Traitement Néoadjuvant & Cancer du Sein HER2+ Place du Double Blocage Pertuzumab + Trastuzumab Dr Etienne Brain Hôpital René Huguenin / Institut Curie.

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1 Traitement Néoadjuvant & Cancer du Sein HER2+ Place du Double Blocage Pertuzumab + Trastuzumab
Dr Etienne Brain Hôpital René Huguenin / Institut Curie Saint-Cloud, France

2 Déclaration Session sponsorisée par les Laboratoires Roche
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3 c-erbB2 1985-1989 Oncogene, chromosome 17 (17q12)
Protein 185 kD, tyrosine kinase receptor EGFR family No ligand c-erbB2 Activation = heterodimerization Signal transduction Proliferation Survival Angiogenesis Etc. ~ 20% of BC Coussens Science 1985, Slamon Science 1987 & 1989 Hynes Biochem Biophys Acta Rev Cancer 1994, Gusterson J Clin Oncol 1992

4 Prat Mol Oncol 2011

5 Survival Analysis of the Carolina Breast Cancer Study Cases Grouped Using the Refined Breast Tumor Immunohistochemical Intrinsic Subtypes Carey, L. A. et al. JAMA 2006;295: Copyright restrictions may apply.

6 1990 = trastuzumab (Herceptin®)
1st humanized (95%) antibody anti-HER2 Tyrosine kinase domain Ligand- binding Erb-B1 EGFR HER1 Erb-B2 HER2/neu Erb-B3 HER3 Erb-B4 HER4 Trans- membrane TGF-α EGF Epiregulin Betacellulin HB-EGF Amphiregulin Heregulin (neuregulin-1) Neuregulins-2,3,4

7 ER- ER+ Dawood J Clin Oncol 2010

8 Néoadjuvant vs adjuvant
Préopératoire, première ou d’induction Mesure directe (« in vivo ») de l’efficacité Localement avancé Objectif conservateur Sein inflammatoire (mais sans conservation+++) Adjuvant Postopératoire Traitement « à l’aveugle » car mesure de l’efficacité à long terme (plusieurs années)

9 Néoadjuvant versus adjuvant ?
Méta-analyse de 9 essais randomisés (3946 sujets) Paramètre RR IC 95% Décès 1.00 SSR 0.99 SSM 0.94 RL si pas de chirurgie 1.22 1.53 Paramètre Test hétérogénéité Conservation mammaire 28-89% < 0.001 pCR 4-29% Mauri J Natl Cancer Inst 2005

10 Update B18 & B27 DFS/bras OS/pCR B18 B27
Survie identique (adjuvant = néoadjuvant) Importance de la pCR pour pronostic Rastogi J Clin Oncol 2008

11 Cortazar Lancet 2014

12 Concepts validés Conservation  Survie égale
Adjuvant = néoadjuvant Progression sous traitement ~ 0 Anthracylines + taxanes  pCR et conservation pCR substitut du pronostic Facteurs prédictifs RH- et chimiosensibilité Lobulaire et chimiorésistance

13 Buzdar : pCR et trastuzumab (Herceptin®)
LVEF pCR augmentée Buzdar Clin Cancer Res 2007

14 NOAH Etude randomisée de phase III (1:1) 235 HER2+
doxorubicine + paclitaxel + CMF ± trastuzumab + 99 HER2- (cohorte parallèle) Gianni Lancet 2010

15 Suivi médian 5.4 ans EFS OS Gianni Lancet Oncol 2014

16 "Anti-HER2 match" trastuzumab lapatinib

17 pCR correlated w/ long-term outcome
DFS DDFS ER- ER- OS DFS ER- ER+ pCR 30.3% DDFS OS pCR 22.7%, p = .04 ER+ ER+ (HR, 0.32; P = .019) pCR correlated w/ long-term outcome Benefit for OS in case of pCR only if TZT Improved OS in ER+ patients if neoadjuvant L  duration? Untch Lancet Oncol 2012 & J Clin Oncol 2018

18 NeoALTTO phase III trial
pCR augmentée si double inhibition du pivot HER2 (trastuzumab + lapatinib) pour les RH+ comme les RH- Baselga Lancet 2012, de Azambuja Lancet Oncol 2014

19 NeoSphere: randomized phase II
Stratification BC type and ER/PgR positivity Primary endpoint: ypT0/is Secondary endpoints: clinical RR, BCS (T2-3 tumours only), DFS and PFS Additional exploratory ypT0/isN0 and ypT0N0 Median age yo 7% IBC, 32% LABC, 61% operable BC 50% ER±PgR positive Gianni Lancet Oncol 2012

20 pCR increased if dual blockade (trastuzumab + pertuzumab)
NeoSphere Accelerated FDA approval 2013 EMA approval 2015 Phase II 417 EBC HER2+, randomisation 4 groups 1:1:1:1 Taxotere + trastuzumab (T+H) Taxotere + trastuzumab + pertuzumab (T+HP) Trastuzumab + pertuzumab (HP) Taxotere + pertuzumab (T+P) pCR increased if dual blockade (trastuzumab + pertuzumab) Gianni Lancet Oncol 2012

21 Tryphaena: randomized phase II
Stratification BC type and ER/PgR positivity Primary endpoint: cardiac safety during the neoadjuvant treatment Secondary efficacy endpoints: ypT0/is, DFS, PFS and OS Median age yo 6% IBC, 25% LABC, 69% operable BC 50% ER±PgR positive Andreas Schneeweiss Annals Oncol 2013 & Eur J Cancer 2018

22 DFS according to pCR DFS PFS OS
FEC+PH  T+PH FEC  T+PH TCH+P OS Andreas Schneeweiss Annals Oncol 2013 & Eur J Cancer 2018

23 NEOSPHERE TRYPHAENA NEOSPHERE TRYPHAENA T+H T+PH PH T+P FEC+PH  T+PH
TCH+P N 107 96 73 75 77 ypT0/is, n(%) [95%CI] 31 (29.0%) [20.6; 38.5] 49 (45.8%) [36.1; 55.7] 18 (16.8%) [10.3; 25.3] 23 (24.0%) [15.8; 33.7] 45 (61.6%) [49.5; 72.8] 43 (57.3%) [45.4; 68.7] 51 (66.2%) [54.6; 76.6] ≠ pCR rates +16.8% [3.5;30.1] -12.2% [-23.8; -0.5] -21.8% [-35.1; -8.5] NA p-value 0.0141 (vs T+H) 0.0198 0.0030 (vs T+PH) ypT0/is N0 n (%) 23 (21.5%) [14.1; 30.5] 42 (39.3%) [30.3; 49.2] 12 (11.2%) [5.9; 18.8] 17 (17.7%) [10.7; 26.8] 41 (56.2%) [44.1; 67.8] 41 (54.7%) [42.7; 66.2] 49 (63.6%) [51.9; 74.3] ypT0 N0 n (%) 13 (12.1%) [6.6; 19.9] 35 (32.7%) [24.0; 42.5I] 6 (5.6%) [2.1; 11.8] 13 (13.2%) [7.4; 22.0] 37 (50.7%) [38.7; 62.6] 34 (45.3%) [33.8; 57.3] 40 (51.9%) [40.3; 63.5] Clinical response 79 (79.8%) 89 (88.1%) 69 (67.6%) 65 (71.4%) 67 (91.8%) 71 (94.7%) 69 (89.6%) NEOSPHERE ≠ pCR rate ? clinically meaningful ≠ long term outcomes Positive trends in PFS (HR 0.69, 95%CI 0.34; 1.40) and DFS (HR 0.60, 95%CI 0.28; 1.27) TRYPHAENA pCR rates lower if ER±PgR+ ( %) vs ER/PgR- ( %) Andreas Schneeweiss Annals Oncol 2013, Gianni Lancet Oncol 2012 & 2016

24 PFS PFS T + H T + HP HP T + P DFS PFS ER- ER+ Gianni Lancet Oncol 2016

25 Increased QALYs from $25,388 (CAD; NeoSphere analysis) to $46,196 (TRYPHAENA analysis)
Cost-effectiveness ratios ranging from $9230-$64,421 At a threshold of $100,000, the addition of pertuzumab was cost-effective in nearly all scenarios (93% NeoSphere; 79% TRYPHAENA) £23,962 per quality-adjusted life-year gained Attard J Med Economics 2014

26 Tryphaena: cardiac safety
Andreas Schneeweiss Annals Oncol 2013

27 Tryphaena: cardiac safety
Andreas Schneeweiss Annals Oncol 2013 & Eur J Cancer 2018

28 Questions pCR related to EFS, but not tightly
Role of ER, HER2-E (RNA), PIK3CA mutations (DNA, ~25% & lower HER2 addiction) TILs (ER- & HER2-E), etc.

29 Intrinsic subtype distribution within clinically
HER2-negative and HER2+ disease Prat, Carey et al. JNCI 2014 Courtesy of Aleix Prat

30 Intrinsic subtype distribution within clinically
HER2+ disease based on HR status HR+/HER2+ N=1,648 HR-/HER2+ N=1,213 2.2% 7.4% 2.7% 14.8% 30.0% 36.0% 75.1% 31.8% Courtesy of Aleix Prat Combined analyses of reported datasets. Cejalvo et al. submitted

31 Cut-off 60%? Denkert Lancet Oncol 2018

32 Conclusions néoadjuvant HER2+
Multidisciplinarité pour anticiper la chirurgie Biopsie + clips initiaux +++ Laboratoire in vivo (réponse précoce, biomarqueurs dynamiques) Attention +++ au traitement locorégional pCR  surrogate pour survie ? Traitement post-néoadjuvant si pas de pCR, surtout si ER- HER2 Double blocage + chimiothérapie  meilleurs résultats  formes agressives (LABC, IBC, T > 2 cm ou N+) Signatures  désescalade organisée (durée, partenaire chimiothérapie) Hormonothérapie ± combinée