Double autogreffe de CSP en première ligne

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1 Double autogreffe de CSP en première ligne
ETUDE MULTICENTRIQUE RANDOMISEE CHEZ DES PATIENTS (<60 ANS) ATTEINTS DE MYELOME MULTIPLE Double autogreffe de CSP en première ligne versus Simple autogreffe suivie d’un traitement d’entretien par dexaméthasone et thalidomide 1) Dans ce bras, une 2 ème autogreffe ne sera pas systématique. Elle sera réalisée en cas de progression ou de résistance sous dexaméthasone-thalidomide, ou en cas de rechute à l’arrêt du traitement d’entretien. 2) Le début des inclusions des patients dans ce protocole est programmé à partir du 2 mai 2003

2 RATIONNEL I PHASE D’INDUCTION VAD: chimiothérapie classique
Toxicité: grade 3-4 chez 35% des patients Taux de réponse (RC et RP): 55 à 65% Nécessite: voie veineuse + hospitalisation Impraticable en Tunisie en dehors des services d’hématologie

3 RATIONNEL I PHASE D’INDUCTION Nouveauté: dexaméthasone-thalidomide
I. J Clin Oncol 2002; 20: 50 patients nouvellement diagnostiqués Age médian: 61 ans (33-78 ans) Thalidomide: 200 mg/jour Dexaméthasone: 40 mg/jour (cycles mensuels) (cycles impairs: J1-J4; J9-J12; J17-J20 et cycles pairs: J1-J4) 1) Dont la majorité présentait des facteurs connus pour leur mauvais pronostic: en effet 62% avaient un taux élevé de béta 2, et 36% un index de prolifération plasmocytaire supérieur à 1% 2) critères d’exclusion: Hb < 7 g/dL; plaquettes < 25000/mm3; et moins de 1000 neutrophiles/mm3. Un PS=4 , grossesse en cours ou le refus d’utiliser une contraception chez la femme en âge de procréer étaient également des critères d’exclusion 3) les 7 premiers patients avaient une augmentation progressive du thalidomide de 200 mg toutes les 2 semaines jusqu’à une dose maximale de 800 mg/jour. Devant l’apparition d’une toxicité cutanée de grade 3 chez deux patients, la dose a été fixée par la suite à 200 mg/jour

4 RATIONNEL I RESULTATS R complète + partielle: 64% des patients
RC-RP et R minimes: 92% des patients Amélioration anémie: 18/47 patients Correction leucopénie: 5/7 patients Amélioration thrombopénie:6/11 patients Recueil CSP (après 4 cycles): 31/50 patients Autogreffe de CSP: 26/31 patients

5 RATIONNEL I TOXICITE 3 décès en cours de traitement
Grade 3 et 4 : 32% des patients - Thrombose veineuse: 12% - Constipation: 8% - Cutanée: 6% - Dyspnée: 4% Pancréatite aiguë, embolie pulmonaire, infection

6 RATIONNEL I II. J CLIN ONCOL 2003; 21:16-19
40 patients nouvellement diagnostiqués Thalidomide: mg/jour Dexaméthasone: 20 mg/m2 jour de J1-J4; J9-J12; J17-J20 (cycles mensuels) Association pendant au moins 3 mois Les patients avec une forte masse tumorale: calcémie corrigée > 3 mmol/l ou Hb < 8,5 g/dL étaient exclus.

7 RATIONNEL I RESULTATS R complète + partielle: 72% des patients
Obtention de la rémission:0,7 mois (médiane)  86% des rémissions dans les 2 mois Recueil CSP: 21/40 patients Nombre médian de cytaphérèses: 2 Nombre médian de CD34: 7,7 x 106/kg 128 patients traités par VAD (avec les mêmes caractéristiques que les patients traités par dexa-thal): 3 décès , taux de réponse de 66% dont 13% de RC et une plus grande toxicité par rapport au traitement d’induction par dexaméthasone et thalidomide

8 RATIONNEL I TOXICITE Trois décès enregistrés Toxicité de grade 3:
-Thrombose veineuse: 15% - Infections: 13% - Constipation: 1 patient 1) un décès en rapport avec une infection, un de cause inconnue après l’arrêt du thalidomide et un décès après une intervention neuro-chirurgicale 2) initialement les 24 premiers patients recevaient un AVK (coumadine à 1 mg/jour) à titre prophylactique, mais devant la fréquence élevée de complications thrombo-emboliques, les 16 patients suivants ont reçu de la coumadine à des doses thérapeutiques (INR entre 2 et 3)

9 RATIONNEL I CONCLUSION
DEXAMETHASONE-THALIDOMIDE EN PHASE D’INDUCTION Traitement de choix, surtout dans le contexte tunisien Enjeu majeur: identification des patients à haut risque thrombotique

10 (IFM 90: NEJM 1996; MRC: ASH décembre 2002)
RATIONNEL II PLACE DE L’AUTOGREFFE I. SUPERIORITE DE L’AUTOGREFFE SUR LA CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE CHEZ LES SUJETS < 60 ANS (IFM 90: NEJM 1996; MRC: ASH décembre 2002) II. SUPERIORITE DE LA DOUBLE AUTOGREFFE SUR UNE SIMPLE AUTOGREFFE (résultats définitifs de l’IFM 94: ASH décembre 2002)

11 DEXAMETHASONE-THALIDOMIDE EN POST-AUTOGREFFE
RATIONNEL III DEXAMETHASONE-THALIDOMIDE EN POST-AUTOGREFFE I. Annals of Oncology 2002; 13: 21 patients en RP stable post-autogreffe Age médian: 54 ans (37-61) Thalidomide: mg/jour Dexaméthasone: 20 mg/m2 jour de J1-J4; J9-J12; J17-J20 (cycles mensuels) Début: 7 mois post-autogreffe (4-20 mois) Durée du traitement: au moins 3 mois Stabilité du pic pendant au moins 4 mois

12 RATIONNEL III RESULTATS TOXICITE 12/21 patients: réponse > 90%
4/21 patients: rémission complète TOXICITE Pas de toxicité de grade 3 et 4 Aucun cas de thrombose veineuse Quand on connaît l’importance de l’obtention d’une rémission complète en post-autogreffe et son impact sur la survie, ces 20% de rémissions complètes supplémentaires obtenues sous dexaméthasone-thalidomide, sont très encourageants

13 RATIONNEL III CONCLUSION
DEXAMETHASONE-THALIDOMIDE EN ENTRETIEN POST-AUTOGREFFE Bonne tolérance du traitement d’entretien But: prolonger la survie sans maladie Durée du traitement d’entretien ?

14 SCHEMA DU PROTOCOLE

15 CRITERES D’ELIGIBILITE
Patients âgés de moins de 60 ans Myélome multiple (stades II,III,A,B) Patients non traités antérieurement Signature du consentement éclairé

16 CRITERES D’EXCLUSION Myélome multiple de stade I
Performance status = 4; HIV positif Tare viscérale (pulmonaire, neuro) I. rénale chronique, non liée au myélome Créatininémie au diagnostic > 600 µmol/l Antécédents de cancer ou radiothérapie Maladie psychiatrique Refus d’une contraception Patients < 45 ans avec un donneur HLA

17 BILAN AU DIAGNOSTIC INSTITUT PASTEUR ß2 microglobuline Thrombophilie
Dosage urinaire/24 H Maladie résiduelle SOUSSE Caryotype médullaire Bilan classique d’un myélome + Béta HCG plasmatique chez les femmes en âge de procréer

18 SURVEILLANCE Tous les mois: Pic monoclonal, excrétion urinaire/24H
Hémogramme, bilan hépato-rénal, Ionogramme, calcémie, CRP Tous les 2 mois: ß-HCG plasmatique Tous les 4 mois: myélogramme Tous les 6 mois: bilan radiologique Consultation neurologique si besoin Doppler veineux au moindre doute

19 STATISTIQUES Objectif principal: survie globale
Objectifs secondaires: EFS et TwiSTT 2 analyses intermédiaires et 1 finale alpha=5% et ß=20% augmentation de la survie de 20% dans B Effectif total: 184 patients Durée prévue de l’étude: 4,5 à 5 ans Analyses en « intention de traitement »

20 MODALITES PRATIQUES Prélèvements et acheminement: annexe XII
Inclusion: faxer annexes Ia, Ib, Ic au CNGMO Numéro d’inclusion dans les 24 heures Ordonnances (annexe XI) pour les caisses Avant traitement: annexe X au patient Après chaque cure, faxer annexe Id Réponse: annexe XIII / Toxicité: annexes V,VI Retour au service d’origine: 1 an post-1ère auto

21 DIFFERENTS ACTEURS Etude approuvée par le comité d’éthique
Services: hémato, rhumato, néphr, med I Collaboration avec: CNTS, IP Tunis, Institut de Neurologie, Cytogénétique Sousse, Institut National Santé Publique Ministère de la Santé Publique: indigents Aide précieuse: Pr Harousseau (Nantes)  Contrat entre ATGMO et Rapide-Poste