Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Colloque : les cancers d’origine professionnelle Dominique Bordessoule Faculté de médecine CHU Limoges Les cancers.

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1 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Colloque : les cancers d’origine professionnelle Dominique Bordessoule Faculté de médecine CHU Limoges Les cancers professionnels Benzène et hémopathies

2 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzène et Cadre légal  Maladie professionnelle  tableau 4 du régime général et 19 du régime agricole  Valeur limite :  concentration dans l'air d'un composé chimique que peut respirer une personne pendant un temps déterminé sans risque d'altération de sa santé,  La valeur est exprimée généralement en volume ―(ppm ou partie par million) ou en poids (mg/m3).

3 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Méthodologie  Relation de causalité entre un carcinogène et un cancer ―Publication de cas isolés dits cas « princeps » avec une description précise de la maladie de l’exposition à l’agent suspect de la chronologie d’arguments expérimentaux ―Publications de cas identiques par des auteurs indépendants ―Etudes de cohortes populations à risque ―Etudes épidémiologiques cas-témoins cohortes de malades Benzène principes généraux

4 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Méthodologie  Critères de Hills (1989) ―La puissance de l’association en terme de significativité. ―La reproductivité de l’association par différents groupes et différentes cohortes. ―La spécificité de l’association nécessitant des travaux précis impliquant chaque variété de maladie avec un toxique. ―La chronologie de l’association. ―La relation avec l’intensité de l’exposition. ―Le rationnel biologique. ―Les évidences expérimentales. Benzène principes généraux

5 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Méthodologie  Les biais +++ ―L’évaluation du risque professionnel d’hémopathies lié aux expositions au benzène varie selon: les auteurs, les méthodologies utilisées, le type d’exposition  taux de benzène, durée de l’exposition  association avec d’autres solvants les entités clinico-pathologiques étudiées Benzène principes généraux

6 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Méthodologie  Biais ―l’objectivité des auteurs de leur indépendance par rapport aux firmes pétrolières.  le lien financier avec les firmes industrielles  les associations de patients => observatoires épidémiologiques indépendants et internationaux International Agency for Research on Cancer (IARC), National Cancer Institut (NCI), Chinese Academy of Preventive Medicine (CAPM) National Institut of Occupational Safety and Health (NIOSH). Benzène principes généraux

7 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Méthodologie  Biais Choix de la cohorte des sujets à surveiller ―dilution de l’échantillon. =>mélange des sujets sujets réellement exposés sujets de la même firme mais non ou peu exposés ―Méthode calcul Cohorte « Pliofilm » Benzène principes généraux

8 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Méthodologie  Biais ―benzène multiples métabolites multiples produits  xylène, toluène  pesticides Benzène principes généraux

9 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Méthodologie  Biais ―benzène multiples métabolites multiples toxiques  xylène, toluène  pesticides multiples expositions  occupationnelles  tabagisme, habitat Benzène principes généraux

10 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzène principes généraux  Méthodologie  Biais ―Hémopathies avec de nombreux sous-types « leucémie »  LA et hémopathies (MM)  LA, LMC, LLC  LAL, LAM  Variétés FAB des LA Hémopathies lymphoïdes  MM, LNH, HD, LLC  Lymphomes: LNH +HD Très faible incidence  L à tricholeucocytes

11 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzène principes généraux  Méthodologie  Biais ―Progrès thérapeutiques inégaux La variable utilisée:  Le ratio standardisé de mortalité « SMR»  Le ratio standardisé de cas incidents « SIR » SMR proche de la SIR car peu de guérison  Leucémies aigues du sujet agé  Myélodysplasies  Myélomes SMR 50% cas  Lymphomes: LNH +HD

12 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Le Benzène  solvant organique ―famille des hydrocarbures aromatiques monocycliques  absorbé par voie digestive et respiratoire  forte lipo-solubilité => dans les tissus riches en graisses. ― le système nerveux central ― la moelle osseuse  La moelle osseuse sensible à la toxicité du benzène ― forte concentration de tissu graisseux, ― myélopéroxydase (MPO) cellules de la lignée granuleuse Benzène rationnel fondamental

13 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzène rationnel fondamental  Le Benzène et les enzymes détoxifiants  Myélopéroxydase medullaire  Cytochrome P 450 2E1 dans le foie ―conjugaison avec le glutation => benzène dihydrodiol puis en catéchol. ―métabolite à élimination urinaire => le trans-trans-muconaldehyde => l’acide S.phénylmercapurique.  NAD(P)H :quinone oxydoréductase (NQO1) => métabolites finaux les plus toxiques : p-benzoquinones

14 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges cytochrome

15 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzène rationnel fondamental  mécanisme de la toxicité  Toxicité directe sur la moelle osseuse ―Libération de radicaux libres => pancytopénies ―trans,trans-muconaldehyde (MUC) => phagocytose excessive => libération de PGE2 => inhibition de l’hématopoïèse

16 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges => Benzène rationnel fondamental

17 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzène rationnel fondamental  mécanisme de la toxicité  Toxicité directe sur la moelle osseuse radicaux libres / phagocytose / PGE2 => pancytopénies  La transformation maligne => un continuum pathologique - pancytopénies réversibles du benzène sur l’hématopoïèse, - aplasies irréversibles - myélodysplasies - LA  Déficit immunitaire

18 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Les effets géno-toxiques des métabolites du Benzène sur ―Les animaux ―les progéniteurs (CD34) ―Les cellules endothéliales ―Les lymphocytes périphériques des patients exposés au benzène  Les anomalies cytogénétiques: ―Eastmond et al, 1994, ―Rithidech et al 1999, ―Fabiani et al 2001, ―Chen et al 2004, ―Zhang et al 2005 Whysner et al, 2004 Benzène rationnel fondamental

19 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzène effet génotoxique  anomalies chromosomique récurrentes:  atteintes du Chromosome 5 et du 7 ―les chromosomes 2, 4, 7 (Dean et al, 1985), ―une monosomie 7 (Johansson et al, 1991), ―une trisomie 8 (Zhang et al, 1998 et Smith et al, 1998), ―Une translocation t(8,21)  des translocations avec le 11q23 ( géne MLL)  Ces anomalies chromosomiques  présentes dans les cellules malignes  dans les lymphocytes des sujets exposés sans hémopathies  possiblement transmissibles

20 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzène rationnel fondamental  Effet clastogénique de la 1,4-benzoquinone  La 1,4-benzoquinone, métabolite hautement toxique - propriété de se lier à la topo-isomérase II, à l’ADN à la tubulines, aux histones, (Smith et al, 1996, Faiola et al, 2004).

21 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Inhibiteur de la Topoisomérase II etoposide

22 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges www.staff.ncl.ac.uk/i.r.hardcastle/ antibiotics.html http://www.img.cas.cz/dbc/gallery.htm Mouse 3T3 fibroblast (normal) 3T3 after vincristine Red – anti-tubulin; Green – anti-vimentin; Blue -- DNA

23 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Action de type alkylant  Anomalies du 5 et du 7: - délétion de gènes protecteurs de tumeur - activation de proto-oncogènes, - dysrégulation des voies de la - prolifération, - différenciation - apoptose Benzène rationnel fondamental

24 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Qui est à risque? Exposition toxique

25 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Susceptibilité à la toxicité du benzène Benzene Benzene oxide Phenol Hydroquinone 1,4-Benzoquinone CYP2E1 NQO1MPO Risque NQO1 diminué(2.6) CYP2E1 élevé(2.5) Combinaison(7.8) TOXICITY

26 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzène et hémopathies  Pathologie déficitaire de la moelle oseuse  Aplasie ou hypoplasie médullaire  Pathologie proliférative ou maligne  Myéloide ―Leucémie aiguë ―Myélodysplasie ―Leucémie myéloide chronique  Lymphoide ―Lymphomes Lymphomes malins non Hodgkinien Hodgkin ―Myélome ―Leucémie lymphoide chronique ―Leucémie à tricho- leucocytes

27 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzene et aplasie  Aplasie médullaire  Apparition progressive ―Cytopénies réversibles ―Cytopénies irréversibles  Le diagnostic :  Sur une NFS systématique.  Manifestations cliniques ―Syndrome anémique ―Syndrome infectieux ―Syndrome hémorragique

28 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Lien de causalité aplasie médullaire – benzene  Démontré par de nombreux rapports cliniques ―IARC 1982, Aksoy 1988, 1989, Young 1994…  Des études de cohorte chez les travailleurs exposés : ―Cohorte Turque : Aksoy 1971 et suivi 1978 ―Cohorte Chinoise : Yin 1987 et suivi 1996  Incidence aussi forte que 100/100 000 cas/an pour 100 ppm ―Smith 1996 Benzène et aplasie médullaire

29 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Lien de causalité aplasie médullaire – benzene  Récemment, preuves expérimentales par Qu 2002 ―Étude de la toxicité du benzène par des bio-marqueurs : Corrélation entre le taux de métabolites urinaires  Acide S.phénylmercapurique et acide tt-muconique  BO-albumine  Anomalies cytogénétiques en FISH sur les lymphocytes Benzène et aplasie médullaire

30 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Lien de causalité aplasie médullaire – benzene  preuves expérimentales par Qu 2004 ―Étude de la toxicité du benzène à faible dose avec relation-dose : Cohorte de 250 ouvriers dans la chaussure Étude des mêmes bio-marqueurs avec appariement sur les témoins (y compris tabac, concentration toluène dans l’air…)  tx < 1 ppm :  tous les leucocytes (PN/LyB/NK) :  plaquettesp < 0.0001 :  Hb uniquement pour tx > 10 ppm Benzène et aplasie médullaire

31 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  En conclusion :  lien de causalité direct entre le benzène et aplasies médullaires.  Il est donc recommandé de maintenir cette pathologie dans le tableau professionnel n°4  de modifier la terminologie obsolète : les « affections hématologiques acquises, isolées ou associées, de type hypoplasiques, aplasiques » (anémie ; leuco-neutropénie ; thrombopénie) et de la remplacer par les « Hypoplasies et aplasies medullaires acquises primitives non réversibles (anémie; leuco-neutropénie; thrombopénie) » Benzène et aplasie médullaire

32 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzene et leucémies aigues  Définition:  Prolifération clonale maligne de cellules souches médullaires indifférenciées.  Diagnostic biologique :  NFS : ―Pancytopénie ―Prolifération blastique  Myélogramme : ―> 20 % de blastes

33 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Lien de causalité leucémie aigue – benzene : Cum. Expose ppm-yearsLeukemia RangeMeanPerson years Observe deaths Expected per yr 0-45113048266.16 45-4001511632063.84 400-1000602466731.58 >1000134191560.440 Total132525842112.1  Consensus scientifique dès 1982 sur la relation LA- benzène  Lien de causalité avec effet-dose : Rinsky 1987, Hayes 1997, Wong 1995 Pliofilm Data (SWRI p 215)

34 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Lien de causalité leucémie aigue – benzene :

35 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzene et leucémies aigues ―Méta-analyse de Schnatter 2005 :

36 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzene et leucémies aigues  Lien de causalité leucémie aigue–benzene  Diminution du risque à distance ―Réactualisation des cohortes anciennes : Silver 2002

37 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  En conclusion :  lien de causalité direct entre le benzène et leucémie aiguë  Il est donc recommandé :  de maintenir cette pathologie dans le tableau professionnel n°4  Consensus:  Leucémies aiguës myéloblastique et lympoblastique (sous réserve d’une durée d’exposition de 6 mois) à l’exclusion des leucémies aiguës avec des antécédents d’hémopathie. Benzène et leucémie aiguë

38 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Les myélodysplasies  Lien de causalité avec le benzène : ―Cohortes fortement exposées : Travis 1994, Savitz 1997, Snyder 1994 ―Effet-dose décrit par : mélangé aux LAM : Wong 1995. individualisé comme SMD :  Guenel 2002, Rinsky 2002, Collins 2004  Yin 1996 : excès de SMD avec un OR à 4,1, soit : < 10 ppm : OR 3,2 10-24 ppm : OR 5,1 > 25 ppm : OR 7,1 Benzène et Myéloysplasie laboratoire d ’hématologie CHU Limogese

39 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  En conclusion :  lien de causalité direct entre le benzène et myélodysplasie  Il est donc recommandé :  de maintenir cette pathologie dans le tableau professionnel n°4  de modifier la terminologie: ―les « affections dysplasiques » (anémies ; leuco-neutropénies ; thrombopénies) ― les « hypercytoses d’origine myélodysplasiques », ― par « les syndromes myélodysplasiques ».  => Proposition retenue: OUI et on ajoute (Anémie réfractaire, Anémie réfractaire par excès de blastes, Syndrome 5q-, leucémie myélomonocytaire chronique) Benzène et Myéloysplasie

40 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzene et leucémie myéloïde chronique  méta-analyse Schnatter en 2005 ―Non significatif sur 4/5 études de cohorte ―Significatif pour 1/5 études de cohorte Études de cohortes nichées Épidémiologie des LMC

41 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  En conclusion :  lien de causalité direct entre le benzène et LMC  Il est donc recommandé :  de maintenir cette pathologie dans le tableau professionnel n°4 sous forme de syndrome myéloprolifératif  Recommandations aux médecins du travail  d’identifier les syndromes myéloprolifératifs déclarés selon la classification internationale : ―maladie de Vaquez, LMC, thrombocytémie essentielle, splénomégalie myéloïde. Benzène et leucémie myéloïde chronique

42 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzene et Lymphome discuté +++

43 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzene et Lymphome discuté  Lien de causalité  Arguments expérimentaux: ―1980 par les études expérimentales chez les animaux ―Les études sur les populations lymphocytaires chez les travailleurs exposés Diminution des lymphocytes B à 5 ppm (Bogadi-sare, 2003) Pas de diminution à 0,6 ppm ( Tsai SP pour la Shell, 2004) Étude de la toxicité du benzène par des bio-marqueurs (Qu 2002)  Corrélation entre le taux de métabolites urinaires  Anomalies cytogénétiques en FISH sur les lymphocytes Anomalies des lymphocytes à faibles doses 1ppm (Qu L, Sciences, dec 2004)  390 cas (250 travailleurs exposés industries, automobiles….)  Diminution des Lymphocytes totaux ( 0,0014),  Avec une relation dose effet Rapport de l’INERIS (février 2005)  « la numération des lymphocytes est utilisé comme un test sensible de l’hématotoxicité du benzène »

44 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Lien de causalité lymphome – benzene  Récemment, preuves expérimentales+++ ― 23 travailleurs chinois (Shangai) exposés au benzène Différentes industries: colles, peintures, pétrochimie, pharmacie Expositions fortes: 50 à 300 ppm Délai de 6 à 22ans ( éviction depuis 2,7ans)  Lymphocytopenia  Excés de LGL  « prolifération clonale ds les lymphocytes T de la MO(14/23 cases) => rearrangements clonaux des gene V  TCR,V  et V  + V  R.D. Irons et al. / Leukemia Research 29 (2005) 1371–1380 Benzène et lymphomes

45 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzene et Lymphome  Lien de causalité  Etudes de cohorte de travailleurs exposés => un excès de lymphomes ―Colle: Aksoy et al, 1976, et Vianna et al, 1979, Marsh et al, 1985, Etudes Chinoises NCI/CAPM Hayes et al, 1997, 2001  1972-1987 sur cohorte 74828 travailleurs  58 cas observés vs 13 attendus RR 2,3 (?)  Dose effet cité mais non argumenté ―Marins des pétroliers suédois (Nilsson et al en 1998) 1971 à 1987: 20 cas observés vs 6 attendus OR 63,3 (1,1-10,6) ―Ouvriers de la pétrochimie en Italie (Consonni et al en 1999) 1949-1982: 1583 ouvriers 15 cas observés vs 8,4 attendus SMR 179 (100-255)

46 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzene et Lymphome  Lien de causalité  Études de cohortes de sujets exposés au benzène environnemental: un excès de lymphomes ―routiers par Balarajan et al, 1983, ―policiers motorisés Romains par Forastiere et al, 1994, ―mécaniciens automobiles aux USA par Hunting et al, 1995.

47 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzène et lymphomes  Lien de causalité  Etudes de cohorte de travailleurs exposés => Etudes de cohorte => Pas d’excès de lymphomes ―Série anglaise ( Sorahan T, OEM, 2005) 1968-2002: étude de la SMR ( certificat de décès)  68 Cancers de cause indéterminée: SMR 140  « under-ascertainement of up to 51% »(46/91 entre 68-74)  Pas d’info sur le niveau d’exposition au benzéne « qqs heures /semaine »  Pas d’analyse par période de latence

48 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzène et lymphomes  Lien de causalité  Etudes de cohorte de travailleurs exposés => pas d’ excès de lymphomes ―Etudes des pétroliers Raabe et al en 1998, Wong … ―Série australienne ( Glass DC, Epidemiology, 2003) 1981-93: étude cas-contrôle nichée  4,91(0,01-21,8)  SMR ( certificat de décès)  Biais inverses: - travailleurs non exposés ds l’industrie pétrolière - tagagisme  Indépendance des auteurs: Australian Institut of Petroleum

49 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  Lien de causalité ―Étude cas témoin à partir de patients: Étude Daures JP/ Fabbro-Perray  Exposition au benzène >810jrs  OR 4,6 ( 1,1-19,2)  Avec un effet dose de la durée d’exposition Cas contrôle on-going Wong 2005 Benzène et Lymphome

50 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzène et Hodgkin  En conclusion :  pas de lien de causalité direct entre le benzène et la maladie de Hodgkin  Il est donc recommandé :  de ne pas inscrire cette pathologie dans le tableau professionnel n°4

51 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzène et Myélome  En conclusion :  données conflictuelles sur le lien de causalité direct  Il est donc recommandé :  D’effectuer des études épidémiologiques sur des suivis de cohortes de patients menées par des investigateurs indépendants  Etudes attendues de façon urgente pour trancher.

52 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  méta-analyse Schnatter en 2005 ―Non significatif Pour les populations soumis à des expositions élevées alors que le risque semble significatif pour des expositions faibles (Glass et al en 2003 et Guenel et al en 2002) ―Significatif pour Études de cohortes nichées avec une effet dose pour au moins deux des trois études. Benzène et leucémie Lymphoide chronique

53 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges  En conclusion :  lien de causalité direct entre le benzène et LLC, mais niveau de preuve discuté  pas de recommandation  Pour inscrire cette pathologie dans le tableau professionnel n°4  Ouvert à la discussion  Recommandations aux professionnels de santé  D’effectuer des études épidémiologiques prospectives ―sur les cohortes à risque en individualisant les LLC des autres leucémies ―Sur les cohortes de patients atteints de LLC Benzène et leucémie Lymphoide chronique

54 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzene et leucémie à tricholeucocytes  Lien de causalité avec le benzène:  Evoqué par: ―Flandrin dès 1987 : sexe ratio masculin 5,1 ―Travaux expérimentaux chez la souris ―deux études cas-témoins Oleske 1985, et Staines 1993.  La rareté de cette forme de leucémie  des cohortes de patients. ―Une large étude multicentrique française regroupant 226 cas masculins et 425 témoins n’a pas retrouvé de relation avec le benzène: OR à 0,9 (95%IC : 0,6-1,3) Clavel, 1998.

55 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzene et leucémie à tricholeucocytes

56 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzène et leucémie à tricholeucocytes  En conclusion :  pas de lien de causalité direct entre le benzène et la leucémie à tricholeucocytes  Il est donc recommandé :  de ne pas inscrire cette pathologie dans le tableau professionnel n°4

57 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Benzène et hémopathies: CONCLUSION  Indiscutable relation de toxicité et de leucémogénèse  Législation: « Sont considérés comme exposés au benzène les postes de travail où la concentration moyenne dans l'air des vapeurs excède 1 ppm (3,2 mg/m3) »  Déclarer les cas suspects  variétés précises d’hémopathies et faire une analyse +++  Poursuivre les études épidémiologiques indépendantes:  Méthodologie rigoureuse  pour des doses expositions plus faibles de benzène  Les hémopathies lymphoides

58 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges

59 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Image from Matthew J. Dowd Department of Medicinal ChemistryVirginia Commonwealth University

60 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges

61 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges

62 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges

63 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges

64 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges

65 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges

66 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges

67 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges From: Qu et al 2003. HEI Research Report Number 115

68 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges SURVEILLANCE DES SALARIÉS EXPOSÉS  Benzène sanguin : peu d’intérêt. Apprécie l’intensité de l’exposition des jours précédents.  t, t MA urinaire : bon indicateur d’exposition.  Phénols urinaires : pour exposition importante.  S-PMA : pour exposition  à 1 ppm.  VME = 1 ppm (3,25 mg/m 3 ).

69 Mars 2012Benzene et hémopathies, Limoges Toxicology Data Set Number of mice Mice with tumors Mouse dose 5000 414 502027 503759 Crump and Allen 1984 P(cancer) 0 0.2 0.4 Dose (mg/kg/day) 0255075100 1.0 0.8 0.6