Les interactions médicamenteuses

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1 Les interactions médicamenteuses
Hôpital Riviera, site du Samaritain 21 janvier 2004 Dr C. Schäli, Pharmacien-chef, PHEL

2 Sommaire Introduction Interactions pharmacocinétiques
rôle de la p-glycoprotéine (MDR = multi-drug-resistence) Signification clinique Exemples

3 Introduction: Définitions
« Interaction » médicamenteuse  L ’effet d ’un médicament est augmenté ou diminué par la présence d ’un autre médicament, de nourriture, de boisson….. Le terme d ’« interaction » est réservé pour décrire des événements se passant à l ’intérieur de l ’organisme « Incompatibilité » entre 2 médicaments réaction physico-chimique entre deux médicaments mélangés dans une seringue ou une perfusion --> précipité, coloration, inactivation…..

4 Introduction: Incidence d ’interactions
Incidence importante chez les personnes âgées, car systèmes d ’élimination moins performants. Sur 1000 patients gériatriques hospitalisés: 5,1 médicaments en moyenne, 60% exposés à une ou plusieurs interactions potentielles et 15% ont souffert d ’effets indésirables cliniquement significatifs (Doucet, J Am geriatr.soc 1996; 44:944 Cause fréquente d ’hospitalisation (Jankel, Drug Saf 1993; 9:51

5 Mécanismes des interactions médicamenteuses
La grande majorité des interactions peuvent être classées en 2 grandes catégories: Interactions pharmacocinétiques (absorption, distribution, métabolisme, élimination) Interactions pharmacodynamiques

6 Interactions pharmacocinétiques: Absorption
Diminution de la solubilité par formation de complexes: diminution de l ’absorption chélation des fluoroquinolones (CIPROXINE , NOROXINE ) par Ca, Mg, Fe, Al. --> Exemples: Antiacides (ALUCOL , RENNIE) ou antianémiques (TARDYFERON  ), lait (!) administrer l ’antibiotique 2-3 heures avant ou après l ’antiacide ou le complément de fer.

7 Interactions pharmacocinétiques: Distribution
Interactions dues à la liaison aux protéines plasmatiques Une partie du médicament peut être  fortement liée à des protéines plasmatiques (albumine) : exemple SINTROM : > 99% des molécules sont liées. Seule la partie libre peut exercer un effet pharmacologique Le Sintrom peut être déplacé de ses sites de liaison: --> augmentation de la fraction libre du médicament et effet anticoagulant augmentée. Cependant, la fraction libre est maintenant exposée au métabolisme et à l ’élimination….. cliniquement peu relevant

8 Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme
la plupart des médicaments sont éliminés de l ’organisme après avoir été transformés par des enzymes en molécules plus hydrosolubles, plus facilement éliminés par les reins: --> métabolisme (biotransformation): Quelques réactions ont lieu dans le sang, les reins, l ’intestin, la peau mais surtout dans le foie --> enzymes microsomales: Cytochrome P450 (CYP)

9 Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (2)
Cytochrome P450 pas une seule enzyme, mais 12 isoformes identifiées c/o l ’homme impliquées dans les réactions métaboliques. ex, CYP3A4 (50%), CYP2D6 (30%) CYP2C9 (10%) …. Responsables de > 90% des réactions chimiques (oxydation, réduction, hydrolyse……). voir tableau Cytochrome P450

10 Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (3)
Les substrats de ces enzymes peuvent inhiber ou (plus rarement) induire les CYP. Attention particulière aux médicaments qui inhibent ou induisent les cytochromes de la sous-famille 3A, car de très nombreux médicaments sont substrat de CYP 3A

11 Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (4)
Inhibition de CYP450 Exemple 1: interactions avec cisapride (Prepulsid) cisapride Taux plasmatique de cisapride CYP 450 3A4 Torsades de pointe ketoconazole erythromycine diltiazem itraconazole autres Inhibiteurs du CYP3A4

12 Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (5)
Inhibition de CYP450 Exemple 2: interactions avec les statines simvastatine (pravastatine) Taux plasmatique de statines CYP 450 3A4 Rhabdomyolyse ketoconazole erythromycine diltiazem itraconazole pamplemousse Inhibiteurs du CYP3A4

13 Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (6)
Inhibition de CYP450 Exemple 3: interactions avec divers substrats du CYP 2C9 diclofenac acenocoumarol phénytoine Taux plasmatique de diclofénac, acénocoumarol phénytoine, CYP 450 2C9 fluvastatine Inhibiteur du CYP 2C9

14 Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (7)
Inhibition de CYP450 Exemple 4: interactions avec fluoxétine et méthadone Halopéridol Taux plasmatique de halopéridol CYP 450 2D6 Diminuer la dose! fluoxétine ++ méthadone + Inhibiteurs du CYP 2D6

15 Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (8)
Résumé: inhibition du CYP450 l ’élimination des substrats du CYP est ralentie en présence d ’inhibiteur du CYP avec une augmentation du taux plasmatique du substrat L ’impact réel dépendra de: a) l ’importance relative de la voie d ’élimination inhibée et b) des concentrations plasmatiques de l ’inhibiteur. Si le traitement inhibiteur est stoppé, l ’activité du CYP retourne à la normale après l ’élimination de l ’inhibiteur (4 xT1/2) ou, si l ’inhibition est irréversible (jus de grapefruit), après nouvelle synthèse de CYP (T1/2 de synthèse de CYP3A4 = 8 heures)

16 Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (9)
Induction de CYP 450 Exemple 1: interactions avec millepertuis, rifampicine et rifabutine cyclosporine élimination de cyclosporine accélérée CYP 450 3A4 augmenter la dose pour éviter rejet, TDM Millepertuis ++ rifampicine ++ rifabutine + Inducteurs du CYP 3A4

17 Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (10)
Induction de CYP 450 Exemple 2: interactions avec phénobarbital Acenocoumarol Ethinylestradiol  (pilule) augmenter la dose du SINTROM - élimination de acenocoumarol accélérée - pilule inactive CYP 450 2C9 Précautions supplémentaires phénobarbital phénytoine carbamazepine Inducteurs du CYP 2C9

18 Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (11)
Résumé: induction du CYP L ’élimination des substrats du CYP est accélérée, en présence d ’inducteurs enzymatiques. Inducteur se lie à un récepteur nucléaire qui règle l ’expression du CYP --> augmentation de l ’activité enzymatique (induction) Les doses de substrat doivent être + ou - fortement augmentées pour obtenir l ’effet pharmacologique voulu. Si le traitement inducteur est stoppé, l ’activité du CYP retourne progressivement à la normale (>2 semaines) Les doses de substrat doivent être abaissées pour éviter d ’atteindre des doses toxiques.

19 Interactions pharmacocinétiques: (ADME) Métabolisme (12)
Polymorphisme génétique p.ex. CYP2D6: 3-10% de la population ne disposent pas de cette enzyme. Conséquences: sont incapables de métaboliser la codéine en morphine! --> effet du CO-DAFALGAN peu différent de celui du DAFALGAN seul. Influence la demi-vie. Ex.: métoprolol (BELOC, LOPRESOR) T1/2 : 3-4 heures --> 7-9 heures

20 Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (13)
Codeine Dextromethorphan Tricycliques Captopril Flécainide Autres « Poor metabolizers » Cyp 2D6 3-10% blancs 0-2% noirs / asiatiques CYP 2C19 2-5% blancs noirs 18-23% asiatiques Oméprazole autres CYP 1A2 12% blancs noirs asiatiques Caféine théophylline paracetamol propranolol autres Phénotypes du CYP450

21 Interactions au niveau des protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (1)
P-glycoprotéine (une des protéines de transport MDR= multidrug resistance) protéine de transport trans-membranaire ATP-dép. présente au niveau: des cellules intestinales (jejunum, colon --> limitation de l ’absorption) de tubules rénaux (excrétion accrue) des canalicules biliaires (excrétion accrue) de la barrière Hémato-encéphalique (protection du cerveau)

22 Interactions au niveau de protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (2)
MDR responsable d ’ env. 50% des échecs thérapeutiques avec cytostatiques: la cellule se protège des cytostatiques en augmentant l ’expression de la p-GP--> Cyto. expulsé de la cellule Nouvelle approche : développer des inhibiteurs de la p-GP responsable de MDR qui empêchent le cytostatique d ’être expulsé de la cellule. En phase de développement: valspodar (déjà utilisé en association avec des taxanes)

23 Interactions au niveau de protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (3)
Inhibition de p-GP --> augmentation de l ’absorption dans l ’intestin, facilite la distribution, diminue l ’excrétion hépatique et rénale--> augmentation du taux plasmatique! Inhibiteurs : ciclosporine, vérapamil, amiodarone, antifongiques azolés, macrolides Exemples: 2 cas décrits d ’intoxication par digoxine chez des patients sous roxithromycine. Réversible après arrêt du macrolide. Taux plasmatique de digoxine peut doubler sous amiodarone ou vérapamil.

24 Interactions au niveau de protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (4)
Stimulation de p-GP : diminution de la concentration intracellulaire (méchanismes de résistance aux Cytostatiques) élimination accrue des substrats Inducteurs: rifampicine Exemple: rifampicine + digoxine: digoxinémie diminuée --> Analogies avec induction/inhibition de CYP450--> confusion dans l ’interprétation des interactions.

25 Interactions pharmacocinétiques: Excrétion
Interactions au niveau de l ’élimination A l ’exception des anesthésiques par inhalation éliminés par voie pulmonaire, la plupart des médicaments sont éliminés par la bile ou par l ’urine. Mécanismes d ’excrétion rénale: filtration glomérulaire, réabsorption et sécrétion tubulaire (transport actif)

26 Interactions pharmacocinétiques: Excrétion (2)
Filtration : toute molécule de petite taille est filtrée par le glomérule et pénètre ainsi dans le tubule rénal. (Insuffisance rénale: filtration m) Réabsorption: importance dépend du pH de l ’urine tubulaire. --> on peut influencer la réabsorption en modifiant le pH urinaire.

27 Interactions pharmacocinétiques: (ADME): Excrétion (3)
Changement du pH urinaire urine alcaline --> administration de bicarbonate: augmentation de l ’élimination des substances acides: salicylate, barbituriques urine acide --> administration de chlorure d ’ammonium: augmentation de l ’élimination des substances basiques: opiacés Utilisé parfois en cas d ’intoxication

28 Interactions pharmacocinétiques: Excrétion (4)
Compétition pour la sécrétion tubulaire active probenecide bloque la sécrétion tubulaire de nombreuses substances acides: indométhacine, salicylate, pénicilline --> élimination rénale diminuée. T1/2 augmentée

29 Interactions : Relevance clinique?
Critères importants: marge thérapeutique étroite taux plasmatiques minimaux nécessaires (Ab) situation clinique du patient âge du patient (fct. rénale, fct. hépatique diminués) Possibilités si l ’interaction est inévitable: augmenter les contrôles ( ECG, Quick, électrolytes, TDM)

30 Interactions : Conclusions
Très nombreuses possibilités d ’interactions, difficiles à mémoriser Interactions cliniquement relevantes avec : antiépileptiques, dérivés coumariniques, glycosides cardiaques, amiodarone, théophylline, cyclosporine.

31 Interactions : Exemples
M. Z, 1907 Prépulsid 5 mg 1 cpr. 3x/j Klacid 250 1 cpr 2x/j Bexine sirop 1 mesurette matin et soir Dafalgan 500 mg jusqu ’à 6 cpr / jour Melleril 25 Stilnox 1 cpr. au coucher

32 Interactions : Exemples
Mme. T, 1922 Co-Dafalgan 1 cpr 4x/j Digoxine mg 1 cpr 5j/7 Isoptin retard 120 mg 1 cpr 2x/j Deroxat 20 mg 1 cpr le matin Seresta 15 mg 1 cpr 3x/j

33 merci de votre attention!

34 Interactions : Exemples
M. Z, 1907 Prépulsid 5 mg 1 cpr. 3x/j Klacid 250 1 cpr 2x/j Bexine sirop 1 mesurette matin et soir Dafalgan 500 mg jusqu ’à 6 cpr / jour Melleril 25 Stilnox 1 cpr. au coucher 1) clarithromycine: inhibiteur CYP 3A4 augmente taux plasmatique de cisapride et du zolpidem (torsades de pointe, chutes) 2) thioridazine: inhibiteur CYP2D6 augmente taux plasm. dextrométhorphane (dépression respiratoire, constipation)

35 Interactions : Exemples
Mme. T, 1922 Co-Dafalgan 1 cpr 4x/j Digoxine mg 1 cpr 5j/7 Isoptin retard 120 mg 1 cpr 2x/j Deroxat 20 mg 1 cpr le matin Seresta 15 mg 1 cpr 3x/j 1) verapamil: inhibiteur p-GP augmente taux plasmatique de digoxine (nausée, vomissements…) 2) paroxetine: inhibiteur CYP2D6 empèche la transormation de codéine en morphine. (Pas + d ’effet antalgique que avec Dafalgan seul)