid synthase énolisation SAM S-méthylbutyrate lovastatine 6.3.1 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

61 Les dianions base base Base plus forte dianion
6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

62 Les dianions dianion 6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

63 Acylation Vs alkylation
EtONa EtOH Produit possible Me-I LDA THF, -20°C Me-I 6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

64 Énamines éther d'énol énamine pas assez nucléophile
suffisamment nucléophile 6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

65 Énamines H3O+ Alkylation pH 5-6 H3O+ Addition-1,4
6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

66 Énamines pH 5-6 Claisen H3O+ Aldol H3O+
6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

67 Pratique toé ! acide rétigéranique
Nous avons vu au chapitre 4 une partie de la synthèse de l’acide rétigéranique. Quel est le mécanisme de la 1ère réaction? PhH reflux + + a) LiAlH4 Et2O b) H2O, HCl AlCl3 acide rétigéranique 6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

68 Les énamines dans la biosynthèse d’alcaloïdes
Déamination Oxydative avec décarboxylation PhH reflux L-Lysine spartéine Genêt à balais (Scotch broom) 6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

69 Analogues d’énolates 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

70 Analogues d’énolates 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

71 Analogues d’énolates corioline
antibiotique qui tue les bactéries gram-positives LDA BrCH2CH(OEt)2 HMPA 88% a) Me2S, TMEDA n-BuLi, THF b) 20% AcOH / H2O 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

72 Équivalent d’anion acyle
Base énolate Base Anion acyle 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

73 Équivalent d’anion acyle
n-BuLi BF3•Et2O CH2Cl2 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

74 Équivalent d’anion acyle
n-BuLi BF3•Et2O CH2Cl2 Hg+2 H2O 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

75 Équivalent d’anion acyle
a) BuLi, THF b) PhCHO Hg(OAc)2 H2O a) BuLi, THF b) Hg(OAc)2 H2O 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

76 Équivalent d’anion acyle
Cl2(CO)2 Et3N, CH2Cl2 Me2S=O a) O3 CH2Cl2 b) PPh3 Pb(OAc)4 BF3•Et2O CH2Cl2 Aldol a) BuLi, THF b) Hg(OAc)2 H2O 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

77 Équivalent d’anion acyle
s-BuLi, THF HMPA Ionomycine 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

78 Équivalent d’anion acyle
LDA, THF -78 ºC Me3Si-CN H3O+ + Me3Si-OH 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

79 C’est fini ! NaOEt HOEt NaOEt HOEt LDA THF Problème typique d’examens