L’étude comporte 2 parties avec une première randomisation en 3 bras pour le traitement d’induction : - bras KCd-auto (n = 159) : KCd (4 cycles)-autogreffe-KCd.

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2 L’étude comporte 2 parties avec une première randomisation en 3 bras pour le traitement d’induction : - bras KCd-auto (n = 159) : KCd (4 cycles)-autogreffe-KCd (4 cycles) ; - bras KRd-auto (n = 158) : KRd (4 cycles)-autogreffe-KRd (4 cycles) ; - bras KRd-12 (n = 157) : KRd (12 cycles) sans autogreffe. Puis, une deuxième randomisation pour le traitement d’entretien : lénalidomide versus carfilzomib-lénalidomide. Les résultats présentés concernent la première partie de l’étude : induction ± autogreffe + consolidation.

3 Que le taux de réponse soit supérieur avec l'association KRd ne surprend pas. En revanche, il est plus étonnant d'observer que les taux de TBRP, RCs et MRD négative sont identiques entre les 2 bras KRd, l’autogreffe ne semblant pas apporter de bénéfice en termes de réponse. L’obtention d’une MRD négative ayant un impact démontré sur la survie sans progression et la survie globale, ce résultat pose la question de l'intérêt de l'autogreffe dans le contexte d'un traitement d'induction/consolidation par KRd. Les données de survie sans progression et de survie globale des 2 bras KRd seront très intéressantes pour évaluer l’impact de l’autogreffe.

4 Le lénalidomide a obtenu une AMM pour le traitement d’entretien post- autogreffe en première ligne du myélome (Mc Carthy et al. J Clin Oncol 2017). Cet essai a évalué l’ixazomib, un inhibiteur du protéasome (IP) oral, dans cette indication. Il s’agit d’un essai de phase III : ixazomib (3 puis 4 mg J1, 8, 15 pendant 2 ans) contre placebo. Au total, 656 patient ont été randomisés, tous au moins en réponse partielle après un traitement d’induction à base de bortézomib et/ou IMiD puis une autogreffe.

5 L’objectif principal de l’essai est atteint avec une survie sans progression statistiquement supérieure dans le bras ixazomib. L’avantage d’un traitement d’entretien de durée fixe (2 ans) est modeste et à mettre en perspective avec celles d’un traitement d’entretien par lénalidomide jusqu’à progression, stratégie ayant démontré de meilleurs résultats de survie sans progression et un avantage en survie globale.

6 En revanche, ce schéma d’entretien par ixazomib est très bien toléré avec principalement quelques thrombopénies gérables et quelques rash cutanés.

7 L’essai ALCYONE est l’essai d’enregistrement du daratumumab en première ligne avec VMP pour les patients non éligibles à la greffe. Cet essai a été publié il y a 1 an dans le New England Journal of Medicine et a permis l’obtention de l’AMM du daratumumab dans cette indication. Cette présentation concerne l’actualisation de cet essai avec un suivi médian de plus de 2 ans.

8 L’actualisation confirme un avantage très significatif en survie sans progression avec une probabilité de SSP à 2 ans de 63 % dans le bras D-VMP contre 36 % dans le bras VMP.

9 Le bras D-VMP entraîne un excellent taux de réponse : taux de réponse globale à 91 %, 45 % de rémission complète et 27 % de MRD négative (seuil 10-5).

10 Les patients du bras D-VMP ont une meilleure SSP 2, c’est-à-dire que l’avantage gagné sur la première ligne (D-VMP versus VMP) est conservé lors de la ligne ultérieure. Cet avantage en SSP 2 est considéré comme un “surrogate marker” d’un avantage en survie globale.

11 L’association daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone a déjà démontré son efficacité en rechute dans l’essai POLLUX dont les données ont été actualisées en poster (Bahlis et al. poster 1996) avec une médiane de SSP de 44,5 mois contre 17,5 mois dans le bras lénalidomide-dexaméthasone. Il était logique d’évaluer cette association en première ligne. L’étude MAIA est un protocole de phase III, randomisé, dont l’objectif était d’étudier l’efficacité de l’association daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone (D-Rd) comparativement au standard de traitement lénalidomide-dexaméthasone (Rd) en première ligne chez les patients non éligibles à un traitement intensif. Le traitement par D-Rd et Rd était prescrit jusqu’à progression. Le critère de jugement principal était la survie sans progression. Au total, 737 patients ont été inclus. L’âge médian était de 73 ans (extrêmes : 45-90). Il est important de souligner que 321 patients (44 %) étaient âgés de 75 ans ou plus.

12 Le suivi médian est de 28 mois (0-41,4 mois)
Le suivi médian est de 28 mois (0-41,4 mois). Les données de SSP montrent une supériorité du bras D-Rd avec une SSP à 30 mois de 71 % versus 56 %. La médiane de SSP n’est pas atteinte dans le bras D-Rd et elle est de 31,9 mois dans le bras Rd. Le hazard ratio est à 0,56 (IC95 : 0,43-0,73 ; p < 0,0001). Ces données correspondent à une réduction de 44 % du risque de progression ou de décès dans le bras D-Rd. Ce bénéfice de SSP est observé dans tous les sous-groupes analysés.

13 Le taux de réponse est supérieur dans le bras D-Rd (93 versus 81 % ; p < 0,0001), avec notamment un doublement du taux de RC (48 versus 25 %). La MRD a été analysée par NGS avec un seuil à Le taux de MRD est 3 fois plus élevé dans le bras D-Rd (24 versus 7 % ; p < 0,0001). Chez les patients ayant obtenu une MRD négative, la SSP est comparable quel que soit le bras de traitement.

14 Les données de survie globale ne sont pas matures
Les données de survie globale ne sont pas matures. Le nombre de décès est de 62 (17 %) dans le bras D-Rd et de 76 (21 %) dans le bras Rd. Les données de tolérance sont similaires à celles observées dans les essais POLLUX et ALCYONE et ne signalent pas d’événements indésirables inattendus. Ces résultats confirment la grande efficacité de l’association D-Rd, mais cette fois en première ligne chez les patients âgés non éligibles à un traitement intensif. Ces résultats sont d’autant plus remarquables que ceux du bras de référence Rd sont excellents avec une médiane de SSP de 31,9 mois (alors que la SSP était de 26 mois pour le bras Rd long dans l’étude FIRST (Benboubker et al. N Engl J Med 2014). Par ailleurs, 44 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus ce qui démontre que cette association peut être prescrite avec une bonne tolérance chez des patients âgés. Enfin, comme dans les essais de patients éligibles au traitement intensif, l’obtention d’une MRD négative est un facteur pronostique important impactant la survie sans progression (et probablement la survie globale…). À l’avenir, faudra-t-il viser la MRD négative chez nos patients non éligibles à l’autogreffe ?

15 Le traitement par lénalidomide-dexaméthasone (Rd) est un standard de traitement de première ligne chez les patients âgés de plus de 65 ans. La sous-analyse de l’étude FIRST sur le sous-groupe des patients de plus de 75 ans (Hulin et al. J Clin Oncol 2016) a montré une survie sans progression et une survie globale inférieures à celles observées chez les moins de 75 ans. Les taux de diminution ou d’arrêt de traitement étaient quant à eux plus élevés. Une adaptation du traitement par Rd pourrait permettre d’améliorer la tolérance et l’observance sans impact négatif sur l’efficacité. Cette étude avait pour objectif d’évaluer l’efficacité et la faisabilité d’un traitement par Rd adapté chez les patients âgés ayant un score de fragilité intermédiaire. Les patients inclus devaient avoir un score de fragilité de l’IMWG égal à 1 (intermédiaire) et être âgés de 65 à 80 ans. Ainsi, 199 patients ont été inclus et randomisés en 2 bras : - bras standard-Rd (n = 98) : lénalidomide 25 mg/j J1-J21 + dexaméthasone 20 mg/semaine jusqu’à progression ; - bras adapté-Rd-R (n = 101) : 9 cycles de lénalidomide 25 mg/j J1-J21 + dexaméthasone 20 mg/semaine puis lénalidomide 10 mg/j J1-J21 jusqu’à progression.

16 Le critère de jugement principal était la survie sans événement (SSE) définie par la survenue d’un des événements suivants : - événement indésirable hématologique de grade 4 ; - événement indésirable non hématologique de grade 3-4 (incluant les seconds cancers) ; - arrêt du traitement par lénalidomide ; - progression du myélome multiple ; - décès. L’âge médian des patients était de 75 ans (extrêmes : 73-77) dans le bras Rd-R et de 76 ans (extrêmes : 74-79) dans le bras Rd. La fragilité était liée uniquement à l’âge (âge > 75 ans) pour environ la moitié des patients. Les taux de réponse observés dans les 2 bras étaient comparables, sans différence significative (44 % de TBRP dans le bras Rd-R et 35 % dans le bras Rd). Avec un suivi médian de 25 mois, la SSE médiane est supérieure dans le bras Rd-R (9,3 mois) par rapport au bras Rd (6,6 mois) avec un hazard ratio à 0,72 (IC95 : 0,52-0,99 ; p = 0,044). Le taux d’événements indésirables non hématologiques est de 31 % dans le bras Rd-R et de 39 % dans le bras Rd. Le taux de diminution des doses de lénalidomide est respectivement de 19 % et 23 % et le taux d’arrêts du traitement de 33 % et 43 %.

17 La survie sans progression est identique entre les 2 bras (SSP à 20 mois : 43 % dans le bras Rd-R et 42 % dans le bras Rd). La survie globale est également identique (SG à 20 mois : 84 % dans le bras Rd-R et 79 % dans le bras Rd). La tolérance d’un traitement adapté par Rd-R est donc supérieure par rapport à un traitement par Rd jusqu’à progression avec une efficacité comparable. La tolérance du traitement est un problème majeur chez les sujets âgés avec un impact important sur l’observance du traitement. Ces résultats démontrent que l’on peut diminuer les doses de traitement sans perdre en efficacité. Bien que l’AMM du traitement par Rd soit jusqu’à progression, ces résultats incitent à stopper la dexaméthasone et à diminuer les doses de lénalidomide après 9 cycles chez les patients ayant un score de fragilité intermédiaire et notamment chez les patients de plus de 75 ans.

18 Chez les patients ayant bien répondu à une première autogreffe, il est souvent discuté un traitement de rattrapage suivi d’une deuxième autogreffe. Cependant, seul un essai randomisé anglais (Cook et al. Lancet Haematol 2016) est publié à ce sujet, avant l’heure des nouvelles molécules. Cet essai allemand, présenté en session orale, était donc attendu car il posait la question de l’intérêt de l’autogreffe en rechute dans un schéma de traitement par lénalidomide-dexaméthasone.

19 Une déception importante lors de la présentation des résultats, près d’un tiers des patients du bras intensif n’ont pas pu aller jusqu’à l’autogreffe sans que les raisons aient été expliquées (échec recueil CSP, etc.). L’analyse globale ne montre pas de différence entre les 2 bras.

20 En analysant seulement les patients du bras B ayant eu l’autogreffe, ce qui est méthodologiquement critiquable, le bras intensif est associé à une meilleure survie globale. Cet essai interrogeant la place de l’autogreffe en rechute était attendu, mais les résultats ne permettent malheureusement pas de trancher.

21 Le vénétoclax a démontré son efficacité chez les patients atteints de MM en rechute, à la fois en monothérapie [principalement chez les patients avec t(11;14)] ou en association avec le bortézomib et la dexaméthasone. Le carfilzomib est un inhibiteur du protéasome de deuxième génération montré plus efficace que le bortézomib en rechute (essai de phase III ENDEAVOR). Cet essai de phase II a évalué l’association carfilzomib-dexaméthasone-vénétoclax chez des patients atteints de MM en rechute.

22 Au total, 42 patients ont été traités dans cet essai
Au total, 42 patients ont été traités dans cet essai. Ils ont reçu en médiane 2 lignes antérieures avant l’entrée dans l’essai, et un tiers étaient réfractaires au lénalidomide et au bortézomib. Huit patients (19 %) étaient t(11;14).

23 Il s’agit bien sûr de résultats préliminaires, avec un nombre de patients limité, mais les taux de réponse sont excellents, surtout pour les sujets avec t(11;14) : 100 % de taux de réponse globale dont 63 % de rémission complète.

24 Il s’agit d’un essai de phase I non randomisé, évaluant un CAR T BCMA bispécifique.

25 Dans cette étude, 57 patients ont été inclus ; la durée médiane de suivi est de 12 mois (0,7-25). On observe 90 % de CRS mais aucun cas de CRS de grade 4. En dehors des CRS, les événements indésirables les plus fréquents étaient : - la fièvre (91 %) ; - la thrombopénie (49 %) ; - la leucopénie (47 %) ; - la cytolyse hépatique (39 %) ; - 1 seul cas de neurotoxicité de grade 1 (aphasie, mouvements anormaux, agitation). Le taux de réponse globale est de 88 %, la réponse complète est de 74 % (42 patients) et la MRD négative est de 68 % (39 patients).

26 La survie sans progression est supérieure chez les patients qui ont une MRD négative.

27 La survie globale est supérieure chez les patients qui ont une MRD négative. Ces résultats sont intéressants mais un peu décevants chez des patients n’ayant pas été lourdement traités avant les CAR T. Le nombre médian de ligne de traitement est de 3 mais seuls 10 patients (18 %) ont été autogreffés et 34 patients (60 %) ont été exposés à la fois à un inhibiteur du protéasome et à un IMiD. Le nombre de patients réfractaires aux inhibiteurs du protéasome et/ou aux IMiD n’est pas connu. Par ailleurs, les traitements reçus ne sont pas précisés. Chez des patients non lourdement traités, on se serait attendu à une SSP plus longue. Quels seraient le taux de réponse, de MRD et la SSP chez des patients plus lourdement traités et réfractaires? A ce stade, ces résultats ne permettent pas d’envisager que les CAR T puisse se positionner comme un traitement précoce dans le myélome multiple.

28 Analyse couplée des résultats de TEP effectuées dans le cadre de 2 essais de première ligne ayant pour objectif d’évaluer l’intérêt de l’autogreffe dans le contexte d’un traitement d’induction à base de bortézomib (essais EMN02 et IFM2009).

29 En analyse univariée, l’obtention d’un score de Deauville inférieur à 4 est un facteur pronostique associé à une meilleure SSP que ce soit pour les lésions focales (SSP à 5 ans : 44,9 mois versus 26,6 mois) ou pour la moelle (41,9 mois versus 26,6 mois).

30 En analyse univariée, l’obtention d’un score de Deauville inférieur à 4 est également associée à une augmentation de la survie globale pour les lésions focales (SG à 5 ans 73 versus 63,3 %) et la moelle (75,5 versus 49,7 %). En analyse multivariée, l’obtention d’un score de Deauville inférieur à 4 pour les lésions focales et pour la moelle sont 2 facteurs pronostiques indépendants associés à une amélioration de la SSP et de la survie globale. Ces résultats confirment l’intérêt pronostique de la réponse métabolique évaluée par TEP chez les patients éligibles à l’autogreffe traités en première ligne. Par ailleurs, ils permettent d’envisager une standardisation de l’analyse des TEP dans le myélome en utilisant le score de Deauville.