Immunologie générale Michel Moutschen.

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1 Immunologie générale Michel Moutschen

2 Immunologie Etude des mécanismes responsables de l’immunité
Immunité (munus : charge; immunitas : dispense ou exemption de charge) Larousse médical 1866 (contre la variole)

3 Perspectives historiques
variole vaccine Pasteur

4 Immunité humorale et immunité à médiation cellulaire
qui peut être transmise par le transfert d’« humeurs » d’un patient à l’autre (ou d’un animal expérimental à l’autre) Immunité à médiation cellulaire (immunité cellulaire) qui ne peut être transmise par le transfert de sérum mais nécessite le transfert de cellules

5 Immunité humorale quelque chose présent dans le sérum (liquide acellulaire qui persiste après la coagulation du sang) a le pouvoir de neutraliser et de précipiter les toxines, d’agglutiner les bactéries antitoxines, précipitines, agglutinines = anticorps

6 Immunité humorale Les anticorps (définition fonctionnelle) sont tous des immunoglobulines (Ig) globulines = protéines globulaires, peu solubles dans l’eau, solubles dans les solutions salines et classées après électrophorèse en fractions a, b, et g. Les immunoglobulines sont des g-globulines

7 Immunité à médiation cellulaire
expériences de transfert de la protection contre la tuberculose chez le cobaye identification du lymphocyte comme support de la protection transférée (fin des années 1950) Lymphocyte T

8 Immunité humorale Lymphocyte B
Attention : l’immunité humorale est transmise par les immunoglobulines mais les immunoglobulines sont synthétisées par des cellules (qui participent donc aussi à la réponse humorale) Lymphocyte B

9 Immunité humorale et immunité à médiation cellulaire
Pour certaines maladies infectieuses : immunité humorale Pour d’autres : immunité à médiation cellulaire

10 Antigènes et réponses immunitaires
Antigène : substance douée de la propriété de provoquer une réponse immunitaire soit humorale : synthèse d’immunoglobulines ou anticorps soit à médiation cellulaire Réponse immunitaire reconnaissance : afférence réponse sensu stricto : efférence ou fonction effectrice mémoire

11 Deux propriétés fondamentales des réponses immunitaires
Spécificité Diversité

12 Sélectivité - diversité
Deux grandes théories Selective theory 1900 Instructional theory 1930

13 Sélectivité - diversité
Deux grandes théories Selective theory 1900 Instructional theory 1930 Théorie de la sélection clonale (1950)

14 Théorie de la sélection clonale (1)
Chaque cellule immunitaire (lymphocyte T ou lymphocyte B) possède à sa surface des récepteurs qui lui permettent de reconnaître un seul antigène La diversité est dès lors une propriété du système immunitaire pris dans son ensemble

15 Théorie de la sélection clonale (2)
Les cellules de chaque spécificité préexistent à la première rencontre avec l’antigène correspondant

16 Théorie de la sélection clonale (3)
La réponse à l’antigène implique une prolifération de la cellule qui possède les récepteurs correspondants : c’est donc un clone de cellules qui possèdent les mêmes récepteurs qui va répondre (qui va être sélectionné par l’antigène)

17 Base de la diversité...

18 Base de la diversité Réarrangement aléatoire de segments de gènes (recombinaison)

19 Immunité naturelle et immunité adaptative
Immunité naturelle ou non adaptative ou non spécifique les cellules phagocytaires (polynucléaires, macrophages, cellules dendritiques) les cellules tueuses naturelles (NK) Immunité adaptative ou acquise ou spécifique les lymphocytes T, les lymphocytes B, les immunoglobulines

20 La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents…

21 La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents…
Immunité naturelle (Innate Immunity) Cellules dendritiques Macrophages Polynucléaires

22 Immunité naturelle Immunité naturelle = immunité non acquise = immunité non spécifique

23 La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents…
Immunité adaptative Lymphocytes T Lymphocytes B Immunoglobulines

24 La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents…
Immunité adaptative Lymphocytes T Lymphocytes B

25 Immunité non adaptative
Un jeu fixe de récepteurs invariants à des molécules microbiennes DC MF PN Gram- Lipopolysaccharide (LPS) Gram+ Peptidoglycans Acide lipotéichoïque Champignons Mannans

26 Immunité non adaptative
Perception intrinsèque de ce qui est microbien, voire de ce qui est hostile…

27 Immunité adaptative Un seul récepteur de structure donnée sur chaque cellule (et sur ses cellules-filles). Une multitude de récepteurs différents au niveau de la population

28 Immunité adaptative Quatre propriétés fondamentales
spécificité antigénique diversité des antigènes reconnus mémoire discrimination du soi et du non-soi

29 Les cellules de l’immunité
Lymphocytes B BCR

30 Lymphocytes B

31 Lymphocytes B

32 Cellules naïves mais matures
Lymphocytes B Cellules naïves mais matures Moelle osseuse

33 Cellules B naïves mais matures
Antigène Plasmocytes Cellules B mémoires Cellules B naïves mais matures

34 Lymphocytes T Les cellules qui quittent la moelle hémato-poïétique sont des cellules immatures, des précurseurs! Thymus Les lymphocytes T naïfs matures sont formés dans le thymus (passage obligé)

35 Lymphocytes T Pas de sécrétion d’immunoglobulines
Un récepteur membranaire pour l’antigène : le TCR T cell receptor

36 Différence fondamentale entre la reconnaissance de l’antigène par les immunoglobulines et par le TCR!!!

37 Reconnaissance directe de l’antigène (protéique ou non protéique)
Reconnaissance par les immunoglobulines (soit BCR ou anticorps solubles) Reconnaissance directe de l’antigène (protéique ou non protéique)

38 Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène!

39 Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène!
L’antigène (protéine) doit être coupé en petits morceaux (peptides) dont certains seront présentés au TCR par une molécule spécialisée dite molécule MHC

40 Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène!
MHC T L’antigène doit être coupé en petits morceaux dont certains seront présentés au TCR par une molécule spécialisée dite molécule MHC

41 Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène!
MHC Ce processus de découpage en peptides (apprêtement) et la présentation du peptide par la molécule MHC se déroule exclusivement dans un espace intracellulaire

42 Comment l’antigène entre-t-il dans la cellule?
MHC

43 Deux cas de figure!

44 Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire
MHC T MHC

45 Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p. ex
Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p.ex. protéine virale) T MHC MHC

46 Selon l’origine intracellulaire ou extracellulaire de l’antigène, le type de cellule présentatrice d’antigène, le type de molécule MHC et le type de lymphocyte T qui répond sont différents!

47 Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire = antigène exogène
MHC II T CD4 Cellules capables de phagocytose ou d’endocytose macrophages, cellules dendritiques ou lymphocytes B

48 Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire

49 Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p. ex
Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p.ex. protéine virale) = antigène endogène MHC I T MHC I CD8 Toutes les cellules capables de synthétiser des protéines (les cellules nucléées)

50 Deux types de lymphocytes T

51 Deux fonctions différentes
T cytotoxique ou tueur T helper ou auxiliaire

52 Lymphocytes T CD4 (auxiliaires)
Initient et amplifient l’activation des autres cellules du système immunitaire adaptatif lymphocytes B (réponses humorales) lymphocytes T CD8 (réponses cytotoxiques) naturel macrophages, cellules natural killer (NK)

53 Le lymphocyte T CD4 est la clé de voûte du système immunitaire
Le virus VIH tue sélectivement les lymphocytes T CD4 et provoque un déficit majeur de toutes les fonctions immunitaires, c’est le SIDA

54 La fonction auxiliaire du lymphocyte T CD4 dépend à la fois de facteurs solubles sécrétés (les cytokines) et d’interactions directes de cellule à cellule

55 Les cytokines Les cytokines sont des médiateurs solubles de la communication entre les cellules de l’organisme Les interleukines sont les cytokines qui servent à la communication entre cellules immunitaires Il existe de multiples cytokines différentes Bien qu’elles soient sécrétées en réponse à une stimulation antigénique spécifique, elles n’ont intrinsèquement aucune spécificité antigénique l’interleukine 2 (la reine des interleukines) sécrétée en réponse au virus de la grippe est la même que celle sécrétée en réponse au vaccin antitétanique...

56 Les interactions directes de cellule à cellule
Elles sont fondamentales pour l’activation du système immunitaire Elles sont souvent bidirectionnelles

57 Les interactions directes de cellule à cellule
Elles sont souvent bidirectionnelles

58 Les interactions directes de cellule à cellule
Elles sont fondamentales pour l’activation du système immunitaire Elles sont souvent bidirectionnelles Elles nécessitent un microenvironnement particulier qui favorise ces interactions : ce sont les organes lymphoïdes

59 Deux fonctions différentes
T cytotoxique ou tueur T helper ou auxiliaire

60 Lymphocyte T cytotoxique (CD8)
la reconnaissance de l’antigène+molécule MHC I induit la mort de la cellule qui présente l’antigène

61 Lymphocyte T cytotoxique (CD8)
rôle fondamental dans l’élimination des cellules infectées par des virus

62 La spécialisation des différents bras de la réponse immunitaire
Immunité naturelle première ligne de défense, présentation des antigènes aux lymphocytes auxiliaires CD4 Immunité humorale défense contre les antigènes extracellulaires (bactéries, toxines, stade précoce de certaines infections virales) Immunité à médiation cellulaire défense contre les antigènes endogènes (virus, bactéries intracellulaire, cellules cancéreuses)

63 Les interactions directes de cellule à cellule
Elles sont fondamentales pour l’activation du système immunitaire Elles sont souvent bidirectionnelles Elles nécessitent un microenvironnement particulier qui favorise ces interactions : ce sont les organes lymphoïdes

64 Les organes lymphoïdes
Primaires : là où se différencient les lymphocytes jusqu’au stade mature lymphocytes B : moelle hématopoïétique des os lymphocytes T : thymus

65 Thymus différenciation de lymphocytes T matures à partir de précurseurs hématopoïétiques acquisition d’un TCR (phénomène de recombinaison aléatoire) sélection des lymphocytes T dont le TCR reconnaît les peptides présentés par les molécules MHC élimination des lymphocytes T dont le TCR reconnaît des antigènes du soi.

66 Thymus

67 Les organes lymphoïdes
Secondaires : là où les lymphocytes matures vont entrer en contact avec l’antigène et où les interactions entre les différentes cellules immunitaires vont être favorisées pour permettre le développement des réponses (humorales ou à médiation cellulaire)

68 D’où vient l’antigène? des espaces interstitiels du sang
récupération par la lymphe et « filtrage » par les ganglions lymphatiques du sang filtrage dans la rate du tube digestif ou des voies respiratoires filtrage dans les tissu lymphoïdes mucosaux (MALT)

69 D’où vient l’antigène?

70 Que trouve-t-on dans les organes lymphoïdes secondaires?
des lymphocytes T et B des cellules présentatrices d’antigènes (cellules dendritiques) des cellules qui contribuent à l’architecture de l’organe et facilitent les interactions cellulaires (cellules du stroma) cellules folliculaires dendritiques

71 Les organes lymphoïdes secondaires sont très compartimentés...
les follicules sont les zones où les réponses humorales sont élaborées (avec l’aide des lymphocytes T auxiliaires)