LES DYSLIPEMIES Dr CHIKOUCHE A.

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1 LES DYSLIPEMIES Dr CHIKOUCHE A

2 VIII- LES DYSLIPEMIES Athérosclérose 1- Les hyperlipoprotéinémies
1-1- Les hyperlipoprotéinémies primitives 1-2- Les hyperlipoprotéinémies secondaires 2- Les hypolipoprotéinémies 2-1- Les hypolipoprotéinémies primitives 2-3- Les hypolipoprotéinémies secondaires

3 VIII- LES DYSLIPEMIES Définition:
Ce sont les modifications primitives ou secondaires des lipides sériques causées par une altération qui peut concerner : Soit les récepteurs qui reconnaissent les lipoprotéines Soit les enzymes impliquées dans le métabolisme des lipoprotéines. Rechercher toujours une cause secondaire qui ne répond qu’au traitement étiologique de la maladie sous jacente.

4 LES DYSLIPEMIES = Dyslipidémies = Dyslipoproteinémies
Classées en: Hyperlipémies Hyperlipidémies Hyperlipoproteinémies Hypolipémies Hypolipidémies Hypolipoproteinémies

5 Les hyperlipidémies = augmentation des TG ou du cholestérol ou des deux.
Les hypolipidémies = diminution des TG ou du cholestérol ou des deux. Les dyslipémies en particulier les hyperlipémies peuvent être à l’origine de l’apparition de l’athérosclérose.

6 Athérosclérose: Affection grave
Cause 50% de décès dans les pays industrialises 1ére cause de mort C’est une lésion des parois des artères de gros et moyen calibre Est plurifactorielle Touche 3 grands territoires vasculaires : cœur, cerveau, membres inférieurs Se complique de: Coronaropathie ischémique (IDM) Accidents vasculaires cérébraux (AVC) Artérites des membres inférieurs

7 Accident vasculaire cérébral Cerveau Cœur Infarctus du myocarde Artériopathie des membres inférieurs Membre inférieur

8 L’Athérosclérose

9 Artère normale Début de l'athérosclérose Rétrécissement de l'artère (sténose) Dislocation de la plaque avec caillot sanguin (thrombus)

10 1- LES HYPERLIPOPROTEINEMIES 1-1- LES HYPERLIPIDEMIES PRIMITIVES
1-1-1-CLASSIFICATION CLASSIFICATION DE FREDRICKSON CLASSIFICATION DE DEGENNE

11 CLASSIFICATION DE FREDRICKSON (basée sur l’aspect à l’électrophorése)
Type I : hyperchylomicronémie Type II a : hyper b lipoproteinémie Type II b : augmentation des b et pré b Type III : dys b lipoproteinemie Type IV : augmentation des pré b Bêta Type V : augmentation des chylomicrons + des pré b

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13 type Aspect du serum Ch TG ESE Fréquence Pouvoir athérogène I lactescent N A chyloμ Très rare II a clair β LPP 0,1-0,5 % ++++ II b trouble Β+préβ 1,5 % +++ III Broad band rare IV opalescent Pré β 8-14 % ++ V < 1 % +

14 CLASSIFICATION DE DEGENNE (basée sur le taux des TG et du cholestérol)
1) Hypercholestérolémie 2) Hypertriglyceridemie 3) Hyperlipémie mixte

15 Étude clinico-biologique des hyperlipidémies

16 Les hyperlipoprotéinémies primaires
Hypercholestérolémie primaire Hypertriglycéridémie Hyperlipoprotéinémie type I Hyperlipoprotéinémie type IV Hyperlipoprotéinémie type V Hyperlipidémies mixtes Hyperlipidémie combinée type IIb Dysbêtalipoprotéinemies type III Les hyperlipoprotéinémies secondaires Hypertriglycéridémie prédominante : Hypercholestérolémies prédominantes :

17 Les hypolipoproteinémies
Les hypolipoproteinémies Primaires Hypobétalipoprotéinémie Hypoalphalipoprotéinémie Les hypolipoproteinémies secondaire

18 HYPERCHOLESTEROLEMIE PURE

19 HYPERLIPOPROTEINEMIE de TYPE IIA

20 Étiologie des hypercholestérolémies
Formes monogéniques Mutation du gène du récepteur de l'apo B/E Forme homozygote : Forme hétérozygote : Mutation du gène de l'apo B100 Formes polygéniques

21 Formes monogéniques Différents types selon l'origine génétique
Entraîne une augmentation du cholestérol LDL et IDL par défaut d'épuration.

22 Mutation du gène du récepteur de l'apo B/E
Hypercholestérolémie familiale de type IIa Le gène est sur le Chromosome 19 Due à différents types de mutations (500) Entraîne les formes d'hypercholestérolémies les plus graves Transmission selon un mode autosomal dominant. 2 formes Forme homozygote : Forme hétérozygote :

23 Mutation du gène de l'apo B100
Déficience familiale en Apo B 100 Le gène est sur le chromosome 2 Due à une une mutation ponctuelle du gène de l’apo B 100 (arginine 3500) Transmission selon un mode autosomal dominant

24 Formes polygéniques Les plus fréquentes
Ne se transmettent pas selon le mode mendélien. L'incidence coronarienne se manifeste plus tardivement (après 60 ans). Origine génétique exacte non encore déterminée. Généralement plus sensibles au régime hypolipémiant.

25 Clinique Due à des dépôts de cholestérol à différents niveaux avec apparition : de xanthomes tendineux (dépôts de cholestérol sous forme de nodules fermes et indolores au niveau des tendons), de xanthomes cutanés plans préférentiellement au niveau des fesses, des genoux ou des bras d'arc cornéen et des xanthélasmas (plaques jaunes au niveau des paupières). L'accumulation du cholestérol au niveau artériel = athéromatose Manifestations cardiovasculaires avec: Risque d'ischémie cardiaque Risques d'artériopathie des membres inférieurs Risques d'accident vasculaire cérébral. Mortalité : fréquente.

26 Arc cornéen. Xanthomatose cutanéo-tendineuse exubérante. Xanthome tendineux.

27 Xanthomes des extenseurs des doigts. Xanthélasma. Xanthome du tendon d'Achille. Xanthomatose éruptive

28 Xanthélasmas

29 Clinique: Mutation du gène du récepteur de l'apo B/E
Forme homozygote : Apparition de manifestations cliniques chez l'enfant entre 2 et 6 ans Manifestations cardiovasculaires observées avant l'âge de 10 ans. Le risque d'ischémie cardiaque avant l'âge de 20 ans La mortalité est de 100% à 30 ans. Forme hétérozygote : Apparition de manifestations cliniques dés l'adolescence Le risque cardiovasculaire est important. 51 % des premiers événements coronariens surviennent avant 50 ans.

30 Mutation du gène de l'apo B100
Même clinique que la forme hétérozygote Apparition moins précoce des complications coronaires

31 BIOLOGIE sérum clair CT ↑↑ HDLC ↓ TG N A l'électrophorèse: b = LDL

32 Biologie selon l’étiologie
Mutation du gène du récepteur de l'apo B/E Forme homozygote: Le taux de cholestérol varie de 6 à 10g/l. Forme hétérozygote: Le taux de cholestérol varie de 3 à 5g/l. Mutation du gène de l'apo B100 Le taux de cholestérol entre 3 et 4 g/l Le taux de LDL cholestérol entre 2,2g/l et 2,80g/l Formes polygéniques Le taux Cholestérol < 3g Le taux LDL cholestérol < 1,90g/l

33 HYPERTRIGLYCRIDEMIE PURE

34 Les Hypertriglycéridémie
Les hypertriglycéridémies ont été considérées comme non athérogènes mais l'existence d'une diminution du cholestérol HDL, d'une augmentation du taux des LDL et la présence de facteurs procoagulants et prothrombogènes les ont classés comme facteur de risque cardiovasculaire.

35 HYPERLIPOPROTEINEMIE de TYPE I

36 ETIOLOGIE Exceptionnelle
Souvent découverte dans l'enfance, héréditaire et familiale, Transmise selon le mode autosomique récessif. Due à un déficit en la LPL, ou à un déficit en apo CII L'activité LPL est diminuée dans le plasma et dans le tissu adipeux.

37 CLINIQUE xanthomatose éruptive
Vésicules de petite taille, jaune vif, non inflammatoire, non douloureuses Non prurigineuses Touche le thorax, les flancs, la FA des genoux, la FP des coudes et des fesses Douleurs abdominales après un repas gras Hépato-splénomégalie, Lipémie rétinienne, État nauséeux et asthénique avec somnolence post prandiale. Risque de pancréatite aiguë

38 xanthomatose éruptive
vésicules de petite taille, jaune vif, non inflammatoire, non douloureuses, non prurigineuses touche le thorax, les flancs, la FA des genoux, la FP des coudes et des fesses

39 BIOLOGIE Sérum clair et anneau crémeux  TG > 10g/l
CT N (ou  par les 2- 4% de chol) A l'électrophorèse: Présence de bande au dépôt (Chylomicrons)

40 HYPERLIPOPROTEINEMIE de TYPE IV

41 ETIOLOGIE Hypertriglycéridémie endogène Hypertriglycéridémie familiale
Caractérisée par une élévation exclusive des VLDL. Mécanismes physiopathologiques non univoques. Existe une forme familiale monozygote, transmise selon le mode autosomique dominant, avec une pénétrance variable ou une expressivité retardée. Plus rares que les formes secondaires (diabète, obésité, alcool).

42 Mécanismes physiopathologiques
Diabéte ← Insulinorésistance → Lipolyse adipocytaire ↓ ↓ Insulinosecrétion hyperinsulinisme ↓ Retardée ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ Déviation du → Synthése augmentée ← Excés d’apport glucose vers le Foie de TG et de VLDL en AG au Foie ↓ Hypertriglycéridémie ( VLDL↑)

43 Mécanismes physiopathologiques

44 Les mécanismes physiopathologiques
Existe une insulino-résistance périphérique responsable d'un hyperinsulinisme, conséquence: Déviation du métabolisme du glucose vers le foie Accroissement de la lipolyse adipocytaire, et donc du flux hépatique des AGL, aboutissant à une augmentation de la synthèse des VLDL.

45 BIOLOGIE Sérum lactescent ↑TG entre 2 et 6g/l
CT N (ou î par les 12-20% de cholestérol), LDLC N ↓HDLC Présence de pré-Beta lipoprotéine à l'électrophorèse

46 HYPERLIPOPROTEINEMIE de TYPE V

47 Etiologie Les plus répandues,
Correspondent à des hypertriglycéridémies familiales de type IV décompensées du fait d'erreurs diététiques, d'alcoolisme, de facteurs iatrogènes, d'une pathologie aggravante (diabète) ou d'un type I "vieilli" (> 35 ans) ou aggravé.

48 BIOLOGIE Sérum lactescent avec anneau crémeux
Augmentation des TG dans le sérum à jeun > 10g/l CT N (ou  par les 12-20% de cholestérol) CLDL N  CHDL A l’électrophorèse: augmentation des VLDL (pré-Béta lipoprotéine) et des chylomicrons.

49 HYPERLIPOPROTEINEMIE MIXTE

50 HYPERLIPOPROTEINEMIE de TYPE II B

51 Etiopathogénie Hyperlipidémies combinées
Transmission dominante, d'origine polygénique indéterminée et mécanisme physiopathologique mal compris avec biologie fluctuante : hypertriglycéridémie isolée ou hyperlipidémie mixte ou hypercholestérolémie isolée chez un même individu.

52 CLINIQUE Dépôts moins fréquents que dans le type IIA Arc cornéen
Xanthomes tendineux (tendon d'Achille, des doigts) et cutanés. Fréquemment retrouvé chez l'adulte jeune survivant à un infarctus du myocarde. Risque coronarien important et se manifestant précocement si présence d'autres facteurs de risque et qui

53 Biologie Sérum opalescent ↑↑ CT entre 2,5 et 3,5g/l ↓ CHDL
↑ TG TG entre 1,5 et 5g/l Augmentation des bêta et pré-beta lipoprotéines ( LDL et VLDL).

54 HYPERLIPOPROTEINEMIE de TYPE III

55 Dysbêtalipoprotéinemies
ou " broad beta disease " Réalise une surcharge en lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) anormales. Ces LPP sont riches cholestérol

56 Etiologie Le gène de l’Apo E est sur le chromosome 19.
3 formes alléliques du gène de l'apo E (E2, E3, E4) L'allèle E3 est le plus répandu. L'homozygotie E2/E2 fréquemment retrouvée dans le type III Remarque: Le phénotype E2/E2 est retrouvé chez 1 % des sujets dans la population générale alors que le type III est beaucoup plus rare (0,1 à 0,4 p ) donc d’autres raisons sont possibles.

57 Mécanismes étiopathogéniques
L'expression des allèles E2 ou E4 entraîne des anomalies dans l'épuration des remnants et des IDL L'homozygotie E2/E2 très rares = diminution de l'affinité des remnants de VLDL ou de chylomicrons pour les récepteurs Apo E Ralentissement de leur catabolisme hépatique Accumulation de ces particules. Augmentation de la synthèse hépatique du cholestérol Avec sensibilité accrue aux facteurs hyperlipémiants intriqués (diététiques, hyperlipidémie associée, hypothyroïdie).

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59 CLINIQUE xanthomes des plis jaune vif, non inflammatoire,
(xanthomes des plis palmaires des mains) xanthomes tubéreux relief boursoufflé, rougeâtre touche genoux, coudes, doigts en juxta-articulaires Risque athéromateux précoce (avant 50 ans).

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62 BIOLOGIE Sérum opalescent ↑↑ CT entre 3 et 5g/l ↓ LDLC et HDLC
↑ TG entre 4 et 8g/l Présence de BROAD Band (IDL) à l'électrophorèse

63 Remarque : Autres Hyperlipoprotéinémies
Hyperalphalipoprotéinémie Hyperbêtalipoprotéinémie: Excès de Lp(a)

64 Hyperalphalipoprotéinémie
Peuvent être génétiques à transmission autosomale dominante (mutation du gène de la CETP) ou plus fréquemment secondaires (prise d'œstrogènes). Liées à une diminution du risque coronarien et doivent donc être respectées. Biologie : Cholestérol HDL > 0,7g/l chez l'homme Cholestérol HDL > 0,8g/l chez la femme

65 Hyperapobêtalipoprotéinémie
Elévation isolée de l'apo B100. Transmise selon un mode autosomique dominant Biologie : sérum clair à jeun, cholestérol total, triglycérides, LDL et HDL cholestérol normaux. doit être traitée car fortement athérogène.

66 Excès de Lp (a) Un taux élevé de Lp (a) constitue un facteur de risque non modifiable car insensible aux traitements hypocholestérolémiants

67 Les hyperlipoprotéinémies secondaires

68 Hypertriglycéridémie prédominante
Obésité DID et DNID (type IV) Insuffisance rénale chronique (VLDL ++) Alcoolisme (aggravant les erreurs diététiques) Facteurs iatrogènes : œstrogènes à forte dose (TG+ et HDL+), glucocorticoides, bêta-bloquant, ciclosporine (HDL +) SIDA traité par tri-thérapie Lupus Myélome Syndromes inflammatoires +/- infections

69 Hypercholestérolémies prédominantes
Hypothyroïdie (type IIa) Syndrome néphrotique Cholestase (apparition d'une lipoprotéine anormale, la Lpx.) Facteurs iatrogènes : diurétiques

70 LES HYPOLIPOPROTEINEMIES

71 Les hypolipoproteinémies Primaires
- Hypobétalipoprotéinémie - Hypoalphalipoprotéinémie

72 Hypobétalipoprotéinémie
Cause = mutations ponctuelles multiples dans le géne de l’Apo B, on aura une Apo B tronquée de faible PM, non fonctionnelle. Transmission autosomique dominante Hétérozygotes = indemnes Homozygotes atteints: Clinique : Désordre neurologique sévéres Malabsorbtion intestinale Biologie : Diminution des LDL et d’Apo B TRT : n’existe pas

73 L'abêtalipoprotéinémie
L'hypobêtalipoprotéinémie peut être causée par des mutations du gène de l'apoprotéine B touchant la synthèse de l'apoprotéine B-100. Les rares sujets homozygotes ont une abêtalipoprotéinémie, pour laquelle une forme autosomique récessive a aussi été rapportée. Cette dernière touche l'assemblage des lipoprotéines et elle est due à une anomalie d'une enzyme microsomiale. Si la synthèse de l'apoprotéine B-48 est aussi affectée, il y aura une stéatorrhée, à cause de l'absence de synthèse de chylomicrons. L'abêtalipoprotéinémie est une condition très rare, mais sérieuse.

74 Hypoalphalipoprotéinémie
Peuvent être d'origine génétique et présenter un caractère familial avec risque d'athérosclérose précoce. Causes multiples : Déficit en apo A1/CIII, Maladie de Tangier (où existe un hypercatabolisme des HDL) Maladie des yeux de poisson, Déficit familial en LCAT. Clinique: apparition d'une opacité cornéenne dés l'adolescence Biologie : Chol.HDL < 0,35g/l chez l'homme Chol.HDL < 0,45g/l chez la femme

75 Les hypolipoproteinémies secondaires
Hyperthyroidie : avec hypocholesterolémie. Insuffisance hépatique avec cholestérol et TG bas. Dénutrition Hémopathie Cancer avec cholestérol bas.

76 Syndrome métabolique Syndrome X Syndrome d’insulinorésistance
Définition : Tour de taille : Hommes: 102 cm Femmes: 88 cm Triglycéridémie 1.5 g/l (1.7 mmol/l) ou ttt Cholestérol - HDL H: 0.4 g/l (0.9 mmol/l) F: 0.5 g/l (1.1 mmol/l) ou traitement Pression artérielle PAS 130 mm Hg ou PAD 85 mm Hg Glycémie à jeun 1 g/l ou traitement

77 TRAITEMENT DU PATIENT DYSLIPIDEMIQUE

78 Hygiéne de vie: Pratiquer des exercices physiques
Limiter la consommation d’alcool Contrôler le poids Corriger une sédentarité excessive.

79 Régime Limitation de l’apport en AGS au profit des AG mono ou poly-insaturés Augmentation de la consommation en AG poly-insaturés oméga 3 (poissons) Limitation du cholestérol alimentaire

80 Traitement médicamenteux
Les principales classes de médicaments indiquées dans la prise en charge des différentes dyslipidémies sont : statines fibrates résines inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol

81 Cholesterol Cellulaire
Stratégie de controle des Hyperlipidémies Diete Biosynthése STATINES HMG CoA reductase Cholesterol Cellulaire LDL-R Cholesterol Sérique Acides Bilaires Intestin Re-absorption catabolisme des Lipoproteines Conversion en hormones dans les cellules ou stockage comme granules Feces CHELATEURS des ACIDES BILIAIRES FIBRATES QUESTRAN