FONCTIONS/DYSFONCTIONS DU PANCREAS ENDOCRINE

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1 FONCTIONS/DYSFONCTIONS DU PANCREAS ENDOCRINE
Bernard Lévy Université Paris Descartes

2 Pancréas: Organe à la fois exocrine et endocrine Les cellule exocrines libèrent un liquide basique contenant bicarbonate de sodium et enzymes qui participent à la digestion → canal de Wirsung → grêle

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4 Fonction Endocrine : Cellules des Ilots de Langerhans synthétisent et libèrent des hormones dans la circulation. Hormones atteignent les organes cibles via le courant sanguin Dans les cellules cibles, les hormones se lient à des récepteurs spécifiques

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7 Les cellules pancréatiques endocrines régulatent les métabolismes des G, L, P
Cell. Alpha – secrètent le glucagon Cell. Beta – insuline et amyline (effets synergiques de ceux de l’insuline) Cell. Delta – gastrine et somatostatine Cells F - hormone polypeptide pancréatique

8 Cellules Beta Synthétisent la pré-proinsuline,
Clivée par des enzymes →proinsuline, puis → insuline L’Insuline est l’hormone biologiquement active relarguée dans le courant sanguin.

9 La sécrétion d’Insuline est controlée par des méchanismes
Chimiques – hautes concentrations de glucose et d’acides aminés dans le sang. Hormonaux – les cell beta sont sensibles à plusieurs hormones qui activent ou inhibent la secrétion d’insuline Nerveux – la stimulation du parasympathique augmente la secrétion d’insuline.

10 La secrétion d’insuline est diminuée par :
Une diminution de la glycémie Une augmentation de la concentration d’insuline Une stimulation sympathique

11 Insuline Se lie à des récepteurs spécifiques dans les tissus cibles
Augmente le métabolisme de la cellule activée. Augmente le captage de glucose dans la cellule Régule la dégradation du glucose, des protéines et des lipides dans la cellule.

12 La glycémie diminue car le glucose passe dans les cellules activées par l’insuline.
Sauf dans le cerveau, le foie et les hématies, les cellules doivent avoir un transporteur membranaire de glucose pour que l’insuline soit active.

13 Dysfonction; Diabètes mellitus
La maladie endocrine la plus fréquente Incidence 2-4% en occident Très souvent non diagnostiqué diabète vient du grec, passer au travers. Les malades semblaient uriner aussitôt ce qu'ils venaient de boire, comme s'ils étaient « traversés par l'eau » sans pouvoir la retenir. Puis ils maigrissaient, malgré une nourriture abondante, et mouraient en quelques semaines ou mois

14 Diabètes mellitus polydipsie polyphagie Aujourd’hui: ex biologiques.
Historiquement ‑ Dg par perte de poids, hyper diurèse, soif, augmentation de l’appétit polyurie polydipsie polyphagie Aujourd’hui: ex biologiques.

15 Classification Type 1 ou DID ‑ (IDDM Insulin Dependent Diabetes Mellitus) Type 2 ou NID (NIDDM ‑ Non‑Insulin Dependent Diabetes Mellitus) Autres Types de Diabète Mellitus gestationel (GDM ‑ Gestational Diabetes Mellitus)

16 Type 1 IDDM 10% des cas de diabète
~10-15% des patients ont un parent atteint Diagnosic le plus souvent vers 12 ans Des facteurs génetiques/environmentaux/autoimmunes détruisent les cellules beta Déclenchement clinique brutal mais marqueurs immunomarqueurs et symptomes précliniques présents.

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18 Déséquilibre des hormones produites par les ilots de Langerhans : moins d’insuline et plus de glucagon Le rapport insuline/glucagon controle le métabolisme du glucose et des graisses.

19 Manifestations cliniques :
Glucosurie – Hyperglycémie qui dépasse le Tm du glucose dans le rein. Perte de poids – Malgré un bon appétit; les aliments n’entrent pas dans les cellules et/ou ne sont pas correctement métabolisés. Diurèse Osmotique donc polyurie

20 Polyurie, polydipsie, pholyphagie
Cétoacidose Augmentation du métabolisme des lipides et protéines; production de corps cétoniques qui diminuent le pH plasmatique, acidose métabolique et haleine sentant l’acétone.

21 Traitement Administrer de l’insuline Voie SC
Contrôle glycémie pluri-quotidien avec alustement des doses d’insuline. 2. Régime: 50-60% glucides, lipides <30%, 15-20% protéines 3. Exercice pour consommer glucose mais contrôle glycémie+++

22 Diabète de Type 2 ou NIDDM
Le plus fréquent, souvent non diagnostiqué, u-installation lente > 40 ans. Facteurs génétiques L’Obésité est le plus grand facteur de risque L’obésité de l’enfant accroit l’incidence du NIDDM

23 NIDDM → résistance à l’insuline des cellules cibles
Réponse et activité des cell β diminuées → moins d’insuline secrétée

24 Causes : Anomalies du fonctionnement des cell β Diminution du nombre des cell β cell Souvent 1+2 4. Résistance à l’insuline des cellules cibles - moins de récepteurs à l’insuline - signalisation intracellulaire anormale - Cellules “burn out” devenues insensibles

25 Manifestations Cliniques
Surpoids, hyperlipidémie (signes précurseurs plus que symptômes) Infections récurrentes Anomalies vision, paresthésie, fatigue

26 Traitement Perte de poids 2. Régime alimentaire (idem IDDM)
3. Sulfamides stimulent les cell β cells (si encore fonctionnelles) 4. Exercise – pour perdre du poids et augmenter la consommation de glucose.

27 Gestational Diabetes Due to increased hormone secretion during pregnancy Seen if patient has predisposition If previous or potential glucose intolerance has been noted Important ‑ increased mortality risk for mother, child

28 Complications of Diabetes Mellitus
Acute: Hypoglycemia = rapid decrease in plasma glucose = insulin shock Neurogenic responses – probably due to decreased glucose to hypothalamus. Symptoms include: Tachycardia, palpitations, tremor, pallor Headache, dizziness, confusion Visual changes

29 Treatment : provide glucose (I.V. or subcutaneous if unconscious) Observe for relapse

30 Ketoacidosis – involves a precipitating event:
Increased hormones released w/ trauma  increased glucose produced by the body’s cells This “antagonizes” the effects of any glucose present  Increased ketones in blood Acid/base imbalance Polyuria, dehydration Electrolyte disturbances Hyperventilation (Kussmaul – deep, gasping) CNS effects Acetone on breath

31 Treatment: ‑ low dose insulin Also, administer fluids, electrolytes

32 Chronic Complications of DM
Neuropathies = nerve dysfunctions → slowing of nerve conduction. In these patients, see: Degeneration of neurons →Sensory, motor deficits →Muscle atrophy, paresthesias Depression G.I. problems, as muscle motility decreased Sexual dysfunction

33 Microvascular disease – chronic diabetes w/ improper glucose metabolism → thickening of the basement membrane of capillaries, particularly in the eye and the kidney. As the capillary changes in this way, → Decreased tissue perfusion So ischemia → hypoxia

34 In the eye – the retina is metabolically quite active, so hypoxia here is a big problem
So see: Retinal ischemia→ Formation of microaneurisms, hemorrhage, tissue infarct, formation of new vessels, retinal detachment

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38 In the kidney – diabetes is the most common cause of end‑stage renal disease
Injured glomeruli (glomerulosclerosis) In these patients, see: Proteinuria (protein is excreted into the urine) → Generalized body edema, hypertension

39 Macrovascular disease – atherosclerosis Plaque formation increases→
Increased risk of coronary artery disease, so increased risk of myocardial infarction Increased risk of congestive heart failure Stroke Peripheral vascular disease why diabetic patients face problems with their lower legs and feet Increased risk of infections

40 Le Pancréas exocrine

41 Pancréas: les 2 fonctions
Endocrine Insuline, glucagon Exocrine Enzymes (acini) Bicarbonate (canaux)

42 Les deux événements consécutifs à l’arrivée du chyme dans le duodénum
L’acidité gastrique doit être immédiatement neutralisée pour éviter les lésions duodénales Les macromolécules (protéines, graisses et glucides) doivent être simplifiées (digérées) pour donner des éléments absorbables

43 Les deux rôles majeurs de la fonction exocrine du pancréas
Neutraliser l’acidité gastrique Production d’un suc pancréatique alcalin car riche en bicarbonates Produire les enzymes majeures de la digestion Protéases Lipase Amylase nucléases

44 Bases structurales de la sécrétion pancréatique
Acini en grappes Sécrétion des enzymes Système canalaire Sécrétion hydroélectrolytique Excrétion du suc pancréatique

45 Gall bladder Sphincter of Oddi

46 Base structurale de la sécrétion pancréatique
Canal intralobulaire Canal intercalaire Acini Un arc de 5-8 cellules glandulaires Cellule acineuse

47 Le pancréon: unité fonctionnelle du pancréas
HCO 3-

48 La cellule acineuse Pyramidale
Contient les grains de zymogène en région apicale La décharge des grains de zymogène se fait par exocytose

49 Les acini pancréatiques sécrètent de nombreuses protéines
Enzymes protéolytiques Trypsinogène Chymotrypsinogène Proélastase Procarboxypeptidase A Procarboxypeptidase B Enzymes lipolytiques Lipase Pro-phospholipase A1-A2 Esterases nonspécifiques Enzyme amylolytique -amylase Nucléase Deoxyribonucléase (DNase) Ribonucléase (RNase)

50 Activation des zymogènes
Trypsinogène transformé en trypsine par l’entérokinase de l’épithélium intestinal La trypsine assure la conversion des autres zymogènes

51 Le suc pancréatique Liquide : 1.5L/j Electrolytes
Cations: Proche plasma Anions: bicarbonates ( mmol/L) issus du plasma contre un gradient de concentration Sécrétés activement par les cellules des canaux Substances organiques Les enzymes

52 Le suc pancréatique: enzymes lipolytiques
Lipase & colipase Hydrolyse des Triglycérides Nécessité des sels biliaires (elle est hydrosoluble et agit dans le cadre de micelles) Possibilité d’Inhibition de la lipase par l’orlistat (Xenical ®) pour le traitement de l’obésité

53 Le suc pancréatique: Enzymes glycolytiques
Amylase Alpha 1-4 glucosidase Hydrolyse l’amidon en maltose (un disaccharide)

54 Le suc pancréatique: Protéases
Trypsine & chymotrypsine Endopeptidases Forment des peptides mais pas d’acides aminés Sécrétée comme pro-enzymes inactives (zymogènes) La trypsine est activée par une enzyme de la muqueuse intestinale: l’entérokinase La trypsine est l’agent activateur de tous les autres zymogènes

55 Digestion des protéines
Les enzymes pancréatiques assurent la digestion des protéines en hydrolysant les polypeptides en oligopeptides plus courts

56 Pourquoi le pancréas ne se digère-t-il pas lui même
Les enzymes qui attaquent les membranes (ex. La trypsine) sont synthétisées sous forme de zymogènes inactifs Les enzymes qui n’attaquent pas les membranes sont sécrétées sous forme active (ex. amylase, lipase) Les Enzymes sont isolées dans des compartiments protégés par des membranes Le pancréas contient des inhibiteurs de la trypsine L’enzyme activatrice (l’enterokinase) est physiquement séparée du pancréas

57 Les enzymes digestives sont empaquetées dans des membranes pour être transportées vers l’intestin

58 Activation des zymogène

59 Rôle du suc pancréatique sur le pH du duodénum

60 Seule une courte section du duodénum est acidifiée en période post-prandiale
pH 2.5 pH 2.5 pH 4.5 pH 6 pH 6.5

61 Contrôle des sécrétions pancréatiques

62 Le suc pancréatique: Contrôle des sécrétions
Contrôle nerveux Innervation vagale (bicarbonates) Rôle modeste de stimulation dans la libération des zymogènes Contrôle hormonal Sécrétine (bicarbonates) Cholécystokinine (CCK) (enzymes)

63 Contrôle endocrine des sécrétions pancréatiques

64 Le suc pancréatique: Contrôle hormonal des sécrétions
Sécrétine Contrôle la sécrétion des bicarbonates A pour origine le duodénum Réponse à l’acidification duodénale

65 La libération de sécrétine et celle des bicarbonates pancréatiques dépendent du pH intraduodénal

66 Le suc pancréatique: Contrôle hormonal des sécrétions
CCK Origine duodénale Structure voisine de la gastrine Libération par la présence des acides aminés essentiels, des peptones et des acides gras Stimule la libération des enzymes pancréatiques Stimule la contraction de la vésicule biliaire

67 Bon courage!