NOTIONS DE VIROLOGIE, PHYSIOPATHOLOGIE ET HISTOIRE NATURELLE DU VIH

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1 NOTIONS DE VIROLOGIE, PHYSIOPATHOLOGIE ET HISTOIRE NATURELLE DU VIH
DIU des Grands Lacs MAI 2018, Promotion 12, Session 1, Médecins 19 juin 2018 Dr Marion Dollat/ CHU Avicenne Bobigny

2 Objectifs connaître les principales différences entre VIH-1 et -2
connaître le cycle de réplication du VIH et ses implications pour le traitement connaître les interactions entre charge virale et CD4 savoir les implications de la baisse des CD4 sur l’expression clinique du VIH-sida connaître les 4 stades OMS

3 Virologie VIH = HIV

4 HIV/SIDA : > 40 ans ? Millions de personnes vivant avec le HIV
? 50 3TT Durban AZT HIV-2 en Afrique de l’Ouest 45 40 Commercialisation des tests VIH Identification d’une épidémie héterosexuelle en Afrique 35 HIV identifié comme cause du SIDA 30 1er cas de syndrome d’immunodéficience aux USA Millions de personnes vivant avec le HIV 25 20 15 10 5 1980 1985 1990 1995 2000 2005

5 Deux types de HIV HIV-1 Global HIV-2 Afrique de l’ouest

6 HIV-2 prévalence faible / HIV-1
Afrique de l’Ouest : Sénégal /Guinée Bissau/Côte d’Ivoire / Mali / Burkina; rare ailleurs moins dangereux que HIV-1 moins transmissible charge virale plus faible évolution plus lente mais maladie identique résistance naturelle à certains ARV (NNRTI)

7 HIV-1/2 proche des lentivirus des primates (SIV)
Au moins 40 espèces infectées Seulement chez les primates africains Chaque espèce est infectée avec un SIV spécifique Non-pathogène dans l’hôte naturel? SIVcol SIVden SIVbkm SIVsyk SIVtal SIVdeb SIVmus SIVasc SIVgsn SIVagm Vervet SIVery Tantalus Grivet SIVmon SIVmnd-2/drl SIVrcm VIH-1/ O SIV lho/sun/mnd-1 HIV-1/ M HIV-1/ N SIVagmSAB SIVcpz/SIVgor/HIV-1 SIVolc SIVwrc SIVsmm/ HIV-2

8 Transmission inter-espèce du singe à l’homme
Origine du HIV Transmission inter-espèce du singe à l’homme HIV-2 < SIVsmm chez les mangabés en Afrique de l’Ouest HIV-1 <SIVcpz/SIVgor chez chimpanzés et gorilles en Afrique centrale

9 Grande diversité génétique du VIH-1 :  suivre l’évolution de l’épidémie
F1 F2 K B D C H A1 100 A2 G J SIVcpz-CAM3M3 SIVcpz-USS. GROUPE N SIVcpz-GAB1 GROUPE O GROUPE P SIVcpz-ANTT GROUPE M F A B/D 4 groupes (transmission inter-espèces) Groupe M (Major) 9 sous-types (A, B, C, D, F, G, H, J, K) Plus de 70 formes recombinantes entre ces sous-types Circulating Recombinant Forms (CRF) Unique Recombinant Forms (URF)RF)

10 Très grande diversité génétique en Afrique SS

11 Structure du VIH patrimoine génétique sous forme d’ARN
enveloppe externe patrimoine génétique sous forme d’ARN 3  enzymes indispensables à sa réplication transcriptase inverse, intégrase, protéase cible des ARV

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13 Réplication du VIH VIH = ne peut assurer sa réplication seul doit pénétrer dans des cellules pour utiliser leur noyau pour se répliquer pénétration grâce aux récepteurs CD4 lymphocytes CD4 cible prioritaire du VIH après utilisation du noyau : destruction des L CD4

14 Cycle de réplication du VIH et sites d’action des ARV
gp 120 virale Inhibiteurs d’entrée . Inhibiteur de fusion : T20 . Inhibiteur des corécepteurs Récepteur CD4 de la cellule ARN viral Inhibiteurs de la transcriptase inverse Analogues nucléosidiques: AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, ABC Nucléotidique: TDF Non nucléosidiques: NVP, EFZ Transcriptase inverse Nucléocapside virale Enveloppe de la cellule ADN proviral Intégration de l’ADN proviral au génome cellulaire ARN viral Noyau cellulaire Inhibiteur de l’intégrase raltegravir, dolutégravir ARN messager viral Cytoplasme de la cellule Synthèse des protéines précurseurs virales Inhibiteur de l’assemblage Inhibiteurs de protéases: LPV, ATV, DRV…+ ritonavir Assemblage de nouveaux virus Relargage de nombreux virus infectants puis destruction du lymphocyte T-CD4 Cycle de réplication du VIH et sites d’action des ARV

15 Infection VIH : fusion membranaire

16 Amplification virale intense
INFECTION : 1 virus PRODUCTION

17 Le VIH détruit progressivement l’immunité
Physiopathologie Le VIH détruit progressivement l’immunité

18 Système immunitaire normal
Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes (TD), … 2 mécanismes principaux/complémentaires Humorale = lymphocyte B => production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag  facilite la destruction cellulaire Cellulaire = lymphocyte T, macrophages 3 « familles » de lymphocytes T selon le récepteur de surface: * CD8 = cellules tueuses * lymphocyte T NK = Natural Killer * CD4 = « chef d’orchestre »

19 = rôle majeur de « coordination » entre les acteurs
Lymphocyte T CD4 Lymphocyte T CD4 = rôle majeur de « coordination » entre les acteurs => CIBLE PRINCIPALE DU VIH

20 Réplication continue du VIH dans les cellules CD4 + au sein des tissus lymphoïdes
tissus lymphoides des muqueuses digestive et génitale rate ganglions Circulation sanguine

21 Etapes initiales de l’infection VIH

22 réplication virale intense sérologie pas encore positive = piège ++
Primo-infection réplication virale intense production d’un 1 à 10 milliards de nouveaux virus /jour! sérologie pas encore positive = piège ++ risque de transmission majeure envahissement des « sanctuaires » où le VIH sera « à l’abri » des ARV = pas de « guérison » possible  diagnostic et TT précoce

23 Manifestations cliniques d’une primo-infection VIH
90% symptomatiques mais symptômes non spécifiques = peu reconnus sous-diagnostiquée sérologie pas encore positive (au début)

24 Eruption et fièvre 2 à 4 semaines après la contamination
Asthénie, arthralgies, polyadénopathies, pharyngite (“angine”), aphte et candidose buccal, meningo-encephalite Souvent tableau incomplet

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26 Diminution du nombre de CD4

27 Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH
Effet cytopatthogène du VIH + lyse CD4 infectés par CD8 + déficit de régénération

28 Histoire naturelle

29 Les 3 phases de l’infection
1- Primo-infection 2- Phase de latence clinique (durée variable) 3- Phase symptomatique (= IO)

30

31 Valeur prédictive du niveau de réplication virale

32 Progression de la maladie HIV
Progresseurs typiques 7-10 ans 90 % Infection VIH <5 % Progresseurs rapides <3 ans Non progresseurs à long terme >10-15 ans <10 % CD4 normaux, stables

33 2 marqueurs de suivi

34 Survenue des infections opportunistes en fonction du nombre de CD4

35 Infection opportuniste
Agent infectieux Hôte Statut immunitaire de l’hôte Maladie

36 Vrai ou Faux? En Afrique de l'Ouest, le VIH-2 est plus virulent que le VIH-1. Le lymphocyte T CD4 est la principale cible du VIH. 3. La transcriptase inverse est l'enzyme qui permet au VIH d’intégrer son ARN à l'ADN de ses cellules cibles au cours de sa réplication. 4. La sérologie VIH est positive à tous les stades de l’histoire naturelle de l’infection à VIH. 5. Après une primo-infection, l'infection à VIH évolue vers une phase chronique asymptomatique durant laquelle le virus arrête de se répliquer.

37 Vrai ou Faux? 1. En Afrique de l'Ouest, le VIH-2 est plus virulent que le VIH-1: FAUX 2. Le lymphocyte T CD4 est la principale cible du VIH. VRAI 3. La transcriptase inverse est l'enzyme qui permet au VIH d’intégrer son ARN à l'ADN de ses cellules cibles au cours de sa réplication. FAUX 4. La sérologie VIH est positive à tous les stades de l’histoire naturelle de l’infection à VIH. FAUX 5. Après une primo-infection, l'infection à VIH évolue vers une phase chronique asymptomatique durant laquelle le virus arrête de se répliquer. FAUX

38 Classification OMS

39 Intérêts d’une classification
Prise en charge individuelle Rationalisation des stratégies Prophylaxies ARV mais maintenant TT « universel » Collectif : données épidémiologiques Évaluation / validation des stratégies Comparaisons / partage d’expérience

40 Stade I 1. Asymptomatique 2. Lymphadénopathie persistante généralisée

41 Stade II 1. Perte de poids, < 10% du poids corporel
2. Manifestations cutanéo-muqueuses mineures (dermatose séborrhéique, prurigo, mycoses unguéales, ulcérations buccales récurrentes, chéilite angulaire) 3. Zona dans les cinq dernières années 4. Infections récidivantes des voies respiratoires supérieures (sinusite, bronchite, otite moyenne, pharyngite) Et/ou échelle de performance 2 : symptomatique, activité normale

42 Stade III 1. Perte de poids inexpliquée > 10 % du poids corporel 2. Diarrhée chronique inexpliquée > 1 mois 3. Fièvre prolongée inexpliquée (intermittente ou constante) > 1 mois 4. Candidose buccale (muguet) 5. Leucoplasie chevelue de la cavité buccale (EBV) 6. Tuberculose pulmonaire 7. Infections bactériennes graves (pneumonie, pyomyosite, infection osseuse ou articulaire, méningite…) 8. Stomatite, gingivite, parodontite ulcérée nécrosante aigue Et/ou échelle de performance 3 : alité < 50% du jour durant le dernier mois.

43 Stade IV 1. Syndrome cachectique dû au VIH 2. Pneumopathie à Pneumocystis jirovecii 3. Toxoplasmose cérébrale 4. Cryptosporidiose, isosporidiose 5. Cryptococcose extrapulmonaire 6. Maladie cytomégalovirus d’un organe autre que foie, rate ou nodule lymphatique (ex: rétinite) 7. Infection au virus Herpes simplex, mucocutanée (> 1 mois) ou viscérale 8. Leucoencéphalopathie multifocale progressive 9. Toute mycose endémique disséminée 10. Candidose de l’œsophage, de la trachée, des bronches

44 Stade IV (suite) 11. Mycobactériose atypique, disséminée ou pulmonaire
12. Septicémie à salmonelle non-typhoïdique 13. Tuberculose extrapulmonaire 14. Lymphome 15. Sarcome de Kaposi 16. Encéphalopathie VIH Et/ou échelle de performance 4 : alité > 50% de la journée durant le dernier mois.

45 Classification OMS : exercice

46 OMS 1 OMS 2 OMS 3 OMS 4

47 Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur l’histoire naturelle du VIH

48 29.4% 8.8%

49 Déclin des événements SIDA sous ARV
(183 événements, 1457 PA) 40 35 30 25 Incidence pour 100 PA 20 15 10 T 33 5 -6 -6 ARV 3 9 15 Mois Telenti et al. JAMA 1999

50 Pourquoi ? Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH ARV restaure l’immunité

51 Effet du HAART sur les manifestations cliniques
ARV

52 L’essentiel à retenir (1)
VIH-1 > VIH-2 dominant et plus virulent VIH ne peut se répliquer seul : utilise les lymphocytes CD4  destruction 3 enzymes indispensables à la réplication reverse-transcriptase, intégrase, protéase cible des ARV destruction des CD4 => déficit immunitaire

53 L’essentiel à retenir (2)
déficit immunitaire = apparition des IO primo-infection : phase clé diagnostic et TT précoce +++ classification OMS : 4 stades stade 4 = SIDA être séropositif (VIH+) ≠ SIDA 2 marqueurs de suivi : CV ++++ et CD4 ±