Introduction La réduction de la sécrétion gastrique acide

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1 Introduction La réduction de la sécrétion gastrique acide
Objectif thérapeutique essentiel et incontournable dans le traitement de certaines maladies: - MUGD - RGO ± œsophagite peptique - Lésions GD induites par les AINS - Syndrome de Zollinger Ellison - Eradication d’ HP en association avec 2 ( trithérapie) ou 3 ATB (tétratherapie) avec ou sans sels de Bismuth

2 Introduction Réduction de la sécrétion gastrique acide ANTISECRETOIRES
Cellule Pariétale Acido - secrétante

3 Inhibition de la sécrétion acide
Pôle basal H+K+ ATPase Pompe à proton Hcl Pôle apical Cellule Pariétale

4 Pompe à Proton Canalicule sécrétoire Hcl

5 Action puissante + prolongée
Inhibition de la sécrétion acide Anti-cholinergiques Anti-H2 H+K+ ATPase Inhibiteurs de la PP Action puissante + prolongée Hcl Cellule Pariétale

6 Inhibiteurs de la Pompe à Proton
Omeprazole : Molécule ancestrale ( 1989) Molécules de deuxième génération : - Lansoprazole - Pantoprazole - Rabéprazole - Esoméprazole

7 Omeprazole et les autres …..
Benzimidazoles substitués Omeprazole et les autres ….. - Noyau commun :pyridinyl - 2- méthyléne sulfinyl benzimidazole, - Substitut sur la pyridine et le benzimidazole ≠ selon la molécule Pantoprazole oesomeprazole

8 PantoprazolE 3ème IPP dans le monde.
1994 : mise sur le marché mondial . 25,5 millions de patients traités

9

10 Mécanisme d’action + SH - Pantoprazole = Pro drogue inactive
Canalicule sécrétoire PP activée « Protonation » H+ Sulfenamide cyclique : Métabolite actif Interaction covalente avec la pompe à proton + SH - H+K +ATP ase Inhibition irréversible de la Pompe à Proton

11 Inhibition Sécrétion acide Basale/Stimulée
Mécanisme d’action Liaison covalente du sulfénamide cyclique ,via ponts S-S à des résidus cystéines de la S / Unité ɑ de la Pompe H+K+ ATP ase activée Lumière Canalicule = Milieu Acide ++ Activation des IPP (Bases faibles ) Panto 822 β ɑ Inhibition Sécrétion acide Basale/Stimulée Pole apical Cellule Pariétale

12 Particularités Pharmacodynamiques
Mécanisme d’action Pantoprazole Particularités Pharmacodynamiques Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec l’IPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5 Le Pantoprazole est hyper-sélectif des cystéines cibles Le Pantoprazole est le seul IPP qui se lie en position 822 des cystéines – Cibles (position la plus profonde de la pompe à proton)(1). Le Pantoprazole a une action plus prolongée par rapport aux autres IPP : 24 heures de soulagement(1). Le Pantoprazole est le seul IPP qui soulage le patient des symptômes nocturnes(1,3).

13 Particularités Pharmacodynamiques
Mécanisme d’action Pantoprazole Particularités Pharmacodynamiques Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec l’IPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5 Le Pantoprazole est hyper-sélectif des cystéines cibles Le Pantoprazole est le seul IPP qui se lie en position 822 des cystéines – Cibles (position la plus profonde de la pompe à proton)(1). Le Pantoprazole a une action plus prolongée par rapport aux autres IPP : 24 heures de soulagement(1). Le Pantoprazole est le seul IPP qui soulage le patient des symptômes nocturnes(1,3).

14 Sélectivité du Pantoprazole à la cellule pariétale (PH<3)
Mécanisme d’action Sélectivité du Pantoprazole à la cellule pariétale (PH<3) « Démontrée in vitro » 50 20

15 Propriétés Pharmacocinétiques
Absorption intestinale ( Cp gastro-résistants ) Variable Pantoprazole 40mg Biodisponibilité au 1er Jour 77 % ASCO au 1er Jour 9,93 mmol.h/L Cmax2 5,73 mmol/L Demi-vie d’ élimination (t ½ ) 1-2 h Linéarité ( Dose/Concentration) OUI Variation interindividuelle (PH œsophagien /gastrique) Très faible Métabolisme hépatique CYP450 ( CYP 2C19/CYP 3A4) Omeprazole 20mg 30-40 % 1,11 mmol.h/L 0,7 mmol/L 0,7 h NON 30% CYP450 Lanzoprazole 30mg 91 % 5,01 mmol.h/L 2,25 mmol/L 1,5 h OUI (doses >30mg) 30% CYP450 (Répétition prises)

16 Efficacité clinique du Pantoprazole - Les essais cliniques –
Reflux Gastro- œsophagien Maladie ulcéreuse GD Les ulcères GD induits par les AINS Eradication HP Syndrome de Zollinger - Ellison

17 Pathologies digestives: - Maladie ulcéreuse GD ++
Eradication Helicobacter pylori Helicobacter pylori Pathologies digestives: - Maladie ulcéreuse GD ++ (UD >80% ; UG:70%) - Dyspepsie fonctionnelle - Lymphome Gastrique - Cancer de l’estomac

18 Eradication Hélicobacter pylori
Maladie Ulcéreuse GD Ulcères GD induits par les AINS Lymphome Gastrique de bas grade de malignité Dyspepsie non ulcéreuse Traitement standard: IPP à double dose + 2 ATB 7- 14 jours

19 Eradication Helicobacter pylori
71% 93.8%

20 Pantoprazole 40mg ou 80 mg / j + 2 ATB
Eradication Helicobacter pylori Comparaison des 2 Régimes à base Omeprazole / Pantoprazole Etude randomisée , contrôlée : n = Ulcère BD , Dyspepsie NU ( Hp +) Pantoprazole 40mg ou 80 mg / j ATB ( Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole mg/j ; Clarithromycine mg /j ) Vs Omeprazole 40mg / j + 2 ATB (Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole mg/j ; Clarithromycine mg /j ) Pdt 5 – 10 jours

21 Taux d’ éradication Hélicobacter pylori
Eradication Helicobacter pylori Taux d’ éradication Hélicobacter pylori Pantoprazole (80 mg / j) ≥ Omeprazole (40mg / j) p< 0,001 p< 0,05 Helicobacter 1999 Sep; 4 (3): Gastroenterology 1998 Apr 15; 114(Suppl. Pt 2): 107 J Clin Gastroenterol 2000 Sep; 31(2): 130-6 Digestion 1998; 59 Suppl. 3: 415

22 Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose

23 Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose

24 Cicatrisation des Ulcères GD associés aux AINS
Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose IPP Cicatrisation des Ulcères GD associés aux AINS Prévention IIaire des Ulcères GD en cas d’utilisation prolongée de l’aspirine à faible dose / AINS

25 Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose
Le Pantoprazole est efficace dans l’ulcère GD induit par AINS

26 Efficacité du Pantoprazole :
Ulcères GD induits par AINS Efficacité du Pantoprazole : Cicatrisation des Ulcères Induits par les AINS à 4 semaines Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol Ulcères GD cicatrisés 4 semaines Dig Liver Dis 2000 Apr; 32 (3): 201-8

27 Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose
Maastrich III Prévention Secondaire des UGD et HD sous AINS IPP ( long cours) Prévention Secondaire des UGD et HD sous Aspirine à faible dose : Eradication Hp + IPP (long cours) Am J Gastroenterol 2007;102:1808–1825

28 Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol
Ulcères GD induits par AINS Efficacité du Pantoprazole dans la Prévention Secondaire des UGD induits par les AINS au long cours Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol p = 0,02 n = 120 pts ATCD UBD cicatrisé Sous AINS au long cours Rémission Endoscopique à 12 mois Gut 2000 Dec; 47 Suppl.III: A82

29 Facteurs impliqués Reflux Gastro - œsophagien et complications
Facteurs œsophagiens Péristaltisme œsophagien Résistance de la muqueuse Défaillance du système anti-reflux - Relaxations Transitoires du SIO +++ - Hypotonie du SIO - Hernie hiatale Secretion acide normale AGRESSEUR Facteurs Gastro- duodenaux: Secretion acido- peptique Vidange gastrique Helicobacter Pylori

30 Reflux Gastro - œsophagien et complications

31 Reflux Gastro - œsophagien et complications
Traitement d’attaque du RGO Soulagement des symptômes œsophagiens Cicatrisation des lésions d’ œsophagite peptique (qq soit le stade) Efficacité Pantoprazole Pantoprazole > Placebo > Ranitidine Pantoprazole Oesomeprazole

32 Reflux Gastro - œsophagien et complications
Pantoprazole > Placebo Dose journalière efficace : Pantoprazole 40 mg /j p<0,001 NS

33 Pantoprazole > Ranitidine
Reflux Gastro - œsophagien et complications Pantoprazole > Ranitidine p<0,005

34 Reflux Gastro - œsophagien et complications
Efficacité Equivalente : Pantoprazole / Oesomeprazole RGO + Œsophagite Grade B/C NS n=227 Pts Cicatrisation des lésions d’ œsophagite à 8 semaines Gillessen J Clin Gastroenterol ; 38 :

35 Traitement d’entretien du RGO
Reflux Gastro - œsophagien et complications Traitement d’entretien du RGO Efficacité du Pantoprazole > Omeprazole Demi-dose Œsophagite peptique grade II-III cicatrisée p< 0,001 Taux de rechute endoscopique à 12 mois I Barrison . Gastroenterology 2001 Apr; 120 (5 Suppl. 1): A439

36 Efficacité du Pantoprazole équivalente à Oesomeprazole
Reflux Gastro - œsophagien et complications Traitement d’entretien du RGO Efficacité du Pantoprazole équivalente à Oesomeprazole NS Rémission clinique et endoscopique à 6 mois Gut 2003 ; 52(Suppl. VI) : A127.

37 Syndrome de ZOLLINGER ELLISON
Traitement Hypersécrétion acide Chirurgie+++ Guérison ( 50% des cas) Médical Symptomatique ++ Contrôler la sécrétion acide Soulager les symptômes INHIBITEURS POMPE A PROTON +++ Débit acide basal < 10 mmol H+/h (Pts non opérés) < 5 mmol H+/h ( Pts opérés)

38 Syndrome de ZOLLINGER ELLISON
Pantoprazole à forte dose ( per os /IV ) Efficace dans le traitement du Syndrome Zollinger Ellison Etude multicentrique , non comparative (1) pts Zollinger Ellison Pantoprazole (per os) : 80 –240 mg/J Diminution efficace de la Secretion acide basale Débit acide basal < 10 mmol H+/h Effet maintenue pdt 6 mois ( 94% des pts) Etude non comparative : pts Zollinger Ellison - Pantoprazole IV : 160 mg/j – 240 mg/j Contrôle efficace et rapide de la secretion acide (1h) Effet maintenue pdt 7jours Wyeth Laboratories 2001

39 Les effets indésirables Les interactions médicamenteuses
Toxicologie Les effets indésirables Les interactions médicamenteuses

40 Le Pantoprazole est bien toléré quel que soit :
Tolérance du Pantoprazole Le Pantoprazole est bien toléré quel que soit :

41 Le Pantoprazole peut être prescrit en toute sécurité quelque soit :
Tolérance du Pantoprazole Le Pantoprazole peut être prescrit en toute sécurité quelque soit :

42 Lanzoprazole et la Ranitidine selon les RCP du Vidal 2008:
RCP : Pantoprazole/Omeprazole/Lansoprazole ( VIDAL 2008) Contre indications et précautions d’emploi du Pantoprazole, Omeprazole, Lanzoprazole et la Ranitidine selon les RCP du Vidal 2008:

43 Interactions médicamenteuses
Faible taux d’interactions médicamenteuses avec le Pantoprazole par rapport aux autres IPP(3).

44 Conclusion IPP : Traitement de choix des affections liées à l’acidité gastrique L’efficacité de la molécule est d’autant plus grande que l’inhibition sécrétoire est plus profonde et plus durable : Le Pantoprazole répond à ces critères Cette molécule est également intéressante du fait de l’absence d’ interférences avec d’ éventuels traitements concomitants,et le taux d’effets secondaires négligeables Cependant «  dans la vrai vie » le choix de l’IPP doit tenir compte : - Disponibilité - Coût - Effets secondaires - Rapidité d’action