ELEVATE-TIMI 56 Increasing clopidogrel based on CYP2C19 genotype in patients with cardiovascular disease. Mega JL et al. AHA 2011.

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1 ELEVATE-TIMI 56 Increasing clopidogrel based on CYP2C19 genotype in patients with cardiovascular disease. Mega JL et al. AHA 2011.

2 NOM Principe Le cytochrome hépatique CYP2C19, dont l’activité est génétiquement déterminée, est indispensable à l’activation de l’AAP, le clopidogrel (pro- médicament), thienopyridine, antagoniste des récepteurs plaquettaires à l’ADP. Des mutations d’allèles peuvent rendre le CYP2C19 peu ou inefficace pour activer le clopidogrel, exposant à un risque thrombotique coronaire. Porteurs de mutation : Hétérozygotes 26%, homozygotes 2%. Clopidogrel Variations imprévisibles d’efficacité sous l’influence de multiples facteurs cliniques et génétiques probablement à l’origine des accidents thrombotiques précoces et graves dans les suites d’ATL coronaire avec implantation d’endoprothèses (actives +++). Test VASP (Vasodilatator Stimulated Phosphoprotein) Évaluation sélective du degré d’activation du récepteur plaquettaire P2Y12, cible moléculaire du clopidogrel. Une activité inférieure à 50% témoigne, en principe, d’une activité anti-agrégante efficace du clopidogrel. Contexte ELEVATE-TIMI 56 Mega JL et al. AHA 2011.

3 NOM Objectif Évaluation de l’adaptation posologique du clopidogrel selon le génotype du CYP2C19 pour une efficacité AAP. Etude Étude prospective, randomisée, en insu simple, selon le génotype CYP2C19 (n = 333). Homozygotes sains (n = 247), hétérozygotes (n = 80), homozygotes allèle mutant (n = 6). Critère principal de jugement Niveau d’agrégation plaquettaire évalué par VASP après 8 semaines de traitement. Méthodologie ELEVATE-TIMI 56 Mega JL et al. AHA 2011.

4 NOM Résultats Résultats par posologie du clopidogrel selon le profil génétique CYP2C19 ELEVATE-TIMI 56 Mega JL et al. AHA 2011. PosologieNon répondeurs (%) VASP*Evénements indésirables (%) 75 mg52%12,5%12 150 mg26%4%10 225 mg10%- 4,6%2 300 mg10%- 8,4%6 * Par comparaison avec les non mutants traités par 75 mg

5 NOM Adapatation posologique du clopidogrel selon le génotype du cytochrome CYP2C19 des patients CV stables : - Hétérozygotie : le triplement de la posologie quotidienne du clopidogrel (75 à 225 mg) permet d’obtenir un effet biologique anti-agrégant plaquettaire comparable au patient non muté. - Homozygotie : une posologie quotidienne de 300 mg de clopidogrel reste inefficace sur l’agrégation plaquettaire. En bref : Pour garantir son efficacité AAP, l’adaptation posologique du clopidogrel dépend du génotype du CYP2C19. Conclusion ELEVATE-TIMI 56 Mega JL et al. AHA 2011.