Traitement en double-aveugle Puissance pour supériorité

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1 Traitement en double-aveugle Puissance pour supériorité
Étude MARINER : rivaroxaban faible dose versus placebo en thrombo-prophylaxie chez des patients ayant quitté l’hôpital après une hospitalisation pour un problème médical (1) Sélection Traitement en double-aveugle Post-traitement Randomisation Sous groupe 1 Patients avec ClCr ≥ 30 et < 50 ml/mn Ratio 1:1 Sous groupe 2 Patients avec ClCr ≥ 50 ml/mn Rivaroxaban 7,5 mg /j Placebo Rivaroxaban 10 mg /j 30 jours de suivi Médical aigu + : 1. Score total de risque IMPROVE VTE > 4 ou 2. Score total de risque IMPROVE VTE 2 ou 3 et élévation des D-dimères (>2x VLN) J-10 J1 J45 (EOT) J75 (EOT) Critère composite principal d’efficacité : évènements thrombo-emboliques veineux (TEV) symptomatiques ou décès en rapport avec TEV) Critère secondaire d’efficacité : décès en rapport avec TEV (schéma hiérarchique) Critère principal de tolérance : saignements majeurs (définition de l’ISTH) Taille estimée de l’échantillon – étude monitorée par la survenue d’évènements Taille échantillon Placebo RRR Évènements Puissance pour supériorité p 2 α 12 000 2,5 % 40 % 161 90 % 5 % ESC D’après Spyropoulos AC et al., Hot Lines I, actualisée

2 Rivaroxaban versus placebo
Étude MARINER (2) Composants du critère principal et des critères secondaires jusqu’à J45 Rivaroxaban (n = 6 007) Placebo (n = 6 012) Rivaroxaban versus placebo Critères n (%) HR (IC95) [1] p [2] Critère principal d’efficacité (TEV symptomatique et décès en rapport avec TEV) 50 (0,83) 66 (1,10) 0,76 (0,52-1,09) 0,136 TVP distale symptomatique 4 (0,07) 13 (0,22) 0,31 (0,10-0,94) 0,039 EP symptomatique non fatale 7 (0,12) 15 (0,25) 0,47 (0,19-1,14) 0,096 Décès en rapport avec TEV 43 (0,72) 46 (0,77) 0,93 (0,62-1,42) 0,751 Décès (EP) 3 (0,05) 5 (0,08) 0,60 (0,14-2,51) 0,485 Décès (EP ne pouvant être exclue) 40 (0,67) 41 (0,68) 0,98 (0,63-1,51) 0,912 Critères secondaires d’efficacité 13 (0,77) TEV symptomatique (TVP distale et EP non fatale) 11 (0,18) 25 (0,42) 0,44 (0,22-0,89) 0,023 Composite TEV symptomatique et mortalité toutes causes 78 (1,30) 107 (1,78) 0,73 (0,54-0,97) 0,033 Composite TEV symptomatique, IDM, AVC non hémorragique et décès CV 94 (1,56) 120 (2,00) 0,78 (0,60-1,02) 0,073 Mortalité toutes causes 71 (1,18) 89 (1,48) 0,80 (0,58-1,09) 0,156 [1] Modèle proportionnel de Cox stratifié en fonction de la ClCr initiale (30-<50 ml/mn versus > 50 ml/mn), avec le traitement comme covariable [2] p pour la supériorité du rivaroxaban versus placebo à partir du modèle proportionnel de Cox ESC D’après Spyropoulos AC et al., Hot Lines I, actualisée

3 Étude MARINER (3) Critère principal d’évaluation en fonction de la dose/fonction rénale initiale TEV symptomatique et décès en rapport avec TEV jusqu’à J45 10 mg x 1/j (ClCr ≥ 50 ml/mn) 7,5 mg x 1/j (ClCr 30-< 50 ml/mn) (%) (%) p = 0,994 p = 0,075 32 48 18 18 Rivaroxaban 10 mg (n = 4 909) Placebo (n = 4 913) Rivaroxaban 7,5 mg (n = 1 098) Placebo (n = 1 099) ESC D’après Spyropoulos AC et al., Hot Lines I, actualisée

4 Rivaroxaban versus placebo
Étude MARINER (4) Tolérance : saignements (période sous traitement) Rivaroxaban (n = 5 982) Placebo (n = 5 980) Rivaroxaban versus placebo Critères n (%) HR (IC95) [1] p [2] Saignements majeurs 17 (0,28) 9 (0,15) 1,88 (0,84-4,23) 0,124 Diminution Hb ≥ 2 g/dl 14 (0,23) 6 (0,10) 2,33 (0,89-6,05) 0,084 Transfusion ≥ 2 CG 11 (0,18) 3 (0,05) 3,66 (1,02-13,10) 0,047 Site critique 2 (0,03) 1,50 (0,25-8,97) 0,657 Evoluant vers le décès 0 (0,0) NA (NA-NA) 0,485 Saignement non majeur mais cliniquement important 85 (1,42) 51 (0,85) 1,66 (1,17-2,35) 0,004 [1] Modèle proportionnel de Cox stratifié en fonction de la ClCr initiale (30-<50 ml/mn versus > 50 ml/mn), avec le traitement comme covariable [2] p pour la supériorité du rivaroxaban versus placebo à partir du modèle proportionnel de Cox ESC D’après Spyropoulos AC et al., Hot Lines I, actualisée

5 Étude MARINER (5) Conclusions
Le rivaroxaban, administré à des malades à haut risque de TEV pendant 45 jours après la sortie de l’hôpital, n’a pas permis de réduire significativement le risque de survenue du critère principal composite (TEV symptomatique + décès en rapport avec la TEV) Des analyses complémentaires montrent : Une réduction de 56 % des évènements TEV symptomatiques Une réduction de 27 % des évènements TEV symptomatiques + mortalité toutes causes La dose réduite pour les patients avec atteinte rénale modérée n’a pas permis d’obtenir la même efficacité sur la TEV Le risque de saignements sévères était très faible et non significativement augmenté sous rivaroxaban ESC D’après Spyropoulos AC et al., Hot Lines I, actualisée