Cours de Pharmacologie générale

Cours de Pharmacologie générale
Pr Miloud SLIMANI Département de Biologie Faculté des Sciences Université Dr Tahar Moulay-Saida Pr SLIMANI.M

Le devenir du médicament comprend 4 étapes, dites ADME
La pharmacologie :La pharmacologie, est la science du médicament : elle étudie les effets et le devenir du médicament dans l’organisme -étude des interactions entre le médicament et les tissus du corps humain. Biopharmacie : Etudie l'impact des formes galéniques d'un médicament sur son absorption par l'organisme. Pharmacocinétique : Devenir du médicament dans l’organisme depuis son administration jusqu’à son élimination – Étude de l’évolution des concentrations du médicament dans l’organisme au cours du temps Le devenir du médicament comprend 4 étapes, dites ADME – Absorption (pénétration) dans l’organisme – Distribution (diffusion) dans l’organisme – Métabolisme (biotransformations) – Élimination. Pharmacodynamie : elle étudie les effets des médicaments sur leur cible et en fonction des concentrations obtenues et précise donc la relation dose concentration- effet = l’intensité et la durée de son action au niveau d’un tissu ou d’un récepteur. Pr SLIMANI.M

-La pharmacologie expérimentale : qui étudie l’effet des médicaments in vitro ou chez l’animal.
-La pharmacovigilance, qui s’intéresse à la détection, l’évaluation, la compréhension et la prévention des risques d’effets indésirables des médicaments pouvant survenir lors de l’usage d’un médicament dans une population après sa mise sur le marché. le. -La pharmacoépidémiologie, qui s’intéresse à la caractérisation de l’utilisation et l’efficacité et le risque de l’usage des médicaments dans les populations ou groupes sociaux -La pharmacogénétique : L’étude des gènes impliqués dans le métabolisme des médicaments ou dans les effets du médicament. Elle étudie la variabilité génétique dans la réponse aux médicaments -La pharmacodépendance qui s’intéresse à la surveillance du potentiel addictif des médicaments. Pr SLIMANI.M

Origine minérale : principes actifs d’origine minérale
-Sulfate de Na, de Mg comme purgatifs - Sulfates de cuivre et de zinc comme antiseptiques -Bicarbonate de Na comme correcteur de pH pour l ’acidité gastrique Silicate d’aluminium et de magnésium : pansement gastro-intestinal Médicament : origine, composition, formes origine animale (opothérapie) :Principes actifs obtenues par extraction d’organes. Ex : insuline (pancréas), héparine (poumons) , Médicaments dérivés du sang humain, (ex : albumine, ex : fibrinogène Hormones polypepetidiques extractives : ex insuline , gonadotrophines Enzymes : trypsine , chymotrypsine. Pr SLIMANI.M

-Préparations à bases de plantes
origine végétale : Phytothérapie = traitement des affections par des substances actives végétales -Plantes entières ou parties de plantes (tisane, préparation en poudre) -Préparations à bases de plantes Poudre de plantes , Préparations extractives ,Essence liquide -Composés extraits des plantes: alcaloïdes: quinine , strychnine , morphine ex : morphine , appartient à la famille chimique des alcaloïdes. Elle est utilisée dans le traitement de la douleur sous forme de sels solubles de morphine (sulfate, chlorhydrate). Son action se situe au niveau du système nerveux central (elle a des similitudes avec les endorphines, appelées aussi "morphines endogènes"). hétérosides, ex : digitaline ,extraite de la digitale pourpre (Digitalis purpurea) Activité cardiotonique les gommes : ex : mucilages laxatifs Les glycosides : ils contiennent des sucres dans leur structure chimique , ex : digitoxine, digoxine Pr SLIMANI.M

Origine microbiologique Levures , Bactéries , Virus
Produits élaborés par les micro-organismes cultivés en milieu liquide Pénicilline : antibiotique Streptomycine : traitement de la tuberculose Ciclosporine : immunodépresseur utilisé lors de greffes pour éviter un rejet chez le receveur Probiotiques : Micro-organisme ayant fait preuve de bénéfices sur la santé, et survivant suffisamment longtemps dans l’intestin pour agir. Les bactéries contenues dans les yaourts aident à digérer le lactose. Acides aminés Maladie de Parkinson : la L-DOPA pénètre dans le cerveau et la dopamine formée restaure la transmission dopaminergique Vitamines: Vitamine C ou acide ascorbique : antioxydant, Action Anti infectieuse Pr SLIMANI.M

Origine biotechnologique (génie génétique)
P.A. obtenus à partir de micro-organismes divers ou à partir de cellules. -Evolution des médicaments d ’origine microbiologique -Produits élaborés par les micro-organismes : techniques de fermentation Production des antibiotiques par des champignons inférieurs ex. Penicillium , pénicilline Origine synthétique : La plupart des médicaments actuellement commercialisés sont d'origine synthétique, obtenus par : - Synthèse totale ; - Hémi-synthèses Hemisynthèse : Produit existant que l’on modifie pour améliorer ses performances thérapeutiques par : - augmentation de l’absorption par l’organisme - diminution des effets secondaires néfastes - modification de la lipophilie pour favoriser le passage transmembranaire - modification d’une interaction chimique avec un agent pathogène. Exemple : les pénicillines ont toutes un noyau beta-lactame. On effectue des modifications chimiques autour de ce noyau, donnant des pénicillines plus efficaces. -Très nombreux et obtenus par hémi-synthèse ou synthèse. Pr SLIMANI.M

Propriétés physico-chimiques du principe actif
Médicament : “ Toute substance ou composition, possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, administré pour corriger, modifier ou restaurer une fonction affectée de l’organisme. Un médicament comprend une partie responsable de ses effets sur l’organisme humain, le principe actif ( par exemple , l’acide acetyl salicylique est le principe actif de l’aspirine) , et d’autres substances qui enrobent les principes actifs pour faciliter leurs absorption et accélérer leur diffusion dans l’organisme. Ces substances sont les excipients , une partie inactive( Exemples Amidon ; silice ; glycine ; arôme mandarine ; bicarbonate de sodium ; acide citrique ; leucine ). Propriétés physico-chimiques du principe actif -Stabilité: en fonction de la voie d’administration , Protection du P.A : -ex du liquides du tube digestif (pH, enzymes) -Forme galénique protégeant le P.A - Franchissement des barrières biologiques Ces propriétés du P.A. lui permettent de franchir les barrières biologiques pour arriver en concentration suffisante au site d’action . Pr SLIMANI.M

Schéma de la zone thérapeutique
Pour que le PA exerce de façon efficace son activité thérapeutique, il est nécessaire que sa concentration sanguine atteigne un taux suffisant pour un effet thérapeutique mais pas supérieur au seuil de toxicité. Cette fourchette de concentration sanguine est nommée la zone thérapeutique Schéma de la zone thérapeutique Pr SLIMANI.M

Les excipients sont classés selon leur fonction en :
ou adjuvant , neutre , dépourvu d’activité thérapeutique pour assurer la conservation et jouent un rôle important dans l’absorption , la stabilité du médicament et dans la vitesse de mise à disposition de l’organisme du principe actif (biodisponibilité) .Ils permettent ainsi une bonne dissolution . ils conditionnent son aspect, sa couleur et son goûts . Les excipients sont classés selon leur fonction en : - agrégants : excipients qui assurent la cohésion d’un mélange de poudres et permettent la réalisation de comprimés - diluants ou véhicules : phase continue qui permet la solution ou la dispersion des constituants du médicament dans un volume suffisant - intermèdes : substances permettant la réalisation physique du médicament ou assurant sa stabilité (par exemple, émulsionnant) - colorants : substances colorées servant de témoin d’homogénéité d’un mélange de poudres ou à identifier le médicament fini - édulcorants ou correctifs : modificateurs du goût permettant de rendre une préparation agréable ou de masquer le mauvais goût d’un principe actif - conservateurs : substances destinées à empêcher la dégradation chimique ou l’altération microbiologique d’un médicament. Pr SLIMANI.M

Un médicament générique contient la même substance active que le médicament original (princeps). son action curative est identique , les seules différences possibles étant la présentation et les excipients Placebo : Préparation dépourvue de tout principe actif, utilisée à la place d'un médicament pour son effet psychologique, dit « effet placebo » Des placebos sont utilisés dans les essais cliniques pour déterminer, par comparaison, l'efficacité d'un médicament ou produit. L’effet nocebo peut se définir comme un effet « placebo négatif, c’est-à-dire une altération inattendue et importante sur la santé de la personne » Un médicament princeps ou médicament d’origine est un médicament mis au point par un laboratoire pharmaceutique qui en garde l’exclusivité jusqu’à expiration du brevet . Pr SLIMANI.M

Pro médicaments: ou précurseurs « prodrugs » :
, sont des dérivés devant subir une biotransformation enzymatique avant d’exercer leur effet pharmacologique (bioactivation). -Une prodrogue s’obtient en liant une molécule active à un groupement temporaire, ce qui donne une nouvelle molécule moins active que le médicament d’origine, ou même inactive. La séparation doit se faire très vite et le groupement temporaire ne doit avoir, par lui-même, ni action pharmacologique ni toxicité. De nombreuses situations nécessitent le recours aux prodrogues : passer de la formule liquide à la forme comprimé ou inversement, masquer une odeur ou une saveur, résister au milieu stomacal, aux enzymes hépatiques, passer la barrière intestinale, cutanée ou hématoencéphalique, obtenir un effet retard Exemple 1: la L-DOPA (di hydroxy-phenyl alanine ) est le bio-précurseur de la dopamine, après transformation par la DOPA-décarboxylase. Pr SLIMANI.M

Dérivé dépourvu des propriétés pharmacologiques Médicament
exemple : pro médicament: Talampicilline Médicament :Ampicilline ester phtalidylique de ampicilline peu lipobhile, 40 % absorbés diarrhées (par lipophile , 70% absorbés, perturbation de la flore intestinale pour être pas d’effet intrinsèque antibactérien absorbé Exemple 2: Pro médicament Dérivé dépourvu des propriétés pharmacologiques Médicament Composé possédant les propriétés pharmacologiques Pr SLIMANI.M

Quelles sont les classes de médicament ?
On distingue les différentes classes thérapeutiques et à l’intérieur de celles ci différentes classes en fonction de leur propriétés pharmacologiques. Classes thérapeutiques: Antalgiques, Anti-inflammatoires, Cancérologie, Cardiologie et angiologie, Dermatologie, Urologie - Néphrologie. les antalgiques (ou analgésiques) : Ce sont des médicaments qui suppriment ou diminuent la douleur, Acide Acétylsalicylique (Aspirine). A l’intérieur de chaque classe thérapeutique, plusieurs classes pharmacologiques : par exemple parmi les anti-infectieux, on distingue les antibiotiques, les anti-parasitaires, les anti-fongiques, les anti-viraux, les antiseptiques. Pr SLIMANI.M

Famille Pharmaco-thérapeutique
Dénomination des médicaments : - Dénomination scientifique ou chimique trop compliquée pour une utilisation quotidienne(ex : acide acétylsalicylique) - Dénomination commune internationale (DCI = proposition de l’OMS), (ex : aspirine) La DCI ou dénomination commune internationale désigne le principe actif responsable de l’effet thérapeutique qui est contenu dans un médicament. - Dénomination commerciale ou spéciale, ex : (ex : Aspégic, Kardégic, …) Famille Pharmaco-thérapeutique Exemples de DCI (Spécialités) -ac Anti-inflammatoires non stéroïdiens dérivés de l’ibufénac : Dérivésarylcarboxyliques Diclofénac (Difal – Voltarène ) -adol Analgésiques divers Tramadol (Tremadol) -alol β-bloqueurs. Labétalol (Trandate), Sotalol (Sotalex) -azépam Benzodiazépines du groupe du diazépam Diazépam (Valium), Nordazépam (Nordaz) -caïne Anesthésiques locaux Bupivacaïne (Marcaïne – Périanest),Lidocaïne (Elma – Procto-Glyvénol - Xylocaïne…) Pr SLIMANI.M

Comprimés Les comprimés sont fabriqués par compression d’un mélange de poudre constitué du principe actif et d’excipients. Les comprimés non enrobés doivent se désagréger en moins de 15 minutes. Les facteurs technologiques et de formulation des comprimés agissent donc , selon leur nature sur la désagrégation et la dissolution : méthodes de fabrication , granulométrié du P.A , force de compression et solubilité du P.A Pour les comprimés enrobés, le temps de désagrégation dépend de la nature de l’enrobage. Ce dernier peut être constitué de substances diverses : dérivés soluble de cellulose , polymères de l’acide acrylique et polyéthylèneglycols . Ces enrobages quelle que soit leur nature , se dissoudront rapidement. Séquence des processus de désagrégation , de dissolution et d’absorption Pr SLIMANI.M

Les objectifs d’un enrobage gastro –solubles peuvent être :
- masquage d’une odeur ou d’un goût désagréable protection du principe actif, contre la lumière ou l’humidité – améliorer l’aspect esthétique Type de comprimé Enrobage Temps de désagrégation Pelliculé Film polymère très mince ≤ 30 minutes Filmé Enrobage plus épais , souvent coloré ≤ 60 minutes Dragée A base de sucre Temps de désagrégation Pr SLIMANI.M

Capsules ou gélules : les capsules ou gélules , sont des formes galéniques solides constituées d’une enveloppe dure ou molle. Cette forme galénique est utilisée quand le médicament (ou toute autre substance à administrer par voie orale) qu'elle contient, a une odeur forte ou un goût désagréable que l'on souhaite masquer. Elle est constituée d'une enveloppe dure à base de gélatine, creuse qui contient la substance active. Le temps de désagrégation des capsules doit être inférieur à 30 minutes, excepté pour les capsules à libération modifiée. Principaux stades de la mise à disposition d’un P.A à partir d’une gélule Pr SLIMANI.M

Formes galéniques orales à libération modifiée
La vitesse de libération du principe actif à partir de sa forme galénique est accélérée, ralentie (ou différée) ou prolongée grâce à des procédés technologiques ou une formulation particulière. Formes à libération accélérée La libération accélérée permet une absorption sans délai du PA et est utile pour une action pharmacologique rapide . Ils se présentent comme des comprimés non enrobés avec une vitesse de désagrégation rapide en faisant appel à des excipients facilitant leur délitement rapide dans la bouche en présence d’un faible volume de liquide, le cas des comprimés effervescents, solubles, dispersibles ou orodispersibles . L’absorption du principe actif se fait à travers la muqueuse gastrointestinale. (exemple Imodium® , Motilium® ). Type de comprimé utilisation particularité Temps de désagrégation Effervescent A dissoudre dans l’eau avant administration Libération de gaz carbonique en milieu aqueux ≤ 5 minutes Orodispersible Fondre sur la langue Comprimés lyophilisés Quelques secondes Pr SLIMANI.M

Libération prolongée (forme LP)
Certains médicaments présentés sous forme de comprimés ou de gélules sont recouverts d’un enrobage spécial qui ralentit et prolonge la diffusion du médicament dans le corps . Elles libèrent d’abord une dose initiale , puis la libération est progressive dans le temps afin de maintenir une concentration plasmatique efficace plus longtemps par rapport aux formes conventionnelles ce qui se traduit par une augmentation de la durée d’action. Libération prolongée (forme LP) Elles sont gastro-résistantes car une dissolution du comprimé ou de la gélule dans l'estomac expose le principe actif a des acides forts susceptibles de le dissoudre rapidement. Exemple : Entocort , gélule de microgranules gastro-résistants , utilisé dans le traitement de la maladie de Crohn, trouble inflammatoire de l'intestin affectant l'iléon et / ou le côlon ascendant. Ce médicament prend de 2 à 4 semaines avant d'exercer son plein effet. Pr SLIMANI.M

Libération retardée La libération du PA peut être retardée par rapport à la libération immédiate (un temps de latence par rapport à la forme conventionnelle). La dissolution et l’absorption du principe actif s’effectuent au niveau intestinal. Ces « formes retard » permettent de protéger le PA de certains paramètres du milieu environnant tels que le pH ou les enzymes du tractus gastro-intestinal ou de protéger les muqueuses intestinales du PA (formes gastrorésistantes ). Les comprimés ou granulés sont recouverts d’un film polymérique, insoluble en milieu acide mais perméable à l’eau en milieu alcalin ou de type lipidique dégradé par les lipases intestinales. Exemple : Salazopyrin® :La sulfasalazine , comprimé enrobé gastro-résistant , avec la particularité protection de l’estomac (substances irritantes) ,ce médicament appartient à la famille des sulfamides et des salicylés. Il a une action anti-inflammatoire sur la muqueuse intestinale. Pr SLIMANI.M

Notions de biopharmacie
La phase biopharmaceutique d’un médicament précède l’absorption du principe actif à travers les membranes biologiques qui permet à celui-ci de pénétrer dans la circulation systémique après passage dans le foie. La phase biopharmaceutique constitue la mise à disposition de l’organisme des principes actifs. Elle comprend une étape de libération, qui a généralement lieu par désagrégation de la forme solide en particules de petite taille, suivie d’une étape de dissolution, qui consiste en une dispersion d’un principe actif à l’état moléculaire en milieu aqueux, au site d’absorption. Absorption ADME libération P.A en Particules P.A à l’état moléculaire Médicament (forme solide : P.A +excipients) dissolution désagrégation en solution Membrane biologique Après administration par voie orale, les gélules ou les capsules molles libèrent au niveau du tractus gastro-intestinal un système lipidique qui aura tendance à s’émulsifier et à former des colloïdes dans lesquels le principe actif est dissout . Pr SLIMANI.M

Absorption des médicaments
La phase d’absorption correspond à l’ensemble des phénomènes intervenant dans le transfert d'une molécule depuis son site d’administration jusqu’à la circulation sanguine. Elle est très importante car elle détermine la quantité de substance qui va pénétrer dans l'organisme Le franchissement des membranes par les médicaments dépend : - Caractéristiques de la membrane : Epaisseur/surface ;composition lipidique, présence de transporteurs Caractéristiques physico –chimiques : Pour traverser la membrane cellulaire, le principe actif doit posséder des caractéristiques physico-chimiques favorables: taille , Poids moléculaire., solubilité en milieu acqueux , structure , charge/polarité , degré d’ionisation ( pH, Pka), liposolubilité / hydrpsolubilité

Modalités d’absorption (MÉCANISMES DE RÉSORPTION
Les médicaments peuvent traverser les membranes soit par des processus passifs ou par des mécanismes impliquant la participation active des composants de la membrane La diffusion passive représente le mécanisme le plus important par lequel les molécules de principe actif passent à travers les membranes lorsque ces molécules ne sont pas chargées électriquement. Cette diffusion passive dépend : coefficient de partage lipide/eau, du gradient de concentration, de la surface membranaire, de l’épaisseur de la membrane et du coefficient de diffusion du médicament dans la membrane. La diffusion passive est gouvernée par la loi de Fick : V= DSK ( Cext- Cint) / E Cext-Cint : gradient de concentration D: coef. diffusion du médicament (taille et ionisation) S: surface de la membrane K: coef. Partage du médicament ( lipide/eau) E: épaisseur de la membrane Ce mécanisme n’est pas saturable et est non spécifique : il n’y a pas de compétition entre les molécules.

DIFFUSION PASSIVE FACILITEE (transporteur)
Les mouvements du médicament Se font dans le sens du gradient -Sans dépense d’énergie Sont facilités par un transporteur ou d’un canal ( phénomène de saturation , compétition : interaction médicamenteuses possibles) - passage jusqu’à équilibre de la concentration (en forme libre) LE TRANSPORT ACTIF : est également un processus de transport un transporteur mais par lequel les molécules se déplacent contre un gradient de concentration et où de l’énergie est demandée (ATP). Formation complexe transporteur- molécule à transporter sur l'une des faces de la membrane - Dissociation sur l'autre face libérant la molécule transportée. -Il nécessite de l'énergie (ATP). -il est spécifique d'une substance -C'est un mécanisme saturable. -Il peut être inhibé et soumis à une compétition entre les molécules transportées (médicaments et substances endogènes, médicaments entre eux)

La vitesse et la durée de l'absorption dépendent de :
- l'état physique du médicament et de la libération du principe actif : cette mise à disposition constitue la « phase galénique ». L'ordre décroissant de vitesse de passage est : solutions aqueuses > solutions huileuses > suspensions > solides - la concentration : plus elle est forte et plus le passage est rapide - la circulation : plus le tissu est vascularisé et plus le passage est rapide (muscle). Les tissus peu vascularisés retiennent les médicaments (graisse). La vasodilatation et la vasoconstriction accélèrent ou ralentissent l'absorption la surface : plus la surface d'absorption est grande, plus le passage est rapide et important. L’absorption: L’absorption décrit la vitesse à laquelle un médicament quitte son site d’administration vers la circulation générale. Un paramètre important est la biodisponibilité La biodisponibilité d’un médicament est définie comme étant la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation systémique et la vitesse à laquelle cela se produit. Pr SLIMANI.M

Voies d’administration des médicaments :
Il existe plusieurs voies d’administration des médicaments qui présentent des avantages et des inconvénients . Lorsqu’on recherche un effet général, le médicament est administré par voie entérale (perlinguale , orale et rectale ) ou parentérale (injection : intramusculaire , intraveineuse , sous cutanée ) . Si l’on veut obtenir un effet local, on utilise des préparations spéciales comme les collyres, les pommade( voie cutano-muqueuse). L’ absorption est le processus par lequel toute substance amenée de l’extérieur pénètre dans le sang ou la lymphe : • elle est directe quand le médicament pénètre directement dans l’organisme (voies intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, etc.) ; • elle est indirecte quand le médicament doit traverser une barrière avant de passer dans la circulation générale (voie orale, application sur la peau). Pr SLIMANI.M

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La voie orale 1- Le drainage veineux :
Le médicament administré par la voie orale traverse la barrière intestinale et transportée par la veine porte vers le foie avant d'atteindre la circulation systémique La veine porte est issue de la réunion veineuse de la de la veine mésentérique supérieure, de la veine mésentérique inférieure, et de la veine splénique : -veine mésentérique supérieure draine tout l’intestin grêle , une partie du gros intestin (segment ascendant et transversale) et l’estomac -veine mésentérique inférieure draine les segments distaux du gros intestin et le rectum . Elle se jette dans la veine splénique juste avant que celle-ci s’unisse à la veine mésentérique supérieure pour former la veine porte hépatique -La fraction de principe actif qui ressort du foie par les veines hépatiques droite , gauche et moyenne se rend ensuite dans le cœur par la veine cave, puis vers les poumons artère pulmonaire et retourne au cœur via la veine pulmonaire Pr SLIMANI.M

2-voies sublinguales et buccales
Médicament introduit et conservé dans la cavité buccale, sans être avalé. -P.A. libéré de la forme galénique est absorbé à travers la muqueuse buccale - Volume salivaire journalier : 0.5 litre - pH de la salive : 6,7 à 7 : présence d ’une enzyme, la ptyaline ( amylase). -Le passage à travers la muqueuse orale vers le milieu sanguin, tient au fait que le sang afférent par les veines maxillaires et sublinguales , le sang veineux transite ensuite par la veine jugulaire interne, la veine sous-clavière et la veine cave supérieure avant d’atteindre le cœur droit. Un principe actif absorbé à partir de la muqueuse buccale ne sera donc pas soumis à un métabolisme pré-systémique hépatique Drainage veineux de la langue Pr SLIMANI.M

3- La voie gastro-intestinale « voie orale » ( per os)
Après administration orale, le médicament traverse la barrière intestinale puis le foie avant d’atteindre la circulation générale et de là les organes pour son action thérapeutique. La voie orale peut être utilisée pour un traitement local (pansements gastro-intestinaux) ou général . La voie orale n'est pas utilisable si le médicament destiné à un traitement général est dégradé dans le tube digestif (pH, flore microbienne, enzymes du tube digestif) L'absorption digestive peut se faire à tous les niveaux du tube digestif. Estomac :La surface de l'estomac est d'environ 1m2. Le pH du liquide gastrique est acide. Le débit de drainage sanguin de l'estomac est faible, environ 0,2 L/min. En raison de l’acide chlorhydrique sécrété par l’estomac, le pH du liquide gastrique est acide : l’absorption y est limitée aux médicaments acides. -les substances actives acides faibles sont absorbées au niveau de l'estomac, car elles ne sont pas ionisées en milieu acide ; sous forme non-ionisée liposoluble, elles sont par conséquent capables de franchir les barrières biologiques lipophiles. Les substances actives bases faibles sont elles faiblement absorbées au niveau de l'estomac, car elles sont ionisées en milieu acide BOH B+ + OH- pH = pK + log AH A- + H+ pH = pK + log (sel) (acide) (base) (sel) Pr SLIMANI.M

Trajet du médicament administré par voie orale
Médicament ( v.o ) Comprimé ou gélule Désintégration FOIE Veine porte a Dissolution Estomac pH acide Intestin pH basique Trajet du médicament administré par voie orale Pr SLIMANI.M

La transformation intra gastrique :
Certaines substances sont instables en milieu acide. Sur le plan pharmacocinétique, l'absorption digestive de la pénicilline G est médiocre, inférieure à 30%, car elle est détruite par le suc gastrique acide (rapidement hydrolysé). La pénicilline G perd son activité par hydrolyse acide au niveau gastrique. C’est ce qui explique qu’il est préférable de lui substituer la Pénicilline V lorsqu’on désir e employer par la voie orale, étant donné que leurs spectre antibactérien sont semblables -Les tétracyclines forment un complexe insoluble avec des ions tels le calcium. -La lévodopa est métabolisée dans l’estomac par une décarboxylase. Les principaux métabolites sont des acides phénylcarboxyliques et de la méthoxydopa. Lorsque l’on retarde la vidange gastrique , on augmente la décomposition intra gastrique et on diminue par conséquent la biodisponibilité. -L’acidité gastrique n’a pas que des effets négatifs. Ainsi, il a été démontré qu’elle était nécessaire à la transformation du chlorazépate en nordiazépam. La chlorazépate est très polaire , très peu liposoluble et par conséquent très peu absorbé au niveau gastro-intestinal. Il est donc nécessaire qu’il se transforme en nordiazépam pour être absorbé

Intestin : absorption au niveau de l’intestin grêle (milieu plutôt basique). Les substances actives acides faibles sont faiblement absorbées au niveau de l'intestin grêle, car elles sont ionisées en milieu basique ; sous forme ionisée hydrosoluble, elles franchissent difficilement les barrières biologiques lipophiles. Les substances actives bases faibles, elles, sont bien absorbées à ce niveau ! -La surface de l'intestin est grande : 200 à 300m2. Le pH est alcalin : 6 à 8. L'irrigation sanguine est importante, 1 L/minute. La majorité des médicaments sont absorbés à ce niveau -En effet l’influence du pH est amplement compensée par d’autres facteurs encore plus importants: -La surface: celle de l’intestin est plus importante que celle de l’estomac ( longueur , présence de villosités et de microvillosités ) -Le débit sanguin : 1000 ml/min ( intestin) alors 250 ml/min (estomac) -La bile : sels biliaires et certains phopholipides présents dans la bile sont des surfactifs qui peuvent aider de divers façons à l’absorption des médicaments -Les transporteurs: A bscent dans l’estomac , localisés dans l’intestin ces facteurs font que l’absorption des acides est plus rapide dans l’intestin que dans l’estomac

Effet du premier passage :
Une particularité de l'absorption digestive est le métabolisme de premier passage: Le médicament, absorbé au niveau du tube digestif, passe par le foie, atteint le coeur et après passage pulmonaire se distribue dans l'ensemble de l'organisme. Au niveau de la muqueuse intestinale et du foie, le médicament rencontre des enzymes susceptibles de le transformer en un ou plusieurs métabolites parfois actifs mais le plus souvent inactifs. C'est le métabolisme de premier passage (First pass effect) ce qui conduit à une perte importante de médicament et entraîner ainsi une diminution de l’effet thérapeutique. L’effet de premier passage hépatique est surtout marqué pour les médicaments liposolubles. Il est saturable et soumis à des variations interindividuelles importantes. Les conséquences de ce premier passage hépatique sont généralement de diminuer la biodisponibilité. F = 1 – E ( coefficient d’extraction hépatique )

Phénomènes limitant la biodisponibilité pour l’administration par voie orale
Dose administrée paroi intestinale foie veine porte parvient dans le compartiment central Métabolisme hépatique Métabolisme Intra-intestinal Premier passage hépatique non réabsorbé ou détruit, élimination fécale

Voie rectale : la surface absorbante totale varie entre 200 et 400 cm2 , par rapport à celle du petit intestin : cm2.l’absorption se fait par diffusion passive. Libération du P.A: La destruction de la forme galénique est fonction de la nature de l’excipient: Lipophiles: un excipient fondant dans le rectum (matière grasses comme le beurre de cacao , ou glycérides semi synthétiques), fondent en donnant un liquide incolore. Le point de fusion compris entre ° et 37.6°, l’optimum se situant à 36.5°. Un excipients hydrosolubles (masse gélatine/glycérine ou polyoxyéthyèneglycols ), utilisé pour son action laxative et lubrifiante au niveau du rectum .La vitesse de destruction est proportionnelle à la vitesse de dissolution de l’excipient dans le liquide du rectum. Quelque soit l’excipient utilisé , après fusion ou dissolution , une masse plus ou moins visqueuse qui formera un film à la surface de la muqueuse , film à partir duquel le P.A va effectuer son transfert vers le liquide rectal. Pr SLIMANI.M

Le médicament est introduit dans le rectum qui est vascularisé par les veines hémorroïdales qui véhiculent le principe actif vers le foie ou vers la veine cave inférieure. Cette dernière retournant directement vers le coeur réduit ainsi le phénomène de premier passage l'absorption au niveau du rectum ne sera pas très importante du fait d'un passage hépatique pour environ un tiers du principe actif administré (seule la part du médicament absorbée par les veines hémorroïdaires inférieures et moyennes échappe à la circulation hépatique en rejoignant directement la veine cave inférieure) et d'une surface d'échange limitée. Les veines hémorroidales inférieurs et moyennes aboutissent aux veines iliaques internes qui se jettent dans la veine cave inférieure, évitant ainsi le premier passage hépatique , soustrait ainsi aux effets des sucs gastriques ( env.30% ). Les veines hémorroidales supérieures sont reliées à la veine mésentérique inférieure qui mène le sang à la veine porte puis au foie. Pr SLIMANI.M

Absorption de principes actifs par la voie rectale
Cinétique de libération et d’absorption après administration d’un suppositoire rectal Absorption de principes actifs par la voie rectale Pr SLIMANI.M

Exemples : -La pommade a une action principalement locale.
Comme la muqueuse rectale est très vascularisée, elle permet d’obtenir une action générale ou locale selon le type de médicament. Sont administrés par cette voie les suppositoires, les lavements et les pommades rectales. Les suppositoires sont utilisés pour obtenir un effet local (hémorroïdes, rectites, constipation) ou une action générale. Exemples : -La pommade a une action principalement locale. -Les suppositoires : préparations de consistance solide ou molle, contenant une dose unitaire de P.A. et destinés à être introduits dans le rectum pour s’y liquéfier à T° du corps en vue d’une action locale ou systémique. suppositoires peuvent avoir une action locale (suppositoires à la glycérine utilisés comme laxatif) ou une action générale (antibiotiques, sédatifs, hypnotiques). Le lavement est utilisé pour une action évacuatrice ou pour l'administration locale de médicaments Pr SLIMANI.M

La voie pulmonaire L'absorption se fait par inhalation. on peut utiliser des substances fragiles qui seraient détruites ou altérées au niveau digestif - des concentrations plasmatiques et tissulaires élevées pour certains produits action des médicaments directement au niveau pulmonaire les préparations pour inhalations sont des préparations liquides ou solides contenant 1 ou plusieurs P.A La surface d’absorption au niveau alvéolaire est très grande (100 m2). . Administrés sous forme de vapeurs , d’aérosols ou de poudres dans les voies respiratoires en vue d’une action locale. Pour obtenir une action locale, au niveau bronchique, les particules pulvérisées doivent avoir un diamètre de l’ordre de 5 μm alors que pour une action systémique, les particules devront avoir un diamètre de 2 μm pour atteindre les alvéoles pulmonaires et la circulation générale. On estime à 300 à 400 millions le nombre total d’alvéoles chez l’homme La paroi alvéolaire repose sur un réseau dense de capillaires. L’accès à la circulation est très rapide. Par cette voie, le principe actif a une action locale (broncho-dilatateur dans le traitement de l’asthme) ou générale. . Pr SLIMANI.M

Niveau de pénétration des particules dans les différents étages de l’arbre respiratoire
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LA VOIE OCULAIRE: ce sont des préparations liquides, semi- solides ou solides, destinées à être appliquées sur le globe oculaire ou les conjonctives, ou à être introduites dans le sac conjonctival, pour une action locale. La fragilité et la sensibilité de l’oeil exigent des médicaments stériles dont le pH et la pression osmotique sont strictement contrôlés. Lorsqu’ils sont administrés localement , les médicaments peuvent pénétrer à l’intérieur de l’œil en traversant la cornée celle ci est constituée de 03 couches superposées de tissu qui sont : épithélium , le stroma et l’endothélium Pour être capable de franchir la cornée, une substance doit être lipophile afin de traverser l’épithélium et l’endothélium , et hydrophile pour franchir le stroma. D’autres facteurs peuvent influencer l’absorption cornéenne. Ainsi , lorsqu’un médicament est instillé dans l’œil, une dilution est due à une sécrétion réactionnelle de larmes se produit. L’excés est évacué par les canaux lacrymaux, le sac lacrymal et le conduit naso-lacrymal jusqu’au nez ou il se mélange aux sécrétions nasales.le volume lacrymal chez l’humain est de 7 à 10 μl ( en absence de clignement des paupières); le volume des gouttes ophtalmiques se situe entre 50 à 70 μl) ce qui conduit à une réduction de la biodisponibilité intraocculaire par l’évacuation intranasale de l’excés. Pr SLIMANI.M

Structures externes de l’œil et emplacement de l’appareil lacrymal
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Pommades ophtalmiques :
Exemple : les collyres ce sont des solutions ou des suspensions, aqueuses ou huileuses, stériles contenant un ou plusieurs P.A. destinées à l’instillation oculaire pour une action locale. les collyres, instillés dans le cul de sac conjonctival se diluent dans le liquide lacrymal et exercent leur activité sur la cornée, la conjonctive, les paupières. ils sont rapidement éliminés par les larmes vers les fosses nasales et leur temps de contact très court avec l’oeil nécessite des applications répétées. tensio-actifs : facilite l’étalement du collyre - conservateurs antioxydants : acide ascorbique - conservateurs antimicrobiens : chlorure de benzalkonium, esters de l’acide para-hydroxybenzoïque - isotonisants : Nacl viscogènes : ils augmentent le temps de contact oeil – collyre Pommades ophtalmiques : Préparations semi-solides stériles destinées à être appliquées sur les conjonctives. Elles contiennent 1 ou plusieurs PA dissoutes ou dispersées dans un excipient approprié -Intérêt: prolonger le contact du PA avec les tissus oculaires externes et internes -Qualités requises: stérilité, dimensions des particules(<50`m) -bonne tolérance, fluidité Pr SLIMANI.M

Voies cutanée et percutanée
La peau est constitué de 03 couches de tissus : Épiderme :( couche cornée ou stratum corneum : constituée de plusieurs couches compactes de cellules , le principal obstacle à l’absorption Le derme : tissu fibreux : les vaisseaux sanguins et les lymphatiques. L’ hypoderme est constitué de fibres de collagène lâches, peu vascularisé mais richement innervé, ce qui explique que l'absorption par cette voie sera relativement lente et douloureuse. Pr SLIMANI.M

Principaux modes d’administration par voie parentérale
-L’absorption des principes actifs par voie SC est réalisée dans le tissu conjonctif, généralement plus lente que par voie IM. Principaux modes d’administration par voie parentérale -Les principes actifs administrés par voie sous –cutanée sont les insulines , les anesthésiques locaux et les vaccins. Les 4 principaux sites d’injection SC sont : -face externe des bras -face supéro –externe des cuisses (en l’absence d’oedeme des membres inférieurs) -région sus et sous –épineuse de l’omoplate ( personnes agitées) -région abdominale ( en l’absence d’ascite). Pr SLIMANI.M

-Elle correspond à une administration parentérale extra vasculaire.
L’injection par voie sous-cutanée est réalisée dans la partie profonde de l’hypoderme. -Une fois injecté, les substances à bas poids moléculaires sont absorbés tout d’abord via les capillaires et est transporté par la circulation sanguine, alors que les molécules de haut poids moléculaires sont absorbés en premier lieu par les vaisseaux lymphatiques., , car leur passage du tissu adipeux aux capillaires est très lent. -La vitesse de pénétration des médicaments à travers la peau est fonction de leur coefficient de partage ( huile/eau) , se fait au niveau de l'épiderme dépend de différents facteurs :- l'état de la peau, si elle est lésée (plaie, brûlure, eczéma), le passage est plus important l'âge du sujet (passage plus important chez les jeunes du à la teneur en eau plus importante) Pr SLIMANI.M

L’action est locale si les composants ne peuvent pas pénétrer à travers la peau. Elle est générale si les composants peuvent traverser la barrière cutanée la nature de l'excipient (certains excipients sont dépourvus de pouvoir de pénétration comme la vaseline) .On les réserve donc à une action strictement locale, par contre il en existe d'autres qui vont manifester un pouvoir pénétrant qui va permettre un certain passage dans le milieu intérieur. L’adjonction d’additif , hyaluronidase qui détruit les muco-polysaccharides tissulaires permet d’améliorer l’absorption en augmentant l’étalement du dépôt et ainsi améliorer la vitesse d’absorption. Par contre , l’adjonction d’anesthésiques locaux , d’adrénaline ou de toute autre substance ou action provoquant une vasoconstriction , conduit à un ralentissement de l’absorption.

La voie intramusculaire localisation :
-Injection au niveau de l’épaule : muscle deltoïde( les vaccinations) -Injection au niveau de la hanche : muscle fessier moyen et petit (ou fessier antérieur) ,un site de choix car il ne contient pas de nerfs ni de vaisseaux sanguins importants. - Injection au niveau de la cuisse, face latérale : muscle vaste externe, est situé sur la face externe de la cuisse . Il n’y a pas de vaisseaux sanguins et de nerfs importants dans cette région. -Injection au niveau de la cuisse, face antérieur : muscle droit antérieur , situé sur la partie antérieure du tiers moyens de la cuisse mais n’est que rarement utilisé. -Injection au niveau de la fesse : muscle grand fessier (fessier postérieur) Consiste à diviser la fesse en quatre quadrants ,l’injection intramusculaire (dans le quadrant supéro externe de la fesse pour éviter de toucher le nerf sciatique Pr SLIMANI.M

Injection au niveau de l’épaule : muscle deltoïde
Ce muscle est facilement accessible et privilégier pour les vaccinations localisation : L’injection intramusculaire (dans le quadrant supéroexterne de la fesse , pour éviter de toucher le nerf sciatique) :QSE Pr SLIMANI.M

La voie intramusculaire
Cette administration est réalisée sous forme d’un dépôt que le P.A doit abandonner afin d’atteindre le flux sanguin ou circulation lymphatique par pénétration. La résorption est variable pour une même substance en fonction de la richesse de vascularisation du muscle. Les facteurs susceptibles de modifier cette absorption : -ce qui sont propre à l’organisme receveur : âge du sujet , la taille : le poids du sujet , la température corporelle( T°: de la durée d’action et T° : de la vitesse d’absorption ), flux sanguin ( 0.02 à0.07 ml/min/g), coef.partage, pH milieu , nature du solvant utilisé , volume et concentration de la solution injectée) Facteurs relatifs à la forme galénique: qu’il s’agit d’une solution aqueuse ou huileuse , d’une suspension ou d’une émulsion, la libération du P.A actif dépend de nombreux facteurs : forme chimique (acide , base , sel , éther ),concentration du P.A dans le véhicule ,volume du l’absorption liquide injecté ,type de solvant (aqueux , organique, huileux), vitesse de dissolution du P.A dans le dépôt, taille des particules du P.A dans les suspensions ,coef de partage, présence d’agents favorisant l’absorption (hyaluronidase) , présence d’agents vasoconstricteurs. Pr SLIMANI.M

-avantages : - biodisponibilité maximale (100%)
La voie intraveineuse -localisation : veine ( pli du coude main , du dos de la main ou du poignet pied ). le médicament est directement introduit dans la circulation générale, c’est une voie d’urgence car l’action est extrêmement rapide. -avantages : - biodisponibilité maximale (100%) on peut injecter des médicaments qui seraient irritants pour le tube digestif -Caractéristiques des formes galénique injectables: .Stérilité (absence de germe) .Absence de pyrogènes :substances pouvant provoquer des poussées fébriles .Neutralité : pH le plus proche du pH sanguin .Isotonicité : même pression osmotique / plasma .Limpidité: absence de particules en suspension (sauf pour certaines émulsions ou suspensions ) La toxicité des médicaments injectés par voie intraveineuse est d’autant plus grande que la vitesse d’injection est plus rapide Temps d’injection : en moins de 1 minute Pr SLIMANI.M

Concentration plasmatique
Cmax:C0 Biodisponibilité 100% Concentration plasmatique en P.A élimination Aire sous la courbe Voie intraveineuse L’expression mathématique qui décrit cette courbe est : C(t) = C0.e-Ke t (1) où C0 = la concentration mesurée à l’instant zéro C(t) = la concentration au temps t Ke = la constante apparente d’élimination Pr SLIMANI.M

CINETIQUE PLASMATIQUE
perfusion intraveineuse : permet de délivrer une quantité de PA par unité de temps: concentration stable, administration de fortes quantités de PA sans dépasser un certain seuil de concentration La concentration sanguine du médicament augmente selon une courbe asymptotique ( en raison de l’excrétion simultanée).Lorsque la vitesse d’entrée égale la vitesse de sortie, la concentration plasmatique se stabilise et se maintient selon un plateau : état stable: steady state » CINETIQUE PLASMATIQUE Pr SLIMANI.M

Métabolisme :Biotransformation
La biotransformation consiste en une modification métabolique du médicament. Principaux sites : foie , rein , poumons But : liposolubilité hydrosolubilté Médicament actif transformation enzymatique métabolite inactif Les réactions métaboliques se déroulent principalement dans le foie mais également dans le plasma, le rein, le tractus gastro-intestinal, le cerveau, les poumons, la peau. Généralement, les métabolites sont plus hydrosolubles que le principe actif, ce qui facilite leur élimination du corps. Veine porte Phase I Phase II Foie Pr SLIMANI.M

- Phase I :Réactions de fonctionnalisation , catalysent les réactions
Le métabolisme des xénobiotiques se décompose en 03 phases qui aboutissent au final à l’élimination des substances étrangères dans la bile et l’urine. - Phase I :Réactions de fonctionnalisation , catalysent les réactions d’oxydoréduction et d’hydrolyse ; - Phase II : Réactions de conjugaisons avec un ligand comme les sulfates, l’acide glucuronique, l’acétate ou le glutathion . -Phase III : les transporteurs de la phase III (P-glycoprotein ou Pgp, multidrug resistance proteins ou MRP...) transportent au travers des membranes des xénobiotiques, et surtout des dérivés conjugués. ROH O ROH Phase I Phase II Phase III XH XOH XOR XOR CYP GST MRP PgP XOH Elimination Pr SLIMANI.M

Les réactions de phase I sont des réactions :
- d’oxydation qui impliquent des mono-oxygénases telles que le cytochrome P450. Elles ont essentiellement lieu au niveau des microsomes hépatiques. - de réduction - d’hydrolyse qui ont lieu au niveau des organes (rein, foie, intestin, poumon..) . Les estérases impliquées dans les réactions d’hydrolyse ne sont pas spécifiques. -Les métabolites formés par les réactions de phase I ont des groupes fonctionnels hydroxyles (OH), amines (NH2) ou carboxyles (COOH) qui peuvent ensuite être conjugués par les réactions de phases II. Pr SLIMANI.M

Phase I : Un très grand nombre de réactions d'oxydation sont catalysées par le cytochrome P-450. Les cytochromes P450 ( CYP ) forment une superfamille de mono-oxygénases. Ce sont des protéines à noyau hème (hémoprotéine) qui catalysent des réactions d’oxydation nécessitant de l’oxygène et du NADPH. Le cytochrome P-450 constitue une famille d'isoenzymes à fer, métabolisant les médicaments. Les changements du degré d'oxydoréduction du fer sont à l'origine des biotransformations catalysées par l'enzyme. Le fonctionnement du cytochrome P-450 nécessite la présence d'une enzyme associée, appelée cytochrome P-450 réductase, qui prélève deux électrons à une flavoprotéine réduite pour les transférer au substrat qui sera oxydé. La flavoprotéine elle-même reçoit ses électrons du NADPH + H+. CYP ou P450 (Substrat )RH + O2 + NADPH+H ROH( substrat oxydé) + NADP+ +H2O Nomenclature : Il existe un grand nombre d’iso-enzymes du cytochrome P450, ou CYP, classées en famille 1, 2, ou 3, chaque famille pouvant se subdiviser en sous-famille A, B…puis en gène Exemple : CYP 3 A 4 Cytochrome P famille sous famille iso enzymes

H2O Schéma simplifié de l'oxydation d'un médicament par le cytochrome P-450

cycle catalytique du cytochrome P-450

Médicaments peuvent être :
-Inducteurs: augmentation de l’activité du CYP: - métabolisme délai d’apparition de l’effet de quelques jours. -Inhibiteurs: diminue l’activité du CYP: -métabolisme effet immédiat Les isoenzymes les plus impliquées dans le métabolisme des médicaments chez l’Homme sont les CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP1A2, CYP 2C19. -L’isoforme principale de ce système CYP3A4 à une spécificité de substrat très large et contribue a elle seule au métabolisme de 25 à 50 % des médicaments -Il existe une variabilité interindividuelle ou chaque individu possède son propre équipement enzymatique CYP3A4 : Métabolisme de la plupart des médicaments, par exemple codéine en norcodéine, ce qui la rend inactive. CYP 1A2 qui métabolise, par exemple, la caféine, la théophylline, la clozapine, l'imipramine, la tacrine. CYP 2D6 qui métabolise divers antidépresseurs, divers neuroleptiques, divers b-bloquants.

PhaseII: Réactions de conjugaison
Le processus de conjugaison consiste à établir un lien entre un groupement fonctionnel d'un principe actif ou d'un métabolite généré dans la phase I et une molécule polaire endogène telle que l'acide glucuronique, la glycine , les ions sulfate, acétate , le groupement méthyle et le glutathion. Ces réactions sont catalysées par les transférases. Les composés formés sont très souvent inactifs, hautement polaires et très hydrosolubles. Ils sont donc rapidement excrétés par le rein dans les urines et par la bile dans les fèces. Différents enzymes de la phase II: UDP glucosyl transférases , Sulfotransférases, Glutathion S transférases, N acétyl transférases,conjugaison aux acides aminés (glycine , acide glutamique ), réactions de methylation R-OH R-O-acide glucuronique (glucuronoconjugaison) R-NH R-NH-COCH3 (N-acétylation):Acéyltyltransférase R-OH R-O-SO 3- (sulfatation):Sulfo transférase Pr SLIMANI.M

Exemple de la détoxification hépatique :
-L’Aspirine « Acide acétylsalicylique » • La phase I , une hydrolyse de la liaison ester qui libère l’acide acétique et l’acide salicyique, par les estérases de la muqueuse gastro-intestinale et du foie La phase II, la liaison de l'acide salicylique à la glycine donne de l'acide salicylurique , et avec l’acide glucuronique, produisant les glucuro conjugués de phénol salicylate et d’ acyl salicylate. Une petite fraction est oxydée en acide 2,3-dihydroxybenzoïque, en acide 2,3,5-trihydroxybenzoïque et surtout en acide gentisique (acide 2,5-dihydroxybenzoïque), lui-même en partie conjugué à la glycine pour former l’acide gentisurique. PhaseI PhaseII

Cas de l’intoxication médicamenteuse :
Est l'absorption d'un produit chimique avec une activité pharmacologique a des doses supérieures aux doses normales.ou en cas de prise inappropriée. Exemple 2 : Le paracétamol ou acétaminophène est le N-acétyl amino phénol (APAP) , est un agent analgésique et antipyrétique mais sans effet anti-inflammatoire. (Doliprane®, Dafalgan®, Efféralgan®, etc.). Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les deux voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison , générant des métabolites hydrosolubles excrétés dans les urines et une fraction minime sera métabolisée par le Cytochrome p450 (CYP2E1, CYP1A2) en N-acétyl p-benzoquinone imine ou NAPQI ,un métabolite réactif toxique ( hépatotoxique ) , qui est détoxifié et éliminé de l’organisme après conjugaison avec le glutathion. Cependant, après ingestion de doses toxiques ( paracétamol) , le glutathion étant déplété par les réactions de conjugaison, le métabolite réactif ( NAPQI) va se lier de façon covalentes avec le groupe cystéine des protéines hépatocytaires. Cette liaison covalente aux macromolécules est à la source d’une toxicité hépatique qui se traduit par une nécrose au niveau centrilobulaire.

Réactions de la phase III:
Les réactions de phase III font intervenir des transporteurs actifs multi-spécifiques d’efflux , principalement la P-glycoprotéine (P-gp) et les multidrug resistance-associated proteins ( MRP) qui appartient à la famille des transporteurs ABC (ATP Binding Cassette) , se situent sur la face apicale ( entérocyte vers la lumière intestinale) ou basolatérale de la cellule (entérocyte vers le sang) et transportent au travers des membranes des xénobiotiques polaires et/ou de leurs métabolites conjugués hydrophiles en vue de leur élimination active de la cellule. La Pgp fonctionne comme pompe d’efflux dépendant de l’ATP , utilise l'hydrolyse de l' ATP pour fournir l 'énergie nécessaire au transport actif du médicament contre son gradient de concentration. C e transporteur intervient dans l'absorption intestinale des molécules en limitant le passage de la lumière intestinale vers les entérocytes et augmente leur élimination hépatique et rénale ;Elle contribue à une diminution de la biodisponibilité orale de ses substrats. Elle favorise également l'excrétion intestinale de médicaments administrés par voie intraveineuse de la circulation sanguine vers la lumière du tube digestif. .

Le SNC constitue 2% du poids du corps et reçoit 16% du débit cardiaque
pénétration dans le système nerveux central (SNC) et le liquide céphalo-rachidien (LCR) Le SNC constitue 2% du poids du corps et reçoit 16% du débit cardiaque - une première barrière qui sépare le plasma du cerveau : barrière hémato encéphalique - une barrière située entre le plasma et le LCR : barrière hémato méningée - barrière qui sépare la substance nerveuse du LCR : barrière méningo encéphalique la barrière hémato –encéphalique (BHE) est l’ensemble des structures que doit traverser une molécule circulant dans le plasma pour parvenir au contact des neurones .Elle sépare la circulation sanguine et le liquide céphalo-rachidien (LCR), le fluide dans lequel baigne le cerveau et la moelle épinière .Elle se compose de la cellule endothéliale , de la lame basale et des prolongements gliaux ( pieds astrocytaires) qui entourent les vaisseaux et de les isoler du cerveau .Les molécules qui passent dans le cerveau doivent traverser le cytoplasme de la cellule endothéliale , la lame bas le et l’espace cytoplasmique astrocytaire avant d’arriver au contact des éléments neuronaux. Pr SLIMANI.M

La barrière hémato encéphalique
-4 artères assurent les apports de sang au cerveau : les 2 carotides internes (droite et gauche) naissent à l'avant du cou des artères carotides communes. Elles pénètrent dans le crâne à travers l'os du rocher. les 2 artères vertébrales, à l'arrière du cou, pénètrent par le trou occipital et se réunissent en une seule artère, le tronc basiliaire.

Ces barrières empêchent la pénétration des médicaments liés aux protéines, des médicaments hydrosolubles et des ions. Par contre les molécules très lipophiles peuvent la franchir . Le glucose ou les acides aminés doivent passer grâce à des systèmes de transport( canaux et des pompes spécifiques. La BHE possèdede nombreuses protéines de transport permettant de réguler le passage des molécules, quece soient pour l’efflux des xénobiotiques, le passage de molécules depuis le SNC vers le sang ou le passage depuis le sang vers le SNC . -Pour administrer la médicament directement dans le système nerveux central sans passer par la barrière hématoencéphalique , est de l’injecter directement dans le liquide cérébro-spinal sous les méninges (injection intrathécale) ou directement dans les ventricules cérébraux (injection intraventriculaire).

Passage des médicaments à travers le placenta :
passage des médicaments à travers le placenta (échanges foeto-maternels). Le placenta n'empêche pas le passage d'un médicament du compartiment maternel vers le compartiment foetal, il peut seulement le limiter. Le passage placentaire d'un médicament obéit aux mêmes règles que pour les autres membranes. Le placenta , laisse passer les médicaments par simple diffusion , mais avec cependant une sélectivité qui est fonction de la taille des molécules ;les anticoagulants , les antivitamines K passent bien la barrière placentaire .Cette barrière placentaire devient d’ailleurs de plus en plus perméable à mesure qu’on se rapproche du terme , car l’épaisseur du placenta s’amoindrit et sa surface augmente. Le lait maternel :les médicaments et les toxiques liposolubles passent très facilement à des concentrations qui sont celles de la concentration plasmatique de la mère. Par exemple, l’aspirine , les barbituriques , la morphine, la nicotine , l’alcool ,passent très facilement avec des conséquences pour l’enfant. Exemple : La lidocaïne traverse le placenta et la barrière hémato-encéphalique et est excrétée dans le lait maternel. Pr SLIMANI.M

Distribution des médicaments
La distribution est la répartition du principe actif du médicament depuis son entrée dans la circulation générale jusqu’à son arrivée au site d’activité. Le principe actif se présente sous deux formes dans le plasma : une forme libre active, qui permet au principe actif de diffuser librement et de rejoindre l’organe cible où il exercera son action ; une forme liée aux protéines plasmatiques, sous laquelle le principe actif est incapable de se diffuser, donc d’atteindre son site d’action. Lorsque le médicament atteint le plasma, il peut soit être fixé aux protéines plasmatiques, soit être fixé aux éléments figurés, soit se retrouver sous forme libre, c’est à dire sous forme active, diffusible dans les tissus. -La vitesse de distribution varie à la fois suivant le taux de fixation protéique et la facilité de diffusion tissulaire. Pr.SLIMANI.M

1-1 Fixation au niveau des éléments figurés ( erythrocytes, leucocytes , thrombocytes)
Au niveau sanguin , différentes interactions sont possibles entre les médicaments et les cellules sanguines. Les interactions qui se produiront avec les substances fortement liposolubles, sont capables de pénétrer au niveau des érythrocytes , jusqu’à ce que l’équilibre soit atteint entre les concentrations de médicament libre de part et d’autre part de la membrane érythrocytaire. La fixation aux éléments figurés apparaît moins grande que celle relative aux protéines plasmatiques. La fixation aux éléments figurés est importante par exemple avec le phénobarbital. Les phénomènes de déplacement semblent différents à ceux observés avec les protéines. Ce type de fixation est à considérer dès lors que le volume de distribution est faible et que la concentration érythrocytaire est forte comparée à la concentration au niveau plasmatique, car on prend en compte les concentrations au niveau plasmatique, pas au niveau sanguin. Les éléments figurés du sang, notamment les érythrocytes lorsqu'ils fixent ou captent certains médicaments, jouent un rôle analogue aux protéines. Pr.SLIMANI.M

1-2. Distribution au niveau plasmatique
Après avoir franchi les étapes de la mise à disposition et de l’absorption , le médicament se trouve dans la circulation systémique. Le sang joue le rôle d’un véhicule de transport par les hématies et les protéines circulantes susceptibles de fixer la substance médicamenteuse. Les médicaments se fixent sur les protéines par des forces diverses, attraction électrostatique ou forces de VAN DER WALLS. Cette fixation est labile : la fraction liée est en équilibre réversible avec la fraction libre [P] + [M] ↔ [MP] La substance médicamenteuse se retrouve alors sous forme libre ou liée aux protéines. Seul le médicament libre est pharmacologiquement actif .cette forme libre non liée aux protéines plasmatiques , quittera le compartiment sanguin pour diffuser dans l’espace extravasculaire et les tissus, ou il se fixera plus ou moins fortement aux protéines ou autres constituants tissulaires. Ces interactions peuvent engendrer des différences importantes entre la concentration plasmatique et la concentration sanguine d’un médicament. De telles interactions se produiront avec des substances fortement liposolubles. Pr.SLIMANI.M

Distribution des médicaments
Pr.SLIMANI.M

Les principales protéines circulantes:
La concentration des protéines dans le plasma est de 60 à 70 g/L. Certaines protéines plasmatiques jouent un rôle dans la fixation des médicaments Les principales protéines impliquées dans la fixation protéique sont l’albumine, l’alpha1-glycoprotéine, les lipoprotéines et les globulines. • L’albumine est la plus abondante et présente de nombreux sites pouvant interagir avec des substances médicamenteuses L’albumine dont le poids moléculaire est de 68 000. Elle est formée d’une chaîne polypeptidique avec de nombreux ponts disulfures Elle fixe surtout les médicaments acides tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens • L’alpha1-glycoprotéine est la plus petite en taille et riche en glucides et en acide sialique qui lui donnent un caractère acide. Elle fixe surtout les molécules basiques comme la lidocaïne, la prazosine A l’inverse, les lipoprotéines sont de grande taille et contiennent des quantités variables de lipides expliquant leur classification ; on distingue alors les HDL (high density lipoprotein), les LDL (low density lipoprotein) et les VLDL (very low density lipoprotein). Les lipoprotéines qui fixent certains médicaments comme la chlorpromazine et l’imipramine. Enfin, les globulines sont un groupe important de protéines susceptibles de fixer les médicaments et on distingue les alpha-, bêta- et gamma-globulines en fonction de leur masse molaire. Pr.SLIMANI.M

Fixation des médicaments (acide faible)
On distingue deux types de fixation dépendant des caractéristiques acido-basiques des médicaments : la fixation des médicaments "acides faibles" ionisés et la fixation des médicaments base faible ionisés et substances non ionisables Fixation des médicaments (acide faible) Fixation des médicaments( base faible) Protéines fixatrices Albumine Alpha1glycoprotéine acide lipoprotéines gamma globuline affinité élevée faible Nombre de sites de fixation élevé Phénomène de saturation possible rare Les principales protéines circulantes Pr.SLIMANI.M

La liaison aux protéines plasmatiques
La liaison médicament – protéine dépend de plusieurs facteurs : 1 -L’affinité :La fixation aux protéines peut être très forte même si l’affinité est faible : il suffit que la concentration en médicament soit élevée, ou que le nombre de sites disponibles soit important. La fixation aux protéines peut être faible avec une très forte affinité. La fixation des anti-inflammatoires comme l'indométhacine, de certains antidépresseurs comme l'imipramine, est supérieure à 95%. La fixation du phénobarbital, de la théophylline est de l'ordre de 50%. 2- La quantité de protéines disponibles pour la fixation peut varier en fonction de l’état physiologique et pathologique, mais aussi du fait de phénomènes de compétition entre le médicament et une autre molécule. Deux médicaments peuvent entrer en compétition pour les mêmes sites de fixation, et la fixation de l’un peut déplacer celle du second. Cela dépendra de l’affinité de chacun. les traumatismes, les brûlures, la grossesse, les cirrhoses la diminuent alors que les syndromes néphrotiques, l'anxiété l'augmentent. Pr.SLIMANI.M

-la forme liée est la forme de stockage du médicament (hydrosoluble)
3-Le pourcentage fixé : la concentration du médicament est très importante car elle peut saturer les sites de fixation et tout nouvel apport de médicament se fait comme si la fixation était nulle. Dans ce cas la fraction libre est plus importante et donc la fraction potentiellement active est augmentée 4-La compétition entre deux médicaments .En cas de compétition entre deux médicaments pour un même site , l’un peut déplacer l’autre : le clofibrate déplace les antivitamines K . Le médicament déplace peut agir et donner des effets secondaires . . Les principales conséquences de la liaison des médicaments aux protéines plasmatiques sont les suivantes : - la forme libre est la forme active du médicament (liposoluble, traverse les membranes) -la forme liée est la forme de stockage du médicament (hydrosoluble) -Les substances endogènes insolubles ( médicaments et produits endogène) sont transportés sous forme liée , ce qui assure la distribution de ces produits peu solubles jusqu’à leur site d’action. -La liaison des médicaments aux protéines plasmatiques assure une distribution adéquate des médicaments. -Seule la fraction libre est disponible pour la distribution dans les tissus, la biotransformation et l’excrétion Pr.SLIMANI.M

La vitesse de captation d’un médicament par un tissu
Diffusion tissulaire Le médicament doit atteindre son site d’action pour produire l’effet pharmacologique. Il atteindra tous les tissus dans lequel il est capable de diffuser. La diffusion tissulaire d’un médicament sera d’autant plus importante que la concentration plasmatique du médicament sous forme libre sera élevée, la forme libre étant la seule fraction du médicament capable de circuler. L’intensité de la liaison constitue un des facteurs modulant la distribution tissulaire, mais la distribution dépend également de l’affinité du médicament pour les protéines tissulaires, irrigation des organes ( débit sanguin ) et les caractéristiques physico-chimiques de la molécule, à savoir sa masse molaire, la lipophilie (coefficient de partage), le pKa de la molécule (ou sa ionisation ou non ionisation) et donc de sa capacité à franchir les membranes vasculaires et cellulaires. -La perfusion tissulaire exercera une influence considérable sur la distribution des médicaments L’obstacle membranaire n’existe pas pour les substances de faible masse molaire et les composés liposolubles La vitesse de captation d’un médicament par un tissu = débit sanguin x(quantité qui arrive au niveau artériel –quantité qui sort au niveau veineux) Pr.SLIMANI.M

Il faut distinguer les organes bien irrigués, comme le foie, les reins, le cœur, les poumons et le cerveau, et les organes ou tissus peu perfusés comme l’os, la peau et les graisses. Il existe une corrélation entre le vitesse de perfusion tissulaire et la vitesse de distribution vers ce même tissu pour un même médicament, la quantité fixée peut être différente d’un tissu à l’autre, en fonction de l’affinité. Le tissu cérébral : il est riche en lipides, et a une grand affinité pour les molécules liposolubles. La distribution au niveau de cet organe sera donc importante pour les molécules plutôt liposolubles. Pr.SLIMANI.M

Influence de la perfusion sanguine :
La perfusion tissulaire s’exprime en ml/min/volume de tissus la vitesse de présentation d’un médicament = DS x Ca DS : débit sanguin Ca : concentration artérielle du médicament -La vitesse de captation d’un médicament par un tissu= DS ( Ca – Cv) Ca : quantité de médicament au niveau artérielle Cv : quantité qui sort au niveau veineux C .artérielle C. veineuse Organe entrée Sortie Débit sanguin de l’organe :Q Elimination Pr.SLIMANI.M

-Le facteur vitesse d’absorption :
L’évolution des concentrations au cours du temps est la résultante de l’entrée du médicament dans l’organisme et de son élimination. -Le facteur vitesse d’absorption : -T max : temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale dans le plasma ; mesurée en mn ou en heure ; il donne une indication sur le délai d’action du médicament. -C max est la concentration maximale d’un médicament dans le plasma au temps T max ; elle est exprimée en mg/ml ou mg/l ou g/ml . AUC Tmax La surface sous la courbe SSC (AUC Aera Under the curve SSC ) Pr M.SLIMANI

Quantité de médicament dans l’organisme Vd = Concentration plasmatique
Le volume apparent de distribution ( Vd) : est défini à l’état d’équilibre comme étant une constante de proportionnalité entre la quantité de médicament dans l’organisme et la concentration mesurée dans le milieu de référence. Le volume mesuré représente un espace de dilution ou de distribution Quantité de médicament dans l’organisme Vd = Concentration plasmatique La liaison aux protéines plasmatiques et tissulaires influence la fraction de la quantité totale de médicament au niveau plasmatique Le volume de distribution est relié à la fraction libre de médicament dans le sang et dans les tissus. Vd = Vp + Vt x (fl /flt ) Vp : volume plasmatique Vt : volume totale fl : fraction libre de médicament dans le plasma, flt : fraction libre de médicament dans les Tissus Chez un homme qui pèse 70 Kg : Vp = 3L , Vt = 40 L Pr.SLIMANI.M

Processus de redistribution des médicaments :
Le passage d'un médicament du cerveau vers les organes périphériques est appelé redistribution. Un médicament comme le thiopental qui est très liposoluble, après administration intraveineuse pénètre très vite dans le cerveau (40 secondes ) , riche en lipides et bien irrigué, où sa concentration est rapidement maximum . Dans un deuxième temps, les autres tissus graisseux moins bien irrigués que le cerveau fixent le thiopental, entraînant un déplacement du produit du cerveau vers le sang et les tissus graisseux périphériques. Cette redistribution explique que le thiopental agit très rapidement et que sa durée d'action est courte.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
-Elles peuvent être liées soit à la pharmacodynamie soit à la pharmacocinétique -Synergie : c’est l’augmentation de l’effet thérapeutique de deux médicaments pris conjointement, exemple paracétamol plus codéine E = A+ B+C -Potentialisation :, l’effet global de ces substances est supérieur à la somme des effets séparés de chacune de ces substances , exemple benzodiazépines plus alcool, anti-vitamine K plus hypoglycémiants A+B sup à A effet B potentialise l’effet de A : sensibilisation -Antagonisme : c’est la diminution de l’effet thérapeutique de deux médicaments pris conjointement. A+B inférieur A ; effet B antagonise effet A

Excrétion urinaire = Filtration + Sécrétion - Réabsorption
EXCRETION Elimination Les médicaments et leurs métabolites s'éliminent essentiellement dans l'urine et la bile. L'élimination pulmonaire concerne les produits volatils. Élimination rénale des médicaments : Le rein est le principal organe d’excrétion du principe actif inchangé et de ses métabolites . Chaque rein contient environ un million d’unités fonctionnelles : néphrons. Les néphrons sont les unités filtrantes des reins qui s'étendent sur la structure du rein, du cortex à la médulla, et sont entourés par un réseau de petits vaisseaux sanguins. -Les deux structures qui sont impliquées dans l’élimination rénale des médicaments sont le glomérule et le tubule, selon trois mécanismes : filtration glomérulaire , sécrétion et réabsorption tubulaire. - du plasma vers l'urine : filtration glomérulaire(barrière de type poreux)et sécrétion tubulaire (barrière à transport actif). de l'urine vers le plasma : réabsorption tubulaire Excrétion urinaire = Filtration + Sécrétion - Réabsorption

Tube contourné proximal Tube contourné distal
Artériole afférente Artère rénal Tube contourné proximal Tube contourné distal Veine rénale Canal collecteur cortical 1 Artériole efférente Capsule de Bowman Glomérule 3 2 Canal collecteur médullaire Anse de Henlé Corpuscule rénal 1:filtration glomérulaire (du sang vers l’urine) 2: réabsorption de l’urine vers le plasma 3:sécrétion du plasma vers l’urine Urine définitive Capillaires péritubulaires Bassinet du rein uretère (pelvis rénal) vessie Représentation schématique du néphron Pr SLIMANI.M

Filtration glomérulaire :
La filtration glomérulaire correspond à l’ultrafiltration du plasma sanguin, des capillaires glomérulaires jusqu’à l’intérieur de la capsule de Bowman par diffusion passive qui conduit à la formation d’un filtrat glomérulaire :urine primitive. La filtration glomérulaire est importante en raison d’une part d’un débit sanguin élevé ( 1000ml/mn) et d’autre part d’un endothélium capillaire très mince présentant de larges pores. Les molécules circulantes à l’état libre dans le sang , passent dans le filtrat, en effet , la fixation aux protéines plasmatique est un facteur limitant de l’élimination urinaire par filtration glomérulaire ( absence de protéines dans l’urine). Le glomérule se comporte comme un filtre non sélectif qui laisse passer toutes les substances dont le poids moléculaire est inférieur à environ 65 000. C’est un phénomène passif dépend uniquement du gradient de pression de part et d’autre de la paroi glomérulaire L’albumine dont le poids moléculaire est de 65 000 ne passe qu’en quantité infime. La filtration glomérulaire est suivie de la réabsorption et de la sécrétion tubulaires menant à l’obtention de l’urine définitive.

Réabsorption tubulaire
La réabsorption tubulaire est le passage d’une molécule de la lumière du néphron vers le sang. elle concerne les médicaments liposolubles et non ionisés au niveau des tubes contournés proximaux et distaux . C’est le processus par lequel des constituants filtrés disparaissent de l’urine définitive. La réabsorption peut intervenir par mécanisme actif ou par diffusion passive. -La réabsorption active concerne essentiellement les substances endogènes telles que le sodium, le potassium, l’acide urique, le glucose et les acides aminés, et quelques médicaments dont la structure est très proche de celle des acides aminés, par exemple α méthyl-dopa. Cette réabsorption active qui nécessite un apport d’énergie s’effectue essentiellement au niveau du tubule proximal, , la force motrice principale étant le gradient électrochimique d’ion sodium établi par le transporteur Na+/K+ ATPase dépendante localisée dans la membrane basolatérale. −Réabsorption tubulaire passive: tout au long du néphron, par diffusion passive qui est influencé par le degré d’ionisation du médicament : seule la fraction non ionisée au pH urinaire est réabsorbée. L’alcalinisation des urines favorise l’élimination urinaire des acides faibles. L’acidification des urines favorise l’élimination urinaire des bases faibles. Pr SLIMANI.M

La sécrétion tubulaire :
Le processus de sécrétion tubulaire est un mécanisme de transport actif, qui utilise des transporteurs spécifiques, des capillaires péritubulaires (sang) vers la lumière du tubulaire , au niveau du tube contourné proximal rénal . La sécrétion tubulaire d’un médicaments sous la forme libre ionisées hydrosolubles n’a lieu au niveau des tubules contournés proximaux ( dépend des propriétés physico chimiques du médicament et du pH du plasma ). Au niveau du tubule, la forme libre(Médicament) du liquide péritubulaire est sécrétée par dissociation du complexe médicament-protéine et élimination du médicament. La sécrétion tubulaire concerne :K+, H+, NH4+, créatinine, médicaments (antibiotiques) et élimination dans l’urine. La sécrétion tubulaire proximal est un processus mettant en jeu deux types de transporteurs un pour les anions et un pour les cations -La sécrétion des acides faibles : sont sécrétés par le tube rénal sous forme anionique comme la pénicilline, et les salicylés La sécrétion des bases faibles : la morphine, la procaine ,quinine., thiamine L’urine définitive est collectée au niveau du tubule collecteur. Pr SLIMANI.M

Exemple : -la pénicilline est un acide faible qui peut être transporté vers la lumière du tubule rénal par le transport actif des acides organiques situé dans les cellules du tube proximal rénal, la pénicilline se retrouve alors dans l’urine primitive. -Les salicylates sont principalement éliminés par le rein, à la fois par la filtration glomérulaire et l’excrétion tubulaire, sous forme d’acide salicylique libre et d’acide salicylurique ainsi que des glycuroconjugués phénolique et acyle. Les salicylates peuvent être décelés dans l’urine peu après l’ingestion. La morphine est métabolisée par le foie en morphine-3-glucuronide , morphine-6-glucuronide et normorphine qui sont toutes éliminées par le rein, ainsi qu’environ 10% de morphine.

Excrétion biliaire et fécale :
Ce phénomène intervient pour des principes actifs ayant une excrétion biliaire. Le médicament éliminé par voie biliaire peut être à nouveau résorbé à son arrivée dans le duodénum et rejoindre la circulation générale. Au niveau hépatique , les molécules peuvent être transformés en composés conjugués hydrophiles , couplés à des groupements polaires (acide glucuronique, acide sulfurique ou à d'autres molécules : réactions de conjugaisons) . Les produits conjugués hydrophiles ,peuvent être sécrétés dans la bile , par les voies biliaires et aboutissent de nouveau à l'intestin par le canal cholédoque. Une fois sécrétées dans l'intestin grêle, les enzymes luminales comme la ß-glucuronidase, la ß-glycosidase et la sulfatase hydrolysent les principes actifs conjugués et libèrent ainsi la molécule initiale ( déconjuguée), lui permettant d'être réabsorbé et rejoint la circulation générale et excrétés ultérieurement .Ce recyclage conduit à une augmentation des concentrations plasmatique et une prolongation de la durée de séjour du médicament : cycle entérohépatique . Pr SLIMANI.M

Autres voies d’élimination :
médicament Tube digestif Lumière Veine porte foie bile Intestin Médicament conjugué Médicament déconjugué ( molécule initial) Féces Cycle entéro- hépatique Exemple: la digitoxine,une molécule liposoluble, est fortement métabolisée dans le foie, elle subit d’abord une hydrolyse puis une conjugaison (80% en métabolites actifs). L’excrétion par la bile dans la lumière intestinale avec réabsorption par l’intestin produit un effet prolongé de la molécule avec une demi-vie d’élimination de 7 jours, elle est éliminée principalement par métabolisme hépatique (cycle entéro-hépatique). Certains AINS , ont une élimination biliaire avec cycle entéro-hépatique (indométacine, diclofénac, piroxicam). Autres voies d’élimination : Il existe d’autres voies d’élimination d’un médicament et de ses métabolites .Ce sont essentiellement les voies pulmonaire (dans l’air expiré ), cutanée ( sueur) , lacrymale ( larmes).

Ci Les paramètres de l’élimination:
1- la période de demi vie d’élimination : T1/2 Le temps nécessaire pour éliminer 50 % de la quantité de principe actif de l’organisme -ke.t Voie intraveineuse : C =Co e Ln C = Ln Co –Ke.t Pour t = T1/2 Ln Co/2 = Ln Co – Ke.T1/2 T1/2 = Ln2 / Ke Ke : constante d’élimination du médicament Log C Ci Co ke = pente de la droite Pr.SLIMANI.M

Ke : constante d’élimination ; Vd :volume de distribution
- La clairance : La clairance plasmatique totale représente le volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps. La clairance dépend du débit sanguin , de l’activité enzymatique , du pourcentage de fixation du médicament aux protéines plasmatiques . Le sang traversant successivement différents organes épurateurs, leurs effets s’additionnent et la clairance plasmatique totale est la somme des clairances de chaque organe. Ainsi, pour un médicament éliminé par le foie (H) et par le rein (R), on a : CLT = CLH + CLR. -La clairance d’un organe répond à la formule générale CL = Q x E avec Q = débit sanguin irriguant l’organe et E = coefficient d’extraction : CL = Ke x Vd = (Ln 2/ T1/2) x Vd Ke : constante d’élimination ; Vd :volume de distribution Filtration glomérulaire : La vitesse de filtration = fl C x clairance glomérulaire = quantité de P.A filtré par unité de temps. fl C : concentration du principe actif CLR = CLfiltration + CLsecrétion – Clréabsorption Seule la fraction libre est filtrée CLR filtration = fu × DGF Pr.SLIMANI.M

Clairance de la créatinine et filtration glomérulaire
On appelle clairance (ou clearance) de la créatinine la capacité de filtration du rein. Elle mesure le débit de filtration glomérulaire et se calcule par le rapport entre le taux de créatinine dans le sang et son taux dans les urines. La clairance de la créatinine est le coefficient d'épuration plasmatique ou nombre de ml de plasma complètement épurés de créatinine par le rein, rapporté au temps. Elle permet d'estimer la filtration glomérulaire (DFG) et plus globalement la fonction rénale. Clairance = U.V/ P U = concentration urinaire de créatinine (en mmol/l pour ce calculateur) V = débit urinaire (en ml par 24h soit 1440 min) P = concentration plasmatique de créatinine (en µmol/l La clairance de la créatinine varie en fonction de l’âge et du poids, c’est pourquoi on la compare avec une excrétion normale par unité de surface corporelle. (140-Age)x Poids(Kgs) Cl créatinine= x1.03 pour les femmes x1.24 pour les hommes Créatininémie (µmol/l) Pr M.SLIMANI

SSC orale surface sous la courbe :AUC(aire under curve) F = SSC i.v
Biodisponibilité : La quantité relative de P.A absorbé à partir d’une forme pharmaceutique qui atteint la circulation systémique On distingue :La biodisponibilité absolue, correspondant au rapport de la quantité absorbée par une voie d’administration donnée à celle obtenue par voie i.v. (égale à 100%,voie de référence). SSC orale surface sous la courbe :AUC(aire under curve) F = SSC i.v Concentration plasmatique en PA Pr.SLIMANI.M Temps

Calcul de la surface sous la courbe (SSC) par la méthode des trapèzes
Biodisponibilité par voie orale de 3 médicaments Pr M.SLIMANI

médicament administrées par la même voie (ex gélules vs comprimés
La biodisponibilité relative : Permet de comparer entre elles deux formes du médicament administrées par la même voie (ex gélules vs comprimés -Permet de déterminer le rapport des doses pour un même médicament -notion de bioequivalence(critère essentiel pour la reconnaissance de médicaments génériques) F% = AUC gel x100 AUC cps Pr M.SLIMANI

CALVO.F , 2010 ,Récepteurs des médicaments et action pharmacologique
Références : Aiache J-M et collaborateurs , Traité de biopharmacie et pharmacocinétique , éditions Vogot ( les presses de l’université de Montréal ), 1986 Bruzzoni Giovanelli.H, Cours 2 : Principales cibles des médicaments,2013 CALVO.F , ,Récepteurs des médicaments et action pharmacologique Laffont .C ,2011 ECLOUTIER, Bibiane et Nicole MÉNARD, Pharma-Fiches, La pharmacocinétique 4e édition, Montréal, Gaëtan Morin, 2005, p Keith L. Moore ,Arthur F. Dalley,Anne MR Agur, Anatomie médicale: Aspects fondamentaux et applications cliniques Loichot.C et M. Grima -,2004 Mécanismes d’action des médicaments LANDRY M. et coll. Pharmacologie : Des cibles vers l'indication thérapeutique. , Ed. DUNOD 2003 STANKE –LABESQUE Françoise , Aspects pharmacocinétiques , 2011 Weissenburger.J , Pharmacodynamie , Faculté de Médecine , Université Pierre& Marie Curie Pr SLIMANI.M

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