Pharmacovigilance (PV)

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0 Pharmacovilance des vaccins
A.Jacquet Direction des thérapies innovantes, des produits issus du corps humains et des vaccins CIFV – Val-de-Grâce Paris, 11/03/2014

1 Pharmacovigilance (PV)
La pharmacovigilance a pour objet la surveillance, l’évaluation, la prévention et la gestion du risque d’effet indésirable (EI) résultant de l’utilisation des médicaments et produits mentionnés à l’article L Signalement ou notification Recueil puis évaluation Mise en place de mesures La pharmacovigilance permet donc, de préciser le profil de sécurité d’emploi d’un médicament dans les conditions réelles de son utilisation En France, les vaccins sont considérés comme des médicaments malgré leurs spécificités  Aucune vaccinovigilance spécifique

2 Quelques dates pour une amélioration de la gestion du risque médicamenteux (Cadre légal)
1973 – Création des premiers centres régionaux de PV (6 CRPV) Arrêté Déc 76 – Création d’une Commission technique PV Décret Juil 82 – Organisation d’un système PV (réseau CRPV) Décret Mai 84 Obligation de notification EI grave/inattendu Création CTPV et CNPV Décret Mars 95 – Extension de l’obligation aux pharmaciens Arrêté Avr 2005 – Bonnes pratiques PV Décret Juin 2011 – Patients et asso. agréées de patients Décret Nov 2012 – Révisions des dispositions relatives à la PV

3 Vers une PV des vaccins « irréprochable »: Pourquoi?
Développement clinique: EI rare (<1/1 000) indétectable Spécificités des vaccins/autres médicaments Indication à titre préventif (sujets « sains) Population-cible qualifiée de « sensible »: nourrissons, enfants (adhésion des parents), personnes âgées Bénéfice individuel différé pour un risque immédiat Protection individuelle mais également collective Evaluation du lien de causalité difficile Controverses au sujet de leur profil de sécurité d’emploi (polémiques  perte de confiance)

4 Différents types d’effet indésirable
Réaction nocive et non voulue à un médicament ou d’un produit de santé Effet indésirable grave Hospitalisation ou prolongation de l’hospitalisation Mise en jeu du pronostic vital Invalidité ou incapacité importante ou durable Anomalie ou malformation congénitale Décès Effet indésirable inattendu Effet dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspond pas aux informations contenues dans le RCP

5 Acteurs du système national PV
Notificateurs Professionnels de santé Patients et associations agréées de patients Structures de recueil des notifications Réseau national de 31 centres régionaux de PV (CRPV) Départements PV des laboratoires pharmaceutiques Structures de coordination du système PV et d’évaluation du risque (avis, propositions et/ou mise en place de mesures) ANSM Direction de la surveillance/ Direction produits Comité Technique PV (CTPV) Commission de suivi B/R

6 Notification Déclarer quoi? Qui doit déclarer? Comment déclarer?
Tout EI suspecté d’être lié à un médicament ou à un produit, dont il a connaissance Qui doit déclarer? Obligation légale de déclarer au réseau des 31 CRPV pour: Médecin Chirurgien-dentiste Sage-femme Pharmacien Aucune obligation légale de déclarer au réseau des 31 CRPV pour: Les autres catégories de professionnels de santé Les patients et les associations agréées de patients Comment déclarer? Formulaires de déclaration disponibles par simple demande au CRPV ou sur le site de l’ANSM (

7 Réseau national de 31 CRPV - Localisation
6 6 SERVICES DE PROXIMITE

8 Réseau national des 31 CRPV - Missions
Recueil, évaluation (documentation médicale, imputabilité) et enregistrement des notifications dans la « Base nationale de PV » Information et formations des professionnels de santé Enquête PV (expertise) Etudes de pharmaco-épidémiologie

9 Evolution des notifications spontanées saisies dans la BNPV (toutes classes confondues)

10 Evaluation - Méthode standard d’imputabilité
Critères chronologique (lien temporel, coïncidence temporelle), séméiologique et bibliographique Facteurs confondants Délai d’apparition, ATCD médicaux, pathologie sous-jacente, coadministration, facteurs étiologiques,… Différents degrés d’imputabilité Exclue, douteuse, plausible, vraisemblable et très vraisemblable

11 Système national PV – Circuit des notifications
NOTIFICATEURS RESEAU CRPV LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES ANSM DIRECTION DE LA SURVEILLANCE EI SUSPECTE D’ETRE LIE AU MEDICAMENT BASE NATIONALE PV UNIQUEMENT EI GRAVE FRANCE OBLIGATION LEGALE NOTIFICATION SPONTANEE  SOUS-NOTIFICATION INEVITABLE

12 Direction de la surveillance (ANSM) – Missions nationales
Coordination des missions attribuées aux différents acteurs du système national de PV Transmission aux laboratoires pharmaceutiques des EI graves notifiés aux CRPV Evaluation centralisée des potentiels « signaux » recueillis par le système national de PV via son Comité Technique PV (CTPV) Prise de décisions au sujet des actions à mettre en œuvre et à coordonner en vue d’améliorer la sécurité et le bon usage des produits de santé Veille au respect des procédures de surveillance initiées sur le territoire (suivi ou enquête PV, plan de gestion des risques, plan de minimisation du risque,…)

13 Plan de gestion des risques (PGR) – EU 2005
Composantes d’un PGR: Mesures de PV renforcée (sollicitation à la notification) Etudes complémentaires, si nécessaire Plan de minimisation des risques Objectifs d’un PGR: Caractériser et quantifier les risques d’un médicament Surveiller le bon usage du médicament dans les conditions réelles de son utilisation Critères justifiant un PGR: Toute nouvelle substance active Toute demande d’extension Tout problème de sécurité d’emploi post-AMM

14 Comité Technique PV (CTPV) - ANSM
Composition Représentant de chaque CRPV Réunion mensuelle Missions Analyse des cas marquants d’EI notifiés aux CRPV et proposition, le cas échéant, de mesures d’investigations complémentaires et de suivi d’un potentiel signal identifié Coordination des enquêtes officielles, suivis nationaux et évaluation des résultats obtenus Veille des données PV publiées Avis sur les mesures à entreprendre afin de prévenir, minimiser ou faire cesser les risques liés à l’utilisation des médicaments et produits mentionnés à l’article L Sélection et préparation des dossiers PV nécessitant une soumission pour avis à la Commission de suivi B/R de l’ANSM

15 Commission de Suivi B/R - ANSM
Composition 14 membres nommés par le DG pour 3 ans renouvelable 1 fois Réunion à la demande du DG chaque fois que l’instruction d’un dossier nécessite un avis collégial complémentaire à l’évaluation interne Missions Réévaluation B/R Modifications substantielles d’un RCP Suivi national PV Elaboration ou mise à jour de certains PGR Modifications de conditions de prescription ou de délivrance Certains arrêts de commercialisation

16 Système national PV – En résumé
Système DECENTRALISE pour le recueil des notifications par le réseau national des 31 CRPV Système CENTRALISE au niveau de l’ANSM pour: Le recueil et l’évaluation des potentiels signaux identifiés par les CRPV et/ou les laboratoires pharmaceutiques La prise de décisions par rapport à un risque identifié La communication sur le risque identifié

17 Système européen PV – Jan 1995
Système DECENTRALISE pour le recueil des notifications par le réseau national des 28 Etats-Membres de l’UE Système CENTRALISE au niveau de l’EMA (Londres): Recueil et l’évaluation des potentiels signaux identifiés par les Etats-Membres et/ou les laboratoires pharmaceutiques Prise de décisions par rapport à un risque identifié La communication sur le risque identifié Eudravigilance (Base Européenne PV, EI graves) Groupes de travail PV: Comité des médicaments à usage humain (CHMP) Comité pour l’évaluation des risques en matière de PV (PRAC=CTPV)

18 Système européen PV – Rapprochement des dispositions réglementaires
Procédures d’enregistrement des médicaments Centralisée (28 Etats-Membres, Rapporteur et Co-Rapporteur) Reconnaissance Mutuelle et Procédure décentralisée (quelques Etats-Membres, RMS)  Groupe de coordination de l’EMA (CMDh) Nationale  Groupe de coordination de l’EMA (CMDh) Procédures d’évaluation du profil de sécurité d’emploi des médicaments (Guidelines européens) L’UNION FAIT LA FORCES, MAIS…D’INCONTOURNABLES CONTRAINTES

19 Système européen PV – Obligations des Etats-Membres (Direction de la surveillance pour la France)
Etablir leur système national PV Transmettre leurs EIG aux laboratoires pharmaceutiques et à l’EMA (Eudravigilance) Informer les Etats-Membres, les laboratoires pharmaceutiques et l’EMA de toutes mesures prises sur leur territoire par rapport à un signal identifié (Rapporteur, Co-Rapporteur ou RMS) Participer et collaborer aux travaux du PRAC et du CHMP Veiller à l’application des décisions de la Commission Européenne

20 Système Européen PV - Eudravigilance
Base Européenne des données PV Principaux objectifs: Transmission électronique d’observations individuelles PV  Amélioration des échanges d’informations entre les différents acteurs du système Européen PV Détection de signaux

21 Système Européen PV – Eudravigilance/2
LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES NOTIFICATEURS EI GRAVES FR RESEAU CRPV EI GRAVES FR ANSM DIRECTION DE LA SURVEILLANCE EMA

22 Système Européen PV – Obligations des laboratoires pharmaceutiques
Transmission à Eudravigilance de: Tout EI grave dans un délai de 15 jours Tout EI non grave dans un délai de 90 jours (Horizon 2015) Soumission à chaque Etats-Membres de rapports périodiques de synthèse PV (PSURs, PBRERs) Données internationales d’exposition Bilan international PV Soumission d’un PGR dans chaque dossier déposé aux autorités de santé pour une demande d’AMM

23 Ex – Evolution des procédures de suivis renforcés PV
2002 – Campagne vaccinale contre les IIM de sérogroupe C (Puy-de-Dôme, Sud-Ouest) Sollicitation à la notification des médecins et patients via un formulaire de déclaration simplifiée 2006/2009 – Campagne vaccinale contre les IIM de sérogroupe B (Seine-maritime, Somme) Sollicitation à la notification des médecins et patients via un formulaire de déclaration simplifiée (enveloppe-T) 2009 – Campagne vaccinale nationale contre la pandémie grippale A/H1N1 Télédéclaration des cas graves (site ANSM), Bulletins PV hedomadaires 2013/ Campagne vaccinale contre les IIM de sérogroupe B (Seine-maritime, Somme) Sollicitation à la notification des médecins et patients via un formulaire de déclaration simplifiée (enveloppe-T), Carnet de vaccination électronique

24 Ex – PGR des vaccins anti-HPV (Gardasil, Cervarix)
PGR Européen (études de cohorte, étude cas-témoins, registre des grossesses) PGR National Suivi renforcé PV (CRPV Bordeaux) Registre des grossesses (CRPV Lyon) Groupe Référent d’Experts (cliniciens, épidémiologistes) Etudes de cohorte (CNAMTS) et cas-témoins (PGRx) 21/11/ Commission Nationale PV  B/R positif Poursuite de la surveillance des maladies auto-immunes (MAI)

25 Ex – Plan de minimisation du risque d’abcès & BCG SSI
Jan 2006 – BCG SSI: unique vaccin BCG disponible en France Fév 2006:  notifications d’abcès locaux  Enquête PV (CRPV St Etienne) Mésusage dans plus d’1/4 des cas rapportés (flacon multidoses) Avr 2006: Plan de minimisation du risque d’abcès local Aiguille plus courte (biseau court) Autocollant sur conditionnement (posologies, voie ID,…) DDL + Brochure technique de reconstitution 25/11/ Commission Nationale PV   taux de notifications d’abcès locaux

26 Systèmes PV spécifiques aux vaccins
VAERS (Vaccine adverse event reporting system) – USA IMPACT – Réseau Canadien

27 Perte de confiance/ vaccination
Craintes infondées des professionnels de santé et du grand public au sujet de la sécurité des vaccins Associations de patients/Ligues anti-vaccinales REVAHB sur le risque de SEP après vaccination anti-VHB E3M sur le risque de Myofasciite à macrophages et vaccins contenant un adjuvant aluminique ROR et Autisme (UK) Vaccin antigrippal et Guillain-Barré (USA) Thiomersal, adjuvants (squalène,…)

28 Perte de confiance/vaccination – Comment l’expliquer?
Le vaccin est « victime » de son succés (variole, poliomyélite,…) Méconnaissance du corps médical et du grand public au sujet de la gravité de certaines maladies infectieuses (taux de mortalité et de morbidité) Focus du corps médical et du grand public sur la moindre réaction indésirable grave  Médiatisation

29 Bénéfice de la vaccination (Exemple – Poliomyélite)

30 B/R positif (Exemple- vaccin ROR et rougeole)

31 Conclusions et perspectives
En matière de tolérance, le niveau d’exigence demandé aux vaccins est très élevé/ à celui des autres médicaments  PGR systématique pout tout nouveau vaccin amplement justifié  taux de sous-notifications par différentes stratégies (directive UE, 2010) EI suspectés d’être liés à la vaccination, quelle que soit sa gravité Patients = acteur PV Transmission électronique des cas PV Télédéclaration (CVE) Efforts des différentes autorités de santé en terme de communication sur le B/R des vaccins  adhésion de la population au calendrier vaccinal

32 Pour en savoir plus….. Site de l’ANSM: http://ansm.sante.fr
Site de l’EMA: Guide des vaccinations, ED ( Jacquet A et al. Danger et risques des vaccins: mythes et réalités. ADSP Juin 2010; 71:38-40 Weil-Olivier C et al. Les vaccins sous haute surveillance. Archives de pédiatrie 2006; 13:646-52 Autret-Leca E et al. Pharmacovigilance des vaccins. Archives de pédiatrie 2006; 13:

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