Le point en 2015 sur les antidiabétiques oraux

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1 Le point en 2015 sur les antidiabétiques oraux
Alain EDDI, Raymond WAKIM

2 Principes du traitement
Diminuer l’insulinorésistance : - Perte de poids - Activité physique régulière - Insulinosensibilisateurs Augmenter l’insulinosécrétion - Phase de DNID: insulinosécréteurs - Phase de DIN: insulinothérapie AE-RW 10/14

3 Antidiabétiques oraux
Insulinosensibilisateurs Biguanides Glitazones Insulinosécréteurs Sulfamides hypoglycémiants Glinides Inhibiteurs de la DPP4 (alias Gliptines) Ralentisseurs de l’absorption intestinale du glucose Inhibiteurs des alpha Glucosidases AE-RW 10/14

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5 1 – Insulinosensibilisateurs* : les biguanides
Mécanisme d’action Diminuent la production hépatique de glucose ++ Augmentent l’utilisation périphérique du glucose (muscle) pas d’hypoglycémie (*Depuis la suppression des glitazones, il ne reste plus que les biguanides dont l’unique représentant est la metformine) La Fenformine a été retirée du marché en raison de la fréquence des complications observées: alcalose métaboliques Contrairement aux sulfamides hypoglycémiants, les biguanides n’ont aucune action insulino-secrétrice mais ont une action d’épargne insulinique et in vivo, ils n’ont une action hypoglycémiante qu’en présence d’insuline. Si in vitro ils agissent aussi bien sur la cellule adipeuse que sur la fibre musculaire et l’hépatocyte, in vivo leur action essentielle se situe au niveau du foie et du tissu musculaire dont ils augmentent l’insulino-sensibilité. Le mode d’action de la metformine est seulement partiellement connu. L’effet dominant est la diminution de la production hépatique du glucose à partir du lactate (néoglucogenèse hépatique), en activant l'AMP-activated protein kinase (AMPK), enzyme jouant un rôle clé dans les voies de signalisation de l'insuline et le métabolisme des glucides et des lipides. La metformine améliore ainsi l’insulinosensibilité hépatique. D'autres effets plus modestes seraient l'augmentation de la conversion du glucose en lactate au niveau des entérocytes ou encore une stimulation de la glycolyse tissulaire Leur mécanisme d’action reste toutefois obscur et une durée de quelques jours est nécessaire avant d’observer la plénitude de leur action. Ce délai peut s’expliquer soit par la nécessaire accumulation intracellulaire du médicament, soit par la mise en route de boucles d’autorégulation cellulaire. AE-RW 10/14

6 La metformine GLUCOPHAGE® 500, 850, 1000 chlorhydrate de metformine  390, 663, 780 mg de metformine STAGID® 700 embonate de metformine  280mg de metformine Associations : chlorhydrate de metformine + inhibiteurs de la DDP4 AE-RW 10/14

7 La metformine Efficacité Baisse HbA1c de 1 à 1,5% Effets indésirables
Diarrhée : débuter par de faibles doses, en milieu ou fin de repas, augmenter par palier d’une semaine Acidose lactique exceptionnelle Contre indications I. Rénale avec Cl Créat < 60 ml/mn (1/2 dose entre 30 et 60) I. Cardiaque sévère, IHC, hypoxies chroniques, phase aigüe des IDM, alcoolisme + ex. compl. utilisant de l’Iode Les situations d’hypoxie musculaire (IDM, exercice physique intense) entrainent une production accrue de lactate avec relargage sanguin. L’insuffisance rénale et les substances iodées diminuent la filtration glomérulaire. De même les manœuvres d’exploration vasculaires diminuent le travail cardiaque et donc le débit de filtration glomérulaire et favorisent l’hypoxie tissulaire AE-RW 10/14

8 2 - Les insulinosécréteurs
Sulfamides hypoglycémiants Glinides Inhibiteurs de la DPP4 AE-RW 10/14

9 a) Les sulfamides hypoglycémiants 1/3
Mécanisme d’action Ils augmentent la sécrétion d’insuline par les cellules ß pancréatique : risques d’hypoglycémies nécessitent qu’il existe encore une sécrétion pancréatique d’insuline AE-RW 10/14

10 Les sulfamides hypoglycémiants 2/3
De courte durée d’action (2 à 3 prises/j) : Glibenclamide : DAONIL®, HEMI-DAONIL® Glipizide : GLIBENESE®, OZIDIA® 5 et 10mg De durée d’action prolongée (1 prise/j) : Glimepiride : AMAREL® 1, 2, 3 et 4mg Gliclazide : DIAMICRON® 60mg Associations : Metformine + Glibenclamide : GLUCOVANCE® 500/2,5 et 500/5 AE-RW 10/14

11 Les sulfamides hypoglycémiants 3/3
Efficacité Baisse HbA1c de 1 à 1,5% Effets indésirables Hypoglycémies : de fin d’après midi Hépatites, allergies : exceptionnelles Contre-indications I. Rénale avec Cl Créat < 30 ml/mn I. Hépato cellulaire AE-RW 10/14

12 b) Les métaglinides ou glinides
Mécanisme d’action Idem sulfamides hypoglycémiants : ils augmentent la sécrétion d’insuline par les cellules ß pancréatique (mais sur site différent) En France, seul le répaglinide est commercialisé AE-RW 10/14

13 Le répaglinide NOVONORM®: 0,5, 1 et 2 mg (dose maxi 4mg x 3)
Instaurer le traitement à doses progressives de 0,5mg/prise par paliers de 1 à 2 semaines Efficacité Comparable au SH (baisse Hba1c environ 1%), mais durée d’action courte - une prise 15 minutes avant chaque repas - moins d’hypoglycémies (en théorie) Contre-indications I. Rénale avec Cl Créat < 30 ml/mn I. Hépato cellulaire AE-RW 10/14

14 Inhibiteurs des alpha-glucosidases
Ascarbose : GLUCOR® 50 et 100 mg Miglitol : DIASTABOL® 50 et 100 mg - jusqu’à 300mg prise, en début de repas Mécanisme d’action Inhibiteurs compétitifs et réversibles des alpha glucosidases intestinales => réduisent l’absorption intestinale du glucose Efficacité Modeste : au mieux baisse de 0,5% - 08,% de l’HbA1c et de la glycémie PP de 0,5 g/l) AE-RW 10/14

15 Inhibiteurs des alpha-glucosidases
Contre-indications : maladies digestives inflammatoires, syndromes sub-occlusifs, hernie intestinale IR sévère (cl. créat < 25 ml/mn) Effets indésirables : essentiellement digestifs : flatulences, diarrhées, douleurs abdominales, nausées. AE-RW 10/14

16 Les incrétinomimétiques
L’effet « incrétine » correspond à la stimulation de la sécrétion d’insuline par des hormones intestinales : GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) GLP-1 (glucagon-like peptide-1) Ces hormones sont stimulées par la prise alimentaire et sécrétées au niveau de l’estomac et de l’intestin proximal. Elles ont plusieurs actions, notamment : stimulation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose (action uniquement glucose-dépendante), => effet initiateur et potentialisateur de l’insulinosécrétion inhibition de la sécrétion de glucagon ralentissement de la vidange gastrique et diminution de la prise alimentaire AE-RW 10/14

17 Les incrétinomimétiques
2 types de médicaments utilisent l’effet « incrétine » : Les inhibiteurs de la DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4, enzyme qui inactive le GLP-1) : ils inhibent la dégradation du GLP-1 endogène =>  de sa ½ vie et de sa concentration plasmatique et, ainsi, de son effet insulinosécréteur physiologique. Les agonistes du GLP-1 : ils agissent comme le GLP-1 naturel en stimulant les récepteurs de celui-ci ; ils induisent une concentration élevée pharmacologique de GLP-1 AE-RW 10/14

18 Glucagon Glucose dépendante
Régulation du contrôle glycémique par les incrétines (GLP-1 et GIP) Effets sur la fonction des cellules pancréatiques Ingestion d’aliment  Insuline Glucose dépendante par les cellules β (GLP-1 et GIP)  captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissue adipeux le Tube digestif Libération des incrétines par le TD Pancréas Beta cells Alpha cells Les incrétines (GLP-1 et GIP) ont un rôle régulateur sur l’homéostasie du glucose au travers de ses effets sur les cellules . La présence d’aliments dans le TD stimule rapidement la libération d’incrétines : GLP-1 est libéré par les cellules du TD distal (iléon et colon), et le GIP par les cellules K du TD proximal (duodénum).1,2 Ensemble, ces incrétines ont plusieurs actions bénéfiques parmi lesquelles la réponse insulinique des cellules  du pancréas et la diminution de la production de glucagon par les cellules  du pancréas quand la glycémie s’élève 3,4 L’augmentation de l’insuline améliore la captation du glucose par les tissus périphériques (muscle et tissu adipeux) . L’association de l’augmentation de l’insuline et de la diminution du glucagon diminue la production hépatique de glucose.5 Contrôle du glucose plus stable GLP-1 et GIP activés Agonistes du GLP1  libération de Glucose dans le sang par le foie Inactivation rapide Glucagon Glucose dépendante par les cellules  (GLP-1) Inhibiteur de la DDP-4 Enzyme DDP-4 Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. AE-RW 10/14 References: 1. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology. 2004;145:2653–2659. 2. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 3. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes: A parallel-group study. Lancet. 2002;359:824–830. 4. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122:531–544. 5. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2003:1427–1483. 6. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

19 Inhibiteurs de la DDP-4 dipeptidyl-peptidase-4
Sitagliptine : JANUVIA®, XELEVIA® 100mg Vildagliptine : GALVUS® 50mg Saxagliptine : ONGLYZA® 5mg Linagliptine : TRAJENTA® 5mg En association à la metformine (1000 mg) Sitagliptine (50 mg) : JANUMET®, VELMET®IA® Vildagliptine (50 mg) : EUCREAS® Saxagliptine (2,5 mg) : KOMBOGLYZE® Linagliptine (2,5 mg) : JENTADUO® AE-RW 10/14

20 Inhibiteurs de la DDP4 Mode d’action : Efficacité : Indications :
augmentation de la sécrétion d’insuline GLP1 et GIP (action glucodépendante) Efficacité : Au mieux baisse de 0,5% à 0,8% de l’HbA1c Indications : En trithérapie en association à la metformine et aux SU Effets indésirables : Immunodépression, pancréatites ? AE-RW 10/14

21 Agonistes du GLP-1 Mode d’action :
Ils n’existent que sous forme injectable (stylo injecteur) : Exenatide : BYETTA® 5 ou 10 µg : 2 inj/j, avant les repas Liraglutide : VICTOZA® 6 mg/ml : 1 inj/j Lixisénatide : LIXUMIA® Traitements couteux : le tt revient à environ à 200€/mois Mode d’action : - abaissent la glycémie en augmentant la sécrétion d’insuline et diminuant la sécrétion de glucagon - provoquent une perte de poids : ralentissement et vidange gastrique, augmentation de la satiété, diminution de la faim AE-RW 10/14

22 Agonistes du GLP-1 Indications : Contre indications :
associé à un Tt ADO à dose maxi (metformine et SU). On diminue progressivement la dose de SU hors AMM association insuline-agoniste GLP1 (réservé aux spécialistes) Contre indications : IR sévère : cl.creat. < 30ml/mn Gastroparésie Patient < 18 ans Remboursement en fonction de l'indication (JO du 26/03/2008) : Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont celles qui figurent à l'autorisation de mise sur le marché à l'exception du diabète de type 2 en association une insuline basale avec ou sans metformine et/ou pioglitazone chez des adultes n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat avec ces médicaments. AE-RW 10/14

23 Agonistes du GLP-1 Effets secondaires Interactions médicamenteuses
nausées, vomissements => injecter juste avant le repas (max 1 h avant), => Posologie progressive : Victoza® (1 inj/j; débuter à 0,6 mg -> 1,8 mg), Byetta® (2 inj/j; débuter à 5 µg -> 15 µg) pancréatites (exceptionnel) aggravation IR : prudence chez > 70 ans K de la thyroïde ? Interactions médicamenteuses Elles sont liées au ralentissement de la vidange gastrique. Elles s’observent notamment avec les ATB, les IPP (qu’on administrera au moins 1h avant les injection, les AVK (surveiller INR) AE-RW 10/14

24 VICTOZA® / BYETTA® VICTOZA® Pas d’hypoglycémies
Fait perdre du poids mais réponse non homogène suivant les patients => Les Britanniques proposent de l’essayer pendant 6 mois avec bonne tolérance digestive et perte d’au moins 3 Kg La cible est plutôt les patients obèses BYETTA® durée d’action courte => nécessite 2 à 3 injections /j) une partie de l’effet est de rendre nauséeux en diminuant la motricité digestive, une autre, est un léger effet anorexigène central. AE-RW 10/14