EPO et fer : un couple indissociable Carole BEAUMONT INSERM U656 Faculté Xavier Bichat Paris.

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1 EPO et fer : un couple indissociable Carole BEAUMONT INSERM U656 Faculté Xavier Bichat Paris

2 Epo Rein pO2 Apoptose Progéniteurs tardifs Mécanismes ? (d’après O. Hermine, Hôpital Necker)

3 Macrophages Compartiments de stockage Hépatocytes Fer alimentaire Plasma (4mg) Moelle érythroïde (20 mg) Autres tissus (300 mg) Erythrocyte s (2500 mg) 1000 mg 1-2 mg / jour fer Transferrine plasma hépatocytes 1-2 mg/jour 25-30 mg/jour Le fer dans l’organisme

4 Les pathologies du métabolisme du fer Anémies hypochromes Hémochromatoses Fer Anémies des états inflammatoires Polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn, infections chroniques, maladie de Hodgkin, états tumoraux insuffisance rénale Génétiques Post-transfusionnelles Génétiques Acquises (carence en fer, hémolyse)

5 Cellule érythrocytaire Fe(III)-Tf Y Y Nramp2/DMT1 Y Y Apo-Tf Y Y Fe(II) endosome Y Y HEME Fe N N N N CH 3 VI CH 3 Pr 2H + Fe (II) N N N N H H VI Pr CH 3 VI Pr Protoporphyrine IX mitochondrie Succinyl CoA Glycine

6 Macrophage (rate, moelle, foie) Fe(II) Fe(III)-TfApo-Tf L’érythrophagocytose et le recyclage du fer héminique Hème oxygénase Ferritine Céruloplasmine Fe(II) Fe(III) Ferroportine Moelle osseuse

7 Store regulator Erythroid regulator Hepcidine ?? L’absorption intestinale du fer Fe(II) Fe(III) Dcytb Nramp2/DMT1 Ferroportine Hephaestine Fe(II) Fe(III) Apo Tf Fe(III)-Tf Ferritine HFE Villosité duodénale Nramp2/DMT1 F. Canonne-Hergaux et al., Blood 2000

8  Anémie néonatale microcytaire hypochrome sévère  Ponction biopsie de moelle hyperplasie érythroïde  Ferritinémie 58-305 µg/L  Une transfusion par an ou traitement martial  Surcharge en fer précoce (entre 5 et 19 ans) Mutation Nramp2/DMT1 chez l’homme 3 cas décrits (J. Prchal, C. Camaschella, G. Tchernia et C. Beaumont)

9 Hepcidine, un régulateur de l’homéostasie du fer Synthétisée par le foie sous forme d’un pré-pro-peptide de 85 AA peptide mature (25 AA) sécrété dans le sérum et éliminé dans les urines Site de coupure de propeptide convertase 23 AA Peptide signalPro-région peptide mature 25 AA 36 AA (Pigeon et al., J. Biol. Chem., 2001) Expression inductible par la surcharge en fer Hepc Actine Contrôles+ fer

10 (Gaël Nicolas, Sophie Vaulont, Axel Kahn, Institut Cochin) Souris transgénique Hepcidine TTR promoter -3000 m-hepc1 cDNA Anémie sévère à la naissance Souris déficitaires en hepcidine: Un modèle de surcharge en fer Foie surchargé en fer Dépletion du fer macrophagique Hepc def. Hepc def wt

11 Hepcidine X X Ferroportine Entérocyte duodénal Macrophage la cible moléculaire de l’hepcidine ?

12 La ferroportine: une cible moléculaire de l’hepcidine (Nemeth et al., Science, 2004) Delaby et al. Blood, 2005

13 Macrophages incubés avec des GRs marqués au 59 Fe L’hepcidine diminue le recyclage du fer héminique (Knutson et al., 2005, PNAS) L’injection I.V. d’hepcidine chez la souris diminue le fer sérique

14 Expression de l’hepcidine  Synthétisée par le foie  Expression inductible par la surcharge en fer Carbonyl iron overload

15  Expression réprimée par l’hypoxie, l’érythropoïétine, la stimulation de l’érythropoïèse Injection Epo (24h) Hypoxie 1d 2d 4d 12d Phlébotomie (3x 0.5 ml) 18S hepc HBG 15.8  0.25.3  0.4

16 Hepcidine urinaire Répression de l’hepcidine malgré la constitution d’une surcharge en fer Dysérythropoïèses (Papanikolaou et al., Blood 2005)

17 Anémie des états inflammatoires Anémie modérée, normo- ou modérément microcytaire, hypochrome Biologie: fer sérique bas et ferritinémie élevée Causes  Diminution de la production d’érythropoïétine  Défaut de prolifération des précurseurs érythropoïétiques de la moelle osseuse  Diminution de la durée de vie des globules rouges et activation de l’érythrophagocytose  Rétention du fer macrophagique

18  Expression de l’hepcidine activée par l’infection ou l’inflammation Térébenthine (3x, 2 sem.) Contrôles Hb (g/dl) 16.5  0.3 13.2  0.7 18 S Hepcidine Taux urinaire d’hepcidine

19 IL-6 infusion Taux urinaire d’hepcidine Fer sérique (Nemeth et al., J. Clin. Invest., 2004) IL-6 stimule l’expression de l’hepcidine

20 Globules rouges Perturbations du métabolisme du fer au cours de l’inflammation Macrophage (rate, moelle, foie) X cytokines Hepcidine Foie Fe(II) Ferroportine Ferritine

21 CONCLUSIONS X X Ferroportine Entérocyte duodénal Macrophage HFE Hepcidine Fer I.V. Epo Inflammation Insuffisance rénale ?

22 Institut Génétique Moléculaire Faculté de Médecine COCHIN Gaël Nicolas Sophie Vaulont Axel Kahn INSERM U656 Faculté de Médecine X. BICHAT Mutations DMT1 Bernard Grandchamp Gilles Hetet Fathi Driss Laurent Gouya Erythrophagocytose François Canonne-Hergaux Constance Delaby Nathalie Pilard Etudes de la ferroportine Ana Sofia Goncalves Françoise Muzeau Hepcidine