ANTIRETROVIRAUX ET GROSSESSE

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1 ANTIRETROVIRAUX ET GROSSESSE
DIU des Grands Lacs NOVEMBRE 2017 Promotion 11, Session 3, PARAMEDICAUX 9 Novembre 2017 Dr Marion Dollat/ CHU Avicenne Bobigny

2 Les grands préalables en 2017
Une personne infectée par la VIH, sous traitement antirétroviral efficace, ne transmet plus le virus Etudes multiples, mais notamment PARTNER Le traitement ARV doit être envisagé chez toute personne séropositive Recommandations OMS 2015 Une femme ayant une charge virale indétectable au moment de la conception, qui reste indétectable pendant la grossesse, ne transmet pas le VIH à son enfant DIU VIH-Sida des Grands Lacs

3 Le traitement ARV, une arme clé de la prévention
PARTNER HPTN 052 Essai randomisé 1763 couples hétero séro-différents avec entre 350 et 550 CD4 - Afrique ++/ Asie - Préservatif recommandé ART immédiat vs ART différé 96% suppression virologique Transmission : 1 vs 27 96% réduction transmission B. Grinsztejn, Lancet Infect Dis 2014 Etude observationnelle 1166 couples sérodifférents (homo masculins et hétéro) CV indétectable (<200) chez le partenaire séropositif 1238 couple-années de suivi, près de rapports sexuels non protégés Transmission : 0 Rodger AJ, JAMA 2016

4 Evolution de l’effet des ARV pendant la grossesse en fonction du type de traitement utilisé

5 3°/ Quand commencer un traitement ARV? Lequel proposez vous?
Vous êtes amenée à voir Mme N. qui a consulté dans votre structure pour un dépistage VIH. Le 1er test rapide VIH est positif ainsi que le 2e test de confirmation. Elle vous rapporte un retard de règles depuis plusieurs semaines. Vous effectuez un test de grossesse urinaire rapide qui s’avère positif. 1°/ Comment la rassurez vous après l’annonce diagnostique de sa séropositivité VIH? 2°/ Qu’allez vous lui expliquer concernant la transmission materno fœtale durant la grossesse et les moyens de la prévenir? 3°/ Quand commencer un traitement ARV? Lequel proposez vous? 1°/ Rassurer la mère, le bébé aurait pu être infecté et mourir en bas âge si le dépistage n’avait pas été réalisé; traitement ARV nécessaire pour elle pour être en bonne santé et éduquer son enfant; la rassurer sur la possibilité de grossesses futures. 2°/Transmission materno fœtale maximale accouchement (50% des TME) et allaitement (30%). TME pouvant atteindre 50% en absence de traitement ARV. Prévention par instauration précoce d’un traitement ARV, modalités accouchement à moindre risque et modalités d’allaitement protégeant mieux l’enfant 3°/ Immédiatement  cf recos nationales

6 2°/ Que devrait on proposer à son compagnon?
Mme O. 22 ans est traitée pour une infection VIH-1 depuis 4 mois. Elle prend bien son traitement antirétroviral par Tenofovir, Lamivudine et Efavirenz. Elle a un nouveau compagnon depuis 3 mois avec lequel elle a des rapports sexuels protégés la plupart du temps et vous pose la question d’une future grossesse. 1°/ Que lui dites vous des conditions optimales pour la mise en route d’une grossesse? 2°/ Que devrait on proposer à son compagnon? 3°/ Doit on modifier son traitement en cas de grossesse débutante? 1°/ Tt ARV débuté depuis au moins 6 mois si possible pour indétectabilité CV VIH et éviter transmission à son compagnon. Rapports protégés avant l’ovulation, lors période d’ovulation rapports protégés puis recueil sperme du préservatif 2°/ Test de dépistage pour son compagnon 3°/ Non.

7 RAPPELS TRANSMISSION MERE ENFANT (TME)

8 Périodes les plus à risque :
3e TRIMESTRE ACCOUCHEMENT: moment critique pour la transmission MOIS 1 à 6 d’ALLAITEMENT

9 36 Semaines jusqu’au travail
Transmission du VIH en fonction de la chronologie de la grossesse et de l’allaitement En l’absence complete de PTME, et pour 12 mois d’allaitement : 41% de transmission Source: Kourtis AP, et al. JAMA. 2001;285: 56 enfants non infectés Nombre à risque Moment d’exposition Nombre d’infections 100 36 Semaines jusqu’au travail <14 semaines 14-36 semaines Intra- partum Allaitement 1 4 12 8 16 41 enfants infectés Kourtis AP, et al. JAMA. 2001;285:709-12

10 Predicted rate of HIV transmission based on a cohort of 94 live births
Probability of Perinatal HIV Transmission By Maternal Viral Load Near Delivery Predicted rate of HIV transmission based on a cohort of 94 live births Source: O’Shea S et al. Journal of Medical Virology. 1998;54:113–117

11 Facteurs augmentant la transmission du VIH de la mère à l’enfant
AVANT L’ACCOUCHEMENT - Sévérité de la maladie chez la mère (stade 4 OMS) - Taux CD4 bas - Charge virale VIH élevée PENDANT L’ACCOUCHEMENT -Rupture prolongée des membranes si la CV n’est pas indétectable (4H ou plus) -Accouchement par voie basse si la CV est élevée -Exposition de l’enfant au sang maternel - Mère sans ARV ou avec ARV trop tardifs APRES L’ACCOUCHEMENT - Une pathologie mammaire associée - Une mauvaise observance chez la mère - Un traitement ou une prophylaxie commencés trop tard (< 2 mois avant accouchement)

12 PREVENTION DE LA TRANSMISSION DE LA MERE A L’ENFANT (PTME)

13 Les 9 étapes clés de la PTME
D’après cours du Dr Christian Courpotin

14 Les 9 étapes clés de la PTME
ANTIRETROVIRAUX ET GROSSESSE D’après cours du Dr Christian Courpotin

15 ART débuté avant conception et CV <50 : TME = 0% [0.0 - 0.1]
Taux de TME sous multithérapie selon le moment de début de traitement et la charge virale à l’accouchement, % N=2676 ZERO TRANSMISSION ! Effet charge virale Effet délai de traitement ART débuté avant conception et CV <50 : TME = 0% [ ]

16 Traiter la mère, protéger l’enfant
MERE NOUVEAU NE Objectif : rendre la charge virale indétectable Traitement ARV prophylactique Bithérapie pendant 12 semaines pour tous les enfants*: NVP une prise /j + AZT deux prises/j pendant 12 semaines *compte tenu de l’impossibilité de disposer de charges virales en surveillance lors des grossesses Recommandations Burundi 2016

17 Traitement ARV et grossesse
But: diminuer au maximum la charge virale VIH pour la rendre indétectable durant toute la grossesse et l’accouchement -- > limiter le risque de transmission du VIH de la mère à l’enfant Précautions: limiter le risque de foetotoxicité et de résistance

18 QUAND METTRE EN ROUTE LE TRAITEMENT ARV CHEZ UNE FEMME ENCEINTE NON TRAITEE?

19 Nouvelles recommandations OMS, septembre 2015

20 Nouvelles recommandations OMS, septembre 2015
= Traiter toute femme enceinte VIH+ quel que soit le niveau de CD4

21 A quel moment débuter le traitement?
Le traitement doit être débuté LE PLUS TÔT POSSIBLE pendant la grossesse, au mieux AVANT LA CONCEPTION Objectifs: Protéger le bébé Protéger le conjoint s’il est séronégatif DIU VIH-Sida des Grands Lacs

22 Quel TARV prescrire chez la femme enceinte ?
Le schéma privilégié associe (si possible en forme combinée) : TDF + (3TC ou FTC) + EFV Peuvent être donnés aussi : TDF + 3TC + NVP AZT + 3TC + EFV AZT + 3TC + NVP AZT+3TC+LPV/r

23 COMMENT ADAPTER LE TRAITEMENT ARV D’UNE FEMME ENCEINTE VIH+ DEJA TRAITEE?

24 Vérifier que le traitement ARV est virologiquement efficace
 charge virale VIH disponible: CV VIH indétectable  charge virale VIH non disponible: se baser sur l’évolution des CD4 depuis mise sous ARV et l’examen clinique ARV contre indiqués pendant toute la durée de la grossesse: ddI et D4T

25 SPECIFICITE DU TRAITEMENT ARV PENDANT LA GROSSESSE

26 Mme M. 32 ans est traitée pour une infection VIH-1 depuis 5 ans
Mme M. 32 ans est traitée pour une infection VIH-1 depuis 5 ans. L’observance était difficile au début, avec échec d’une première ligne de traitement par AZT-3TC-NVP. Après travail sur l’observance, elle a été mise sous TDF-3TC-ATV/r. Actuellement elle prend bien son traitement antirétroviral par TDF-3TC-ATV/r, et la charge virale est indétectable depuis 2 ans. Elle vient vous voir et vous annonce qu’elle est enceinte de 3 mois. 1°/ Doit t’on modifier son traitement? 2°/ Quels conseils lui donnez-vous (en lien avec la prise des ARV)?

27 Ce qui est important Passage transplacentaire
Tératogenicité/foeto-toxicité Animale Humaine Pharmacocinétique pendant la grossesse Faut-il adapter les doses ?

28 Ténofovir - TDF Passage transplacentaire élevé
Pas d’évidence de tératogénicité: Chez le singe, à dose doublée: diminution de la croissance fœtale et diminution de la minéralisation osseuse. Chez l’homme : Données variables Diminution très modérée mais significative du périmètre crânien Diminution modérée de la densité osseuse Pas de modification de dose nécessaire DIU VIH-Sida des Grands Lacs

29 Emtricitabine/Lamivudine FTC ou 3TC
Passage transplacentaire élevé Pas d’évidence de tératogénicité La grossesse ne change pas la pharmacocinétique = pas de modification de dose DIU VIH-Sida des Grands Lacs

30 Efavirenz - EFV Passage transplacentaire modéré Foetotoxicité
Singe cynomolgus, 1er trimestre : 3/20 malformations neurologiques Pas de mise en évidence de foetoxicité majorée chez l’Homme; 8 cas rapportés de malformation Données encore controversées Pas de modification de dose mais il faudra être prudent avec l’EFV 400 mg EFV400 : préferer 600 mg pendant les grossesse en l’attente de données ? DIU VIH-Sida des Grands Lacs

31 Abacavir - ABC Passage transplacentaire élevé
Pas d’évidence de tératogénicité Attention au risque d’hypersensibilité chez les blancs La grossesse ne change pas la pharmacocinétique Pas de modification de dose DIU VIH-Sida des Grands Lacs

32 Zidovudine - AZT Passage transplacentaire élevé
Pas d’évidence de tératogénicité La grossesse ne change pas la pharmacocinétique Pas de modification de dose DIU VIH-Sida des Grands Lacs

33 Nevirapine - NVP Passage transplacentaire élevé
Pas d’évidence de tératogénicité Pas d’augmentation du risque d’allergie pendant la grossesse La grossesse ne change pas la pharmacocinétique Pas de modification de dose DIU VIH-Sida des Grands Lacs

34 Atazanavir - ATV Passage transplacentaire faible
Pas d’évidence de tératogénicité Les concentrations d’ATV diminuent pendant la grossesse, surtout en présence de TDF ou d’anti-acides H2 Ne pas enlever le ritonavir Pas d’anti acides chez les femmes qui reçoivent TDF et ATV/r Prise pendant un repas ++ Augmentation des doses à 400/100 au 2nd et 3ème trimestre Dosing in Pregnancy Atazanavir (Reyataz): • Use of unboosted ATV is not recommended during pregnancy. • Use of ATV not recommended for treatment-experienced pregnant women taking TDF and an H2-receptor antagonist. • Use of an increased dose (400 mg ATV plus 100 mg RTV once daily with food) during the second and third trimesters results in plasma concentrations equivalent to those in non-pregnant adults on standard dosing. Although some experts recommend increased ATV dosing in all women during the second and third trimesters, the package insert recommends increased ATV dosing only for ARV-experienced pregnant women in the second and third trimesters also receiving either TDF or an H2-receptor antagonist. DIU VIH-Sida des Grands Lacs

35 Lopinavir - LPV/r Passage transplacentaire faible
Pas d’évidence de tératogénicité La solution de LPV/r, qui contient 42% d’alcool est déconseillée pendant la grossesse. Les concentrations plasmatiques diminuent avec la grossesse : Toujours le donner en 2 fois par jour Augmenter la dose à 600/150 X2 au 2nd et 3ème trimestre ? Dosing in Pregnancy: • Once daily dosing is not recommended during pregnancy. Some experts recommend that an increased dose (i.e., LPV 600 mg plus RTV 150 mg twice daily without regard to meals) should be used in the second and third trimesters, especially in PI- experienced pregnant women and women who start treatment during pregnancy with a baseline viral load >50 copies/mL. DIU VIH-Sida des Grands Lacs

36 ARV et accouchement prématuré
27 études différentes disponibles (août 2016) Petit risque d’augmentation du taux d’accouchement prématuré Plutôt lié aux antiprotéases Mécanisme : diminution des taux de progestérone ? Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States DIU VIH-Sida des Grands Lacs

37 SUIVI DE LA GROSSESSE

38 Suivi de la grossesse femme séropositive au VIH
Identique à celui de toute femme enceinte cependant elle bénéficiera en plus: Clinique: dépistage de la tuberculose, classification clinique (OMS et/ou CDC) Bilan paraclinique en lien avec infection à VIH: CD4

39 Suivi pendant la grossesse
Accès aux médicaments ARV Informations sur le VIH, la PTME Conseils pour le choix du mode d’accouchement, le mode d’alimentation du nouveau né et l’importance du dépistage et l’implication du conjoint Prophylaxie du paludisme: moustiquaire imprégnée d’insecticide + cotrimoxazole (ou TPI 3 cures) Suivi communautaire et soutien psychologique

40 QUE FAIRE EN SALLE DE NAISSANCE?

41 1°/ Quel mode d’accouchement faut il lui proposer? Pourquoi?
Vous recevez à l’hôpital Mme R. 25 ans enceinte au 3e trimestre de grossesse qui présente des contractions rapprochées. Elle semble asthénique, n’a pas pris de poids en fin de grossesse. Vous lui proposez un dépistage du VIH, de la tuberculose, et du paludisme. Le dépistage du VIH est positif, la recherche de BK dans les crachats est négative. La recherche de paludisme est négative. 1°/ Quel mode d’accouchement faut il lui proposer? Pourquoi? 2°/ Quand doit on débuter le traitement ARV? Quel traitement débuter pour la patiente? 3°/ Doit on traiter son enfant? Si oui combien de temps? 1°/ Accouchement par césarienne car patiente non traitée par ARV 2°/ Débuter le traitement ARV pendant le travail par TDF, 3TC, EFV. 3°/ OUI il faut traiter son enfant immédiatement après l’accouchement par bithérapie AZT-NVP durant 12 semaines

42 Vous recevez une nuit Mme R
Vous recevez une nuit Mme R. 25 ans enceinte au 3e trimestre de grossesse, traitée par ARV depuis 6 mois, qui présente des contractions rapprochées. Elle est en bon état général, et vous dit bien prendre son traitement par Tenofovir, Lamivudine et Efavirenz. Vous en trouvez pas de charge virale dans le dossier. 1°/ Quel mode d’accouchement faut il lui proposer? Pourquoi?

43 Mode d’accouchement Césarienne élective :
Si charge virale VIH >5000 copies/mL en fin de grossesse Si aucun traitement ARV pris pendant la grossesse Si traitement ARV pris pendant < 4 semaines sans contrôle charge virale VIH Objectif: éviter contact du bébé avec le sang et les sécrétions de la mère Avant toutes contractions, avant rupture des membranes, programmée à 38SA MAIS inconvénients: coût, risques infectieux Dans tous les autres cas, préférer l’accouchement voie basse En limitant actes invasifs  accouchement « propre »

44 Modalités de l’accouchement « propre »
Accouchement le plus atraumatique possible Désinfecter le vagin Limiter le délai entre la rupture des membranes et l’accouchement Limiter les gestes invasifs Laver le nouveau né avec une solution antiseptique (bain de 2 min) Nettoyer les yeux du nouveau né avec du sérum physiologique avant d’instiller le collyre antibiotique Désobstruction prudente des narines et de la gorge

45 ARV ET ALLAITEMENT

46 3°/ Que lui répondez vous concernant son futur enfant?
Mme P. séropositive pour le VIH 1, enceinte au 2e trimestre de grossesse, sous Tenofovir, Lamivudine, Efavirenz vous consulte. Sa dernière charge virale VIH est indétectable. Elle voudrait savoir si elle peut allaiter naturellement son enfant après l’accouchement, combien de temps cela est possible, et si elle devra prendre son traitement ARV de la même façon ou l’arrêter quelque temps. Elle vous demande également quand son enfant va être dépisté après la naissance et si il devra être traité. 1°/ Que lui répondez vous concernant le mode d’allaitement et la durée? 2°/ Que lui répondez vous concernant le traitement ARV pendant l’allaitement? 3°/ Que lui répondez vous concernant son futur enfant? 1°/ Allaitement maternel exclusif (stratégies mixtes non recommandées) avec sevrage sur 1 mois à 12 mois. 2°/ Traitement ARV à poursuivre pendant l’allaitement de la même façon avec très bonne observance (attention risque de transmission) 3°/ Dépistage enfant cf recos , traitement par Nevirapine 6 semaines monothérapie car traitement ARV de la mère débuté avant 34SA

47 ARV et allaitement Etudes Quelle que soit l’étude SIMBA (Tanzanie)
MITRA (Ouganda, Rwanda) BAN (Malawi) KiBS (Kenya) MITRA-Plus AMATA (Rwanda) KESHO-BORA (Afrique du Sud, Kenya, Burkina) IMPAACT (multi pays) Quelle que soit l’étude Bénéfice à l’allaitement protégé Faible toxicité Rapport bénéfice-risque toujours en faveur du traitement Lynne M Mofenson Antiviral Therapy :537–553 Antiretroviral drugs to prevent breastfeeding HIV transmission

48 L’allaitement maternel protégé par le traitement ARV
Trithérapie ARV chez la mère durant toute la durée de l’allaitement maternel sans modification par rapport à la grossesse Prophylaxie de l’enfant : avec NVP+ AZT au nourrisson pendant 12 semaines DIU VIH Burundi Nov 13 48

49 Take home message Objectif : charge virale indétectable le plus tôt possible Donc traiter le plus tôt possible Seuls ARV contre-indiqués pendant la grossesse : ddI + D4T Penser à adapter les doses en cas d’IP

50 Merci de votre attention!

51 Traitement du nouveau-né
Situations 1ère ligne de traitement PTME -Débutée avant 34 SA -Débutée après 34SA, -Débutée pendant le travail ou l’accouchement -Débutée pendant l’allaitement Monothérapie pendant 6 semaines NVP une prise/j Bithérapie pendant 12 semaines NVP une prise /j + AZT deux prises/j  10 novembre 2016 DIU VIH-Sida des Grands Lacs