COURS DE TOXICOLOGIE GENERALE: Toxicocinétique, toxicodynamique

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1 COURS DE TOXICOLOGIE GENERALE: Toxicocinétique, toxicodynamique
ANNEE UNIVERSITAIRE COURS DE TOXICOLOGIE GENERALE: Toxicocinétique, toxicodynamique LaBSA, UFR Biosciences Département de SPHT, UFR SPB Université FHB de Cocody Henri BIEGO

2 PLAN DU COURS CHAPITRE I NOTIONS DE BASE DE LA TOXICOLOGIE
BRANCHES DE LA TOXICOLOGIE CHAMPS D’ACTION DE LA TOXICOLOGIE ASPECTS FONDAMENTAUX COUVERTS PAR LA TOXICOLOGIE ORIGINE DES INTOXICATIONS CHAPITRE II EVALUATION D’UNE ETUDE TOXICOLOGIQUE EXTRAPOLATION DE L’ANIMAL A L’HOMME CHAPITRE III: MECANISMES D’ACTION DES SUBSTANCES TOXIQUES ABSORPTION, DISTRIBUTION, ELIMINATION BIOTRANSFORMATION ACTIONS DES SUBSTANCES TOXIQUES CHAPITRE IV: MONOGRAPHIE DE QLQ SUBSTANCES TOXIQUES CONTAMINANTS METALLIQUES CONTAMINANTS ORGANIQUES

3 NOTIONS DE BASE DE LA TOXICOLOGIE
TOXICOLOGIE: étude de l’origine, du mécanisme d’action et des effets néfastes de substances exogènes ou endogènes sur la physiologie ou l’anatomie des organismes vivants, en vue de les corriger ou de les prévenir. Elle s’intéresse aux substances dont la dose ou la durée d’exposition dans l’organisme est anormalement élevée ou trop basse. Elle fait appel à toutes les disciplines scientifiques TOXIQUE: substance seule ou en mélange, par action topique (locale) ou systémique (dans tout l’organisme), à n’importe quelle dose, en une ou plusieurs fois, cause de façon passagère ou durable des troubles de structure anatomique ou de fonctions, pouvant aller jusqu’à leur destruction et parfois même jusqu’à la mort TOXICOCINÉTIQUE: étude du devenir des substances endogènes ou exogènes toxiques, dans des organismes vivants, du moment de leur pénétration jusqu’au moment de leur élimination, en tenant compte de la vitesse et de la concentration avec lesquelles elles apparaissent sous forme initiale ou modifiée à l’endroit où elles développent leur action toxique. Se distingue de la pharmacocinétique, qui n’étudie, de la même façon, que les substances thérapeutiques

4 CHAMPS D’ACTION DE LA TOXICOLOGIE
ECOTOXICOLOGIE: étudie l’origine, l’émission et l’introduction de polluants naturels ou artificiels dans la biosphère, leur devenir et leurs actions sur les écosystèmes, plutôt que seulement sur l’homme ou les animaux domestiques. Sont inclus la toxicologie de l’environnement, la toxicologie industrielle, la toxicologie alimentaire (partie de la bromatologie ou étude des résidus indésirables comme contaminants, additifs socio-économiques, etc.) ou la toxicologie nucléaire TOXICOLOGIE CLINIQUE: étudie entre autres la toxicomanie (attitude d’un individu qui consomme abusivement des substances suite à l’apparition d’une dépendance psychique et/ou physique) et le dopage (attitude qui consiste à puiser dans des substances exogènes les ressources pour se surpasser au niveau sportif). La TOXICOLOGIE VETERINAIRE et la TOXICOLOGIE D’URGENCE s’y incluent COSMÉTOTOXICOLOGIE: applique les méthodes de la toxicologie médicamenteuse, de l’analyse bromatologique et de la médecine du travail aux produits cosmétiques

5 TOXICOLOGIE MÉDICAMENTEUSE: étudie les effets secondaires et toxiques suite à des concentrations anormales par rapport à la concentration physiologique ou thérapeutique, ou à une exposition trop longue ou répétée, à des substances médicamenteuses (incluant les cancérigènes, mutagènes, tératogènes). Inclut aussi l’étude de la toxicité intrinsèque et la pharmacovigilance (le suivi des médicaments tout au long de leur durée de vie afin de déceler des anomalies non détectées par les expériences en précédant la mise en marché) TOXICOLOGIE MILITAIRE: applique des différentes sources de toxiques à des fins militaires (nuclear, bacteriological or chemical war…)

6 ASPECTS FONDAMENTAUX DE LA TOXICOLOGIE
Partie descriptive: étudie les faits toxicologiques naturels, épidémiologiques et expérimentaux. Partie mécanistique: tente d’expliquer les mécanismes de toxicité (toxicogenèse et détoxification). Partie légiférant: établit des normes et des lois de protection pour la santé et pour la nature.

7 ORIGINE DES INTOXICATIONS
Criminelle ou suicidaire Accidentelle Domestique: confusion, erreur d’utilisation, usage de produits volatiles ou caustiques, ingestion de plantes ou champignons vénéneux, piqûres d’animaux, aliments souillés. Les intoxications domestiques sont plus fréquentes chez les enfants. Thérapeutique: erreurs médicales à la prescription ou délivrance, idiosyncrasie, insuffisances fonctionnelles, overdoses, avortements mal contrôlés, effets secondaires. Professionnelle: atmosphère à risque ou exposition à des produits dangereux en milieu de travail. Pollution de l’environnement Simulation: prendre des toxiques pour avoir l’air malade et éviter le service militaire, ou pour attirer l’attention en faisant semblant de te suicider.

8 EVALUATION D’UNE ETUDE TOXICOLOGIQUE
L’évaluation et la classification de la toxicité permettent de regrouper les produits chimiques dans des catégories générales selon leur effet toxique essentiel. Par exemple: les allergènes, les neurotoxiques, les cancérogènes. Elle peut avoir une valeur administrative d’avertissement et d’information. La relation dose-effet est la relation entre la dose et l’effet à l’échelle de l’individu. L’augmentation de la dose peut accroître l’intensité ou la sévérité d’un effet. Une courbe dose-effet peut être tracée pour l’ensemble de l’organisme, la cellule ou la molécule cible. Certains effets toxiques, comme la mort ou le développement d’un cancer, n’ont pas un caractère progressif: ils représentent des effets «tout ou rien». La relation dose-réponse désigne la relation entre la dose et le pourcentage d’individus présentant un effet spécifique. Lorsque la dose augmente, un plus grand nombre d’individus sont affectés dans la population exposée

9 La courbe dose-réponse a une forme sigmoïde
La courbe dose-réponse a une forme sigmoïde. On observe généralement une zone de doses faibles où aucune réponse ne peut être détectée; avec l’augmentation de la dose, la réponse suit une courbe ascendante pour atteindre généralement un plateau à 100% de réponses. La courbe dose-réponse reflète les variations interindividuelles dans une population. La pente de la courbe varie d’un produit chimique à l’autre et selon le type d’effet. Dans le cas de certains produits chimiques présentant des effets spécifiques (cancérogènes, initiateurs, mutagènes), la courbe dose-réponse peut être linéaire pour une gamme de doses donnée dès la dose zéro. Cela signifie qu’il n’existe aucun seuil pour ces substances et que des doses mêmes faibles font encourir un risque.

10 COURBE DOSE-REPONSE Au-delà de cette gamme de dose, le risque peut passer à un taux plus important que le taux linéaire. Les variations d’exposition en cours de journée ou la durée totale d’exposition au cours d’une vie peuvent être aussi importantes pour le résultat observé que la dose moyenne ou même la dose intégrée. Des pics élevés d’exposition peuvent être plus dangereux qu’une exposition plus régulière. C’est le cas avec certains solvants organiques. Par ailleurs, pour certains cancérogènes, il a été démontré expérimentalement qu’à dose totale identique, le fractionnement en plusieurs expositions a une incidence accrue sur l’apparition de tumeurs

11 La dose est souvent exprimée en tant que quantité (mg/kg de poids corporel) de xénobiotique ayant pénétré l’organisme. La notion de dose comporte souvent un paramètre temporel, même s’il n’est pas toujours exprimé. La dose théorique selon la loi de Haber est D = ct, où D est la dose, c la concentration du xénobiotique dans l’air et t la durée d’exposition à un produit chimique. Au niveau de l’organe cible ou au niveau moléculaire, on peut dire qu’il s’agit de la quantité fixée par mg de tissu ou de molécule pour un temps donné. La prise en compte du temps est généralement plus importante pour comprendre les expositions répétées et les effets chroniques que pour les expositions uniques et les effets aigus Le temps de latence est le temps qui s’écoule entre une première exposition et l’apparition d’un effet ou d’une réponse décelables. Ce terme est souvent employé pour les effets cancérogènes, où les tumeurs apparaissent longtemps après le début de l’exposition et quelquefois bien après son arrêt

12 Une dose seuil est le niveau de dose en dessous duquel aucun effet observable ne survient.
Il existe des seuils pour certains effets, notamment les effets toxiques aigus, mais non pour d’autres, par exemple pour les effets cancérogènes (initiateurs formant des adduits à l’ADN). Une simple absence de réponse dans une population donnée ne saurait cependant être interprétée comme la preuve de l’existence d’un seuil. Elle peut être due à un simple phénomène statistique: un effet toxique ne se produisant qu’à faible fréquence pourra ne pas être décelé dans une petite population.

13 DIFFERENTS TYPES D’EXPOSITION
Toxicité à court terme ou aiguë Elle est caractérisée par l’apparition d’effets indésirables suite à l’administration d’un xénobiotique en une dose ou en doses multiples en moins de 24 heures (court terme). Il y a une grande quantité de substances dans l’organisme et des symptômes spectaculaires apparaissent rapidement. Exemples de toxiques aigus sont l’anhydride arsénieux, la poudre à lessiver alcaline, une overdose d’héroïne, les barbituriques, les gaz dans les cuves à engrais, le CO, les organophosphorés pulvérisés, les gaz industriels toxiques (cyanure, sarin), les dioxines, le fluorure de sodium,… Toxicité à moyen terme subaiguë Elle est caractérisée par l’apparition d’effets indésirables suite à l’administration d’un xénobiotique en doses multiples en moins d’un mois (moyen terme). Il y a une quantité assez importante de substance dans l’organisme, et des symptômes manifestes apparaissent peu de temps après.

14 Toxicité à moyen terme subchronique
Elle est caractérisée par l’apparition d’effets indésirables suite à l’administration d’un xénobiotique en doses multiples, en plus d’un mois mais moins de trois (moyen terme). Il y a une quantité peu importante de substance dans l’organisme, et des symptômes manifestes apparaissent pendant l’intoxication. La séparation de ceux deux types de toxicité sert surtout à des raisons médicales. Toxicité à long terme ou chronique Elle est caractérisée par l’apparition d’effets indésirables, fonctionnels ou anatomo-pathologiques, suite à l’administration répétée d’un xénobiotique pendant plusieurs mois (plus de 3 mois). La quantité de substance dans l’organisme est faible ou très faible et les symptômes se manifestent généralement longtemps après le début de l’intoxication. Deux groupes de xénobiotiques entraînent cette toxicité : Les toxiques à accumulation matérielle s’éliminent lentement. La quantité éliminée est inférieure à la quantité absorbée. La concentration dans l’organisme reste toujours supérieure au seuil de toxicité. L’accumulation est due aux propriétés physico-chimiques (liposolubilité), au faible métabolisation ou à la capacité de formation de composés stables avec certains constituants de l’organisme. Exemples: fluorure, métaux lourds, DDT, lindane.

15 Les toxiques à accumulation fonctionnelle: bien que le toxique puisse être éliminé de l’organisme, chaque dose, même à des concentrations très faibles, a des effets irréversibles. Ces effets s’additionnent et atteignent des fonctions anatomiques. « Les effets s’accumulent alors que le toxique s’élimine ». Dans ce cas-ci le seuil de toxicité est un seuil de probabilité : le risque zéro n’existe pas, mais plus l’exposition est fréquent, plus la probabilité de toxicité est élevée. Les substances à accumulation fonctionnelle occasionnent trois effets principaux : Effet teratogène: entraîne l’apparition d’anomalies au niveau de l’embryon à des stades bien déterminés du développement Effet cancérigène: entraîne la transformation des cellules vivantes en cellules potentiellement cancéreuses, susceptibles de développer une tumeur très longtemps après avoir été soumises au xénobiotique. Toutes les substances cancérigènes sont des toxiques à accumulation fonctionnelle. Exemples: benzopyrènes Effet mutagène: entraîne des dégâts sur le matériel génétique d’un individu. Les conséquences viendront au cours des générations ultérieures.

16 SUBSTRATS Organismes complets L’homme: ne peut être utilisé pour des études de toxicologie en laboratoire, pour des raisons éthiques (!), mais il peut être utile dans les études où on remonte le temps (études épidémiologiques rétrospectives) chez les patients soumis à des xénobiotiques à fin thérapeutique ou accidentelle. Les animaux: sont une source exceptionnelle d’information grâce aux études expérimentales, principalement sur des rongeurs mais aussi sur des poissons. Les résultats ne sont, pourtant, 100% extrapolables à l’être humain. Une législation de plus en plus stricte interdit maintenant leur sacrifice en Europe. Les végétaux: sont utilisés en écotoxicologie.

17 Organes d’animaux isolés
In vivo: l’animal reste en vie, sous anesthésie, et l’on cherche un accès à l’organe visé par dissection partielle. Cette méthode est maintenant interdite en Europe In vitro: l’animal est sacrifié et un organe, maintenu en activité en lui fournissant oxygénation et alimentation, est étudié isolé de son contexte physiologique Cultures cellulaires animales ou humaines: on étudie des organismes autonomes de type monocellulaire (bactéries, amibes, œufs), ou des cellules vivantes monocellulaires ou organisées en tissu pluricellulaire. L’utilisation des résultats est toutefois limitée, car l’absence de systèmes physiologiques (comme un système d’élimination) rend l’étude non-représentative du fonctionnement des toxiques dans l’animal entier Encore plus petit; on peut aussi étudier l’effet des toxiques sur les organelles (mitochondries, lysosomes,…), sur les systèmes biochimiques (systèmes enzymatiques, récepteurs,…) ou sur les systèmes chimiques (réactivité des molécules,…)

18 TYPES DE REPONSES Réponses qualitatives: ce sont des réponses biologiques de type « tout ou rien » par rapport à un critère pré-établi (la mort de l’animal, la formation d’une tumeur, l’apparition d’un syndrome). Ça permet d’établir des fréquences ou des % d’apparition d’un effet dans un groupe d’individus. Ces résultats prennent la forme d’une courbe dose-réponse. Réponses quantitatives: ce sont des réponses biologiques bien définies qui engendrent une grandeur mesurable ou l’amplitude chiffrée de l’effet (conséquences d’une intoxication sur le poids corporel, sur certains rythmes biologiques,…). La grandeur obtenue pour différentes doses peut être mesurée sur un même individu, et les résultats sont exprimés par une courbe dose-effet ainsi que par des intervalles de confiance.

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23 CHOIX TECHNIQUE DANS L’ETUDE DE TOXICITE
Voie d’administration: choisie selon le type de xénobiotique, son usage habituel, ou l’étiologie de l’exposition. Exemple : les aliments sont toujours testés par voie orale, les médicaments selon leur voie d’absorption par l’homme, les polluants atmosphériques par voie respiratoire ou par contact. Durée de l’étude: très variable, surtout quand il s’agit de l’étude de médicaments. En choisissant la durée de l’étude, il faut tenir compte du fait que les animaux utilisés vieillissent plus vite que l’homme (eg. 3 mois chez le rat représentent 101 mois chez l’homme). Facteurs de risque: on tente parfois de mesurer les risques impliqués par l’usage d’un produit en étudiant sa réversibilité (ie. le retour à la santé à la fin du traitement), ses effets sur les descendants, et des anomalies décelées par autopsie et histopathologie après la mort de l’animal. L’extrapolation des résultats: il est mieux de se baser sur la masse active (ensemble des tissus capables de métaboliser les xénobiotiques, par opposition à la masse de soutien-squelette, muscles,…), proportionnelle à la surface corporelle, que de le faire sur le poids ou la taille.

24 EXTRAPOLATION DE L’ANIMAL A L’HOMME
Le potentiel toxicologique d’une molécule est habituellement évalué en administrant de fortes doses à plusieurs espèces animales. L’évaluation du risque pour l’homme comporte deux extrapolations : (a) de la forte dose à la faible dose chez l’animal ; (b) de l’animal à l’homme. Les principales difficultés pour l’extrapolation sont que les animaux de laboratoire ne sont pas dans les mêmes conditions que les hommes et que les études sont faites sur des espèces plus basses que l’espèce humaine dans la chaîne évolutive. Ainsi, la principale cause d’erreur d’extrapolation de l’animal à l’homme réside dans la différence entre les pharmacocinétiques du xénobiotique au niveau de l’absorption, de la distribution ou de la métabolisation. De toute façon, l’utilisation de doses énormes au cours des études expérimentales ainsi que de facteurs de sécurité élevés garantissent une innocuité d’usage élevé.

25 DJA = DSEIO/FS DETERMINATION DE LA DJA
La DJA (Dose Journalière Acceptable) est définie comme la dose maximale d’une substance susceptible d’être ingérée quotidiennement pendant la vie entière, sans risque pour la santé. Généralement rapportée au kg de pois corporel, cette DJA est calculée à partir de la dose maximale sans effet nocif décelable (DSEIO ou DMEIO) de la substance, déterminée chez l’espèce animale la plus appropriée et exprimée de la même manière, en lui appliquant un facteur de sécurité (FS ou FI) DJA = DSEIO/FS Les FS appliqués sont au nombre de 4 et chaque facteur correspond à une valeur de 10. Il s’agit: Facteur interspécifique Facteur intraspécifique Adéquation des résultats de l’étude Nature de la substance et gravité de l’effet

26 EXERCICES D’APPLICATION DETERMINATION DE LA DJA

27 MECANISME D’ACTION DES SUBSTANCES TOXIQUES
Ce chapitre résume l'ensemble des données de la toxicocinétique, la biotransformation et la phase toxicodynamique déterminées chez l'animal. L'absorption, la distribution et la transformation d'une substance chimique permettent de prévoir ou de comprendre son mode d'action toxique; son mode d'excrétion permet d'envisager une éventuelle surveillance biologique de l'exposition.

28 Ce chapitre résume l'ensemble des données de la toxicocinétique, la biotransformation et la phase toxicodynamique déterminées chez l'animal. L'absorption, la distribution et la transformation d'une substance chimique permettent de prévoir ou de comprendre son mode d'action toxique; son mode d'excrétion permet d'envisager une éventuelle surveillance biologique de l'exposition.

29 ABSORPTION, DISTRIBUTION, ELIMINATION
Lorsqu’un organisme humain est exposé à un toxique, différentes phases se succèdent. Elles varient selon les types de toxiques, mais d’une manière générale, les éléments suivants sont à retenir : ⇒Les toxiques produisent des effets au niveau de l'organisme humain à partir du moment où ils ont été absorbés, principalement au niveau de la peau, du tube digestif et des poumons. ⇒Les effets des produits toxiques sur l'organisme sont liés à leur concentration dans les organes cibles qui dépend de: • la dose administrée lors de l’exposition • l'absorption • la distribution • la fixation • l'excrétion. ⇒Les différentes étapes que sont absorption, distribution, fixation et excrétion supposent le passage des molécules chimiques à travers des membranes cellulaires, ce passage peut se faire selon différents mécanismes :

30 Diffusion passive: le passage des molécules est lié au gradient de concentration de part et d'autre de la membrane et à la lipophilie. Filtration: les toxiques peuvent être transportés à travers les pores des capillaires sanguins. Transport actif: il se caractérise par l'existence d'un transporteur qui couplé à la molécule chimique permet son passage membranaire. Endocytose: dans ce passage, retrouvé au niveau des alvéoles pulmonaires, une cellule phagocytaire (phagocyte) englobe la molécule toxique et en assure la pénétration dans l’organisme. La nature et l’intensité des effets d’un produit toxique dépendent de sa concentration au site d’action. Ceci introduit la notion de dose efficace, différente de la dose administrée tout en lui étant liée. Le toxique est distribué dans l’organisme, donc aux organes cibles, par le sang. Plus la concentration dans le sang sera élevée plus l’organisme pourra retenir la substance toxique.

31 Caractéristiques de l’absorption des toxiques
Trois voies principales permettent l'absorption des toxiques : • La voie digestive • La voie pulmonaire • La voie cutanée Voie digestive Les toxiques pénètrent dans le tube digestif avec l'eau, les aliments ou isolément. En dehors de produits particulièrement caustiques, les effets ne se produisent qu'après absorption. Au niveau du tube digestif ce sont l'estomac et l'intestin (duodénum, intestin grêle) qui sont les sites d'absorption principaux. Dans l'estomac les acides faibles, à l'inverse des bases faibles, sont facilement diffusibles. Dans l'intestin ce sont les bases faibles qui sont les plus facilement absorbées. D'autre part à ce niveau, des phénomènes de transport actif peuvent intervenir pour certains toxiques (thallium, plomb).

32 Voie pulmonaire Les toxiques absorbés peuvent se trouver sous différentes formes : gaz, vapeurs de liquides volatils, aérosols liquides et particules atmosphériques. Les alvéoles respiratoires constituent le principal site d'absorption des voies respiratoires, en particulier pour les gaz (monoxyde de carbone, oxydes d'azote, dioxydes de soufre) et les vapeurs de liquides volatils (benzène, tétrachlorure de carbone). L'absorption est d'autant plus rapide que le gaz est soluble dans le sang. Les particules atmosphériques quant à elles sont différemment absorbées et éliminées en fonction de leur dimension.

33 Voie cutanée La peau constitue une barrière efficace entre l'organisme et les agressions extérieures, cependant quelques substances chimiques peuvent être absorbées par la peau et produire des effets cutanés. L’absorption percutanée se fait essentiellement au niveau de l’épiderme et du derme

34 Distribution des toxiques
La distribution des toxiques est liée à la fois aux particularités des barrières de l'organisme et aux caractéristiques de fixation et de stockage des produits dans les tissus. Ainsi les cellules constitutives de la paroi des vaisseaux du cerveau ne permettent le passage que des toxiques liposolubles (méthylmercure). Après absorption, le produit toxique se fixe dans un tissu, la distribution va varier en fonction de la liaison entre la molécule toxique et le site de fixation selon qu'elle soit covalente donc irréversible ou non-covalente, réversible. Dans ce dernier cas, la distribution du toxique peut se faire dans différents organes. Le foie et le rein ont de fortes capacités de fixation. Le tissu adipeux est un site de stockage pour les substances liposolubles (DDT, dieldrine, biphényles polychlorés); une mobilisation rapide des lipides entraîne une augmentation forte des concentrations sanguines circulantes. Les os sont un site de stockage pour des toxiques comme le fluor, le plomb et le strontium.

35 Elimination des toxiques
L'élimination des toxiques intervient après les phases d'absorption et de distribution, ils sont excrétés soit sous leur forme initiale soit sous la forme de métabolites et/ou de dérivés conjugués. La voie urinaire constitue la principale voie d'élimination, cependant certaines molécules sont éliminées par le système biliaire et les poumons. Voie urinaire L'élimination urinaire des toxiques résulte de mécanismes identiques aux fonctions d'épuration rénale physiologiques. La filtration glomérulaire concerne la plupart des toxiques hormis ceux de grande taille ou liés aux protéines. Les toxiques sont excrétés par diffusion et sécrétion tubulaire. Voie biliaire Les composés polaires, les dérivés conjugués liés aux protéines plasmatiques sont éliminés par le foie. Une fois dans la bile, où ils sont rarement réabsorbés dans le sang, ils sont éliminés dans les selles.

36 Voie pulmonaire Cette voie concerne plus particulièrement les gaz et les liquides volatils. L’élimination des toxiques se fait par diffusion à travers les membranes cellulaires. Autres voies Certains toxiques peuvent être éliminés par le tube digestif (estomac, intestin), l'excrétion se fait par diffusion. Le lait maternel est une voie d'élimination des composés basiques du fait de l'acidité du lait et des composés lipophiles. La salive et la sueur sont des voies d'excrétion mineures.

37 BIOTRANSFORMATION ET BIODETOXICIFICATION DES TOXIQUES
Dès lors qu’ils sont introduits dans l’organisme, les toxiques peuvent subir une transformation métabolique appelée biotransformation. Les réactions de biotransformation se produisent au niveau du foie, des poumons, de l’estomac, de l’intestin, de la peau et des reins. Deux types de réactions sont observées : • Réactions de phase 1 : oxydation, réduction et hydrolyse • Réactions de phase 2 : production d’un conjugué ou d’un métabolite à partir du toxique d’origine. Cette étape peut être positive lorsqu’elle permet la détoxication de l’organisme ou négative lorsque les métabolites sont plus toxiques que la molécule mère, dans ce cas on parle de bioactivation. La biotransformation des toxiques est liée à la fois à la dose du produit et aux facteurs environnementaux, physiologiques et chimiques. De plus, les réactions métaboliques sont susceptibles d’interférer avec le métabolisme physiologique de l’organisme, et donc de modifier les effets des toxiques au niveau des organes cibles.

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39 Les réactions de détoxification ont pour substrats des molécules biologiques dont l’activité doit cesser par leur catabolisme, ou des molécules étrangères au métabolisme (xénobiotiques) qui sont entrées accidentellement dans l’organisme. Ces molécules peuvent éventuellement être dotées d’une activité nuisible à l’organisme (toxicité). Elles se déroulent le plus souvent dans le foie et en deux temps : les réactions de phase I permettent l’inactivation des substrats les réactions de phase II rendent le composé plus hydrosoluble, plus polaire pour être mieux excrété (bile, urines).

40 Réactions de la phase I Ce sont des réactions d’inactivation des voies de détoxification des xénobiotique, qui modifient la toxicité de ces produits ou de leurs métabolites. Au cours de la détoxification des xénobiotiques, des modifications chimiques permettent de modifier (en général diminuer) l’activité de ces molécules, donc leur toxicité. Ce sont en général des oxydations : hydroxylations par les cytochromes p450, époxydations, déshydrogénations. Mais certains xénobiotiques sont hydrolysés, réduits, désaminés ou subissent des réactions de soustraction : désalkylations, déshalogénations. Il arrive que ces réactions conduisent à des produits plus toxiques qu’au départ, mais ces réactions dangereuses sont rares : benzopyrène, fluoroacétate, glucosides cyanogénétiques.

41 Réactions de la phase II
Il s’agit de réaction de conjugaison des voies de détoxification des xénobiotiques qui modifient la solubilité de ces produits ou de leurs métabolites. Au cours de la détoxification des xénobiotiques, des modifications chimiques ou des condensations de molécules permettent de modifier (en général augmenter) la solubilité de ces molécules, donc leur excrétion. Ce sont en général des conjugaisons avec des substrats hydrophiles : acide glucuronique le plus souvent, mais aussi sulfurique ou acétique ; ou bien avec des acides aminés : glycocolle, glutamine, ou bien encore d’autres substrats : glutathion, carnitine. Il arrive que ces réactions conduisent à des composés moins solubles qu’au départ, mais ces réactions dangereuses sont rares : esters de la carnitine, composés méthylés.

42 Exemple de Biotoxification: cas des HAP
Phase 1 : fonctionnalisation CYP1A1 réalisant une activité d’oxydation aromatique (Arylhydroxylase hydrocarbons AHH). Responsable de la biotoxification des HAP cancérogènes, tels que le benzo(a)pyrène en catalysant la première étape d’oxydation faisant apparaître la fonction époxyde électrophile initiale puis secondairement la forme diol-époxyde catabolite ultime responsable de la formation d’adduits sur les sites nucléophiles de l’ADN. Époxyde hydrolase (EH) enzyme microsomale réalisant la biodétoxification des époxydes par hydratation et formation de diols Phase 2 : Conjugaison Glutathion S-transférase qui réalise la biodétoxification par attaque nucléophile et conjugaison des fonctions époxydiques électrophiles, limitant par ce mécanisme la formation d’adduits sur l’ADN

43 Exemple de Biotoxification: cas des HAP
Phase 1 : fonctionnalisation CYP1A1 réalisant une activité d’oxydation aromatique (Arylhydroxylase hydrocarbons AHH). Responsable de la biotoxification des HAP cancérogènes, tels que le benzo(a)pyrène en catalysant la première étape d’oxydation faisant apparaître la fonction époxyde électrophile initiale puis secondairement la forme diol-époxyde catabolite ultime responsable de la formation d’adduits sur les sites nucléophiles de l’ADN. Époxyde hydrolase (EH) enzyme microsomale réalisant la biodétoxification des époxydes par hydratation et formation de diols Phase 2 : Conjugaison Glutathion S-transférase qui réalise la biodétoxification par attaque nucléophile et conjugaison des fonctions époxydiques électrophiles, limitant par ce mécanisme la formation d’adduits sur l’ADN Glucurono et sulfo transférases qui réalisent la conjugaison des fonctions phénoliques formées au cours de certaines voies métaboliques des HAP

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45 PHASE TOXICODYNAMIQUE
Effets toxiques : Principes généraux Les effets toxiques qui résultent d’interactions biochimiques entre la molécule toxique et des structures de l’organisme, varient selon les produits, l’organe cible, les mécanismes d’action, les facteurs liés à l’individu et les interactions chimiques. Caractéristiques générales Effet local et effet systémique L’effet local correspond à une action immédiate du produit au niveau de la zone de contact : tube digestif, peau, appareil respiratoire. L’effet systémique résulte de l’action du toxique après absorption et distribution dans différentes parties de l’organisme humain Effet réversible et effet irréversible Les effets réversibles disparaissent dès que l’exposition à la molécule toxique cesse. Les effets irréversibles persistent voire progressent après la phase d’exposition

46 Effet immédiat ou aigu et effet retardé ou chronique
Contrairement aux effets immédiats ou aigus qui apparaissent rapidement après l’exposition, certains effets apparaissent tardivement, comme par exemple l’effet cancérogène qui survient plusieurs années après l’exposition, dans ce cas il s’agit d’effet retardé ou chronique. Cette chronologie variable dans les effets est liée à la fois à la dose de toxique et au niveau d’exposition. Le terme d’effet subaigu est employé pour décrire un état intermédiaire entre les effets aigus et les effets chroniques. ■ Effet morphologique, fonctionnel ou biochimique L’effet morphologique conduit à une modification tissulaire comme par exemple une nécrose ou une néoplasie. Il est généralement irréversible. L’effet fonctionnel correspond à un changement des fonctions d’un organe. Il est en général réversible comme par exemple la stéatose hépatique ou l’hépatite. L’effet biochimique est conventionnellement considéré comme ne donnant pas de modifications morphologiques visibles.

47 Réaction allergique et idiosyncrasique
La réaction allergique survient s’il y a eu exposition préalable au toxique, une réintroduction du toxique dans l’organisme conduit à une réaction antigène-anticorps qui se manifeste par des phénomènes allergiques : urticaire, œdème Cancérogenèse Le terme cancérogenèse chimique s‘applique à l’induction ou à l’augmentation de la formation de lésions néoplasiques par des produits chimiques. La réponse d’un organisme à un cancérogène peut prendre l’une des formes suivantes : Augmentation dans une population exposée de la fréquence d’un ou plusieurs types de tumeurs qui existent aussi chez les témoins Développement de tumeurs qui n’existent pas chez les témoins Apparition précoce de tumeurs par rapport aux témoins Augmentation du nombre de tumeurs par individu, par rapport aux témoins

48 Les preuves de cancérogenèse sont issues de l’expérimentation animale et humaine, les données humaines solidement établies ayant un poids plus important. Les preuves sont renforcées par le caractère malin de la tumeur, des données positives provenant d’études sur différentes espèces, l’apparition de cancers à des doses faibles, et le caractère génotoxique Le CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer) classe les substances cancérogènes en 4 catégories (IARC, 1999): Groupe 1 : L’agent est cancérogène pour l’homme. Groupe 2 : Cancérogène probable ou possible pour l’homme : Groupe 2A : L’agent est probablement cancérogène pour l’homme, Groupe 2B : L’agent est peut-être cancérogène pour l’homme Groupe 3 : L’agent ne peut pas être classé quant à sa cancérogénicité pour l’homme. Groupe 4 : L’agent n’est probablement pas cancérogène pour l’homme

49 La cancérogenèse chimique résulte de changements génétiques au niveau cellulaire qui induisent la formation de néoplasmes puis de cancers. Classiquement on considère que la cancérogenèse s'effectue en trois étapes: Initiation: lésions de l'ADN qui rendent la cellule apte au développement d'un cancer, elle survient à la suite d'une mutation induite par une substance cancérogène. Promotion: multiplication des cellules initiées jusqu'à l'apparition d'une cellule cancéreuse, cellule mère de la tumeur. Les promoteurs stimulent la prolifération cellulaire. Progression: multiplication des cellules malignes Les substances toxiques cancérogènes sont généralement initiateur et promoteur.

50 Mutagenèse Le phénomène de mutagenèse résulte d’interactions entre des agents mutagènes et le matériel génétique des organismes. L’action se traduit par des mutations génétiques et/ou des modifications chromosomiques, les gènes se situant en un point précis d’un chromosome. Les mutations au niveau du gène correspondent à des modifications au niveau des molécules d’ADN. Le gène peut être morcelé ou recombiné au niveau des segments d’ADN. Les modifications chromosomiques correspondent à des anomalies de nombre (augmentation ou diminution) ou de structure (délétions, duplications, translocations) des chromosomes. Il y a une corrélation importante entre effets mutagènes et cancérogènes pour une même molécule.

51 Organes cibles Les différents organes n’ont pas la même sensibilité aux toxiques du fait de leurs particularités métaboliques. La concentration du produit et/ou de ses métabolites intervient au niveau des spécificités d’action. La concentration dans les organes-cibles résulte des différentes étapes envisagées dans le sous-chapitre: absorption, distribution, biotransformation. Quand les cellules ont une grande affinité pour des molécules déterminées, cette particularité entraîne une absorption sélective de certains produits au niveau de certains organes Le foie et les reins du fait de leur forte mobilisation sanguine sont des sites de distribution importants. Le foie, site privilégié des biotransformations est sensible à l’action d’un plus grand nombre de toxiques : molécules initiales, métabolites, conjugués.

52 Mécanismes d’action Les toxiques interviennent au niveau des sites cellulaires et agissent sur des cibles moléculaires dont la nature chimique est variable. Les protéines de structure (membranes), les enzymes, les transporteurs comme l’hémoglobine, les coenzymes, les lipides, les acides nucléiques sont souvent atteints, en revanche les sucres sont rarement affectés par les molécules toxiques. Les effets spécifiques résultent de la présence de récepteurs qui interviennent dans les mécanismes d’action des molécules toxiques

53 Facteurs liés à l’individu
Les manifestations toxiques observées dans un organisme dépendent de la substance, de la dose et de la durée d’exposition, mais également de différents facteurs liés à l’individu : sexe, âge, état nutritionnel et hormonal, facteurs environnementaux et exposition simultanée ou antérieure à d’autres produits chimiques. Ces facteurs propres à chaque individu, peuvent modifier l’absorption, la distribution, l’excrétion, les transformations métaboliques et la sensibilité du récepteur dans l’organe cible

54 Interactions chimiques
La toxicité d’une molécule peut être augmentée ou diminuée par l’exposition simultanée ou consécutive à une autre molécule. Si l’effet combiné est égal à la somme des effets individuels, l’interaction est dite additive, par exemple effet des organophosphorés sur l’activité de la cholinestérase (enzyme inhibitrice de l’acétylcholine) qu’ils bloquent. Si l’effet du mélange est plus grand que la somme des effets individuels, l’interaction est dite synergique, par exemple les effets du tétrachlorure de carbone et de l’éthanol sur le foie, ou de l’exposition à l’amiante et à la fumée de cigarette sur le poumon. On parle de potentialisation pour décrire l’augmentation de toxicité d’une substance par une autre substance non toxique, par exemple l’isopropanol n’a pas d’effet sur le foie, mais peut augmenter l’hépatotoxicité du tétrachlorure de carbone.

55 L’exposition d’un organisme à une molécule peut réduire la toxicité d’un autre produit chimique.
L’antagonisme chimique se manifeste dans la situation où la réaction entre deux molécules produit un dérivé moins toxique, par exemple la chélation des métaux lourds par le dimercaprol. L’antagonisme fonctionnel se manifeste quand deux produits chimiques produisent des effets opposés sur les mêmes paramètres physiologiques. L’antagonisme compétitif se manifeste quand deux molécules d’effets opposés agissent sur le même récepteur. L’antagonisme non-compétitif se manifeste quand l’effet toxique d’un produit chimique est bloqué par un autre n’agissant pas sur le même récepteur. Les interactions chimiques sont la conséquence de divers mécanismes qui peuvent mettre en jeu les sites de liaison, les sites de transport, les récepteurs, la biotransformation, l’induction enzymatique…

56 Effets à seuil et effets sans seuil
L’estimation de la relation entre le niveau d’exposition à une substance chimique et la gravité des effets indésirables induits repose sur deux approches distinctes : l’une où l’on parle “d’effets à seuil” est dite “déterministe” ou “toxicologique”; pour une substance donnée on dispose d’une dose sans effet néfaste observé et/ou de la dose la plus faible ayant entraîné un effet néfaste, l’autre dite “stochastique” où l’on considère qu’il n’y a pas de niveau d’exposition sans risque ; on parle alors “d’effets sans seuil” (effets cancérigènes). On distingue en conséquence deux grandes familles de substances chimiques dangereuses, les substances à seuil (effet non cancérigène) et les substances sans seuil (généralement cancérigènes - cf paragraphe “ Cancérogenèse ” supra).

57 Effets à seuil Les “effets à seuil” (non cancérigènes) sont estimés de façon quantitative : par une “dose journalière tolérable” (DJT) exprimée en mg/kg/jour pour la voie orale, par une “concentration tolérable dans l’air” exprimée en mg/m3 pour l’inhalation. Effets sans seuil (effets cancérigènes) La relation entre le niveau d’exposition et la probabilité de développer un effet (cancer) est exprimée sous la forme d’un indice représentant un “excès de risque unitaire” (ERU). L’ERU est la probabilité supplémentaire, par rapport à un sujet non exposé, qu’un individu a de développer l’effet (cancer) s’il est exposé à une unité de dose (ou de concentration) de la substance toxique.

58 MONOGRAPHIE DE QUELQUES SUBSTANCES TOXIQUES
Un contaminant est toute substance présente dans une denrée alimentaire suite à la pollution de l’environnement ou à une manipulation déficiente des aliments. N’a aucune utilité nutritive. On distingue les naturels organiques : Mycotoxines : toxines sécrétées par des champignons et qui contaminent les céréales dont il existe plusieurs types aux caractéristiques différentes (les aflatoxines inodores, incolores, non détruites par la cuisson et qui agissent à très petites doses ; les ochratoxines dans les grains de café ; les patulines dans les pommes pourries). Trichotecenes T2 : sécrétées par des champignons et parasites du millet et de l’orge même dans les régions froides. Pénicillium : ce sont des moisissures qui se développent sur le riz mal conservé, surtout dans les pays chauds. Toxines d’origine animale : la tétrodotoxine (poison violent), la saxitonine (cause des marées rouges) ou le poisson qui métabolise le mercure dans la mer (maladie de Minamata au Japon).

59 Les anthropogéniques organiques :
Nitrosamines : cancérigènes puissants synthétisés à partir d’amines naturelles et d’oxydes d’azote (nitrites ou nitrates). Leur formation est inhibée par les vitamines C et E. Dioxines : les plus toxiques. Proviennent de la combustion des produits chlorés. Elles ne sont pas cancérigènes en soi mais promoteurs de cellules latentes à faible dose, toxicité fonctionnelle. Plusieurs types de dioxines sont souvent combinés, donc leur quantité doit être mesurée par un équivalent toxique (TEQ). Les inorganiques : Plomb : peut provenir de résidus laissés par la peinture au plomb, la tuyauterie, l’essence. Provoque la maladie du saturnisme (fatigue, douleur articulaire, inappétence, névropathie, troubles du sommeil  anémie et perte d’intelligence). Détecté dans le sang par un test de mobilisation, ie. si on réussit à faire passer du plomb dans l’urine c’est qu’il y en a trop dans le sang.

60 Cadmium : atteint les reins et les os, et traverse la barrière placentaire. Taux sanguin 2 fois plus élevé chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Mercure : retrouvé sous une forme liposoluble dans la chair des poissons, mollusques et crustacés. Retrouvé aussi dans les plombages dentaires, mais n’est pas volatile sauf lors du changement du plombage. Provoque neuropathie et haleine fétide. Pesticides : problèmes lors de l’épandage… Engrais : peuvent exercer des troubles au sein de la biosphère. Anabolisants : pour augmenter le rapport entre nutriments consommés et poids à la vente. Anti-infectieux : antibiotiques pouvant être utilisés dans le but d’augmenter la croissance et qui créent des souches bactériennes résistantes difficiles à éliminer. Hormones : tandis que les naturelles semblent être naturelles, les artificielles sont à interdire comme source de cancer.

61 Le Principe de précaution :
Son application est difficile car les contrôles sont insuffisants, la traçabilité n’est pas évidente (l’hygiène de la chaîne alimentaire est difficile à contrôler et ne dépend seulement pas des aliments mais aussi de l’hygiène domestique). Les listes positives rendent difficile l’introduction d’un nouveau produit sur le marché car la preuve d’innocuité coûte cher. Dans le cas des OGM, même si le prof est contre l’application du principe de précaution dans le cas des OGM…, il a quand même expliqué pourquoi certains y tiennent : Transfert de gênes antibiotiques. La concentration des toxines peut être altérée (eg. plus de solanine dans les patates résistantes aux herbicides). Allergies (eg. des gênes de noix du Brésil sont implantés au soja, donc les personnes allergiques aux noix du Brésil peuvent devenir allergiques au soja). Carences et déséquilibres nutritionnels insoupçonnés.

62 MERCI POUR VOTRE COMPREHENSION