B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 B. Marchou Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Toulouse Traitements intermittents chez les patients VIH,

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1 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 B. Marchou Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Toulouse Traitements intermittents chez les patients VIH, bien contrôlés sous traitement Stratégie ou … Tactique ?

2 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Position du problème  Le contrôle de l’infection VIH passe par l’inhibition de la réplication virale  Le traitement ARV doit être maintenu à vie  Comment tenir la distance ?

3 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006  Eviter les ARV les plus toxiques  Moins de comprimés  Monothérapie (IP)  « Vacances* » ou mieux « Fenêtres » thérapeutiques *Vacare : être libre Comment tenir la distance ?

4 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 « Fenêtre thérapeutique » à ne pas confondre avec

5 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Interruption de traitement : une pratique dangereuse « Fenêtre thérapeutique » à ne pas confondre avec

6 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Interruption of HAART in HIV clinical practice. Italian Cohort of antiretroviral-naive patients :  N=3142 ; suivi : 41 mois (IQR : 18-60)  Durée d’interruption ≥12 sem  Incidence calculée : 28.6% à 4 ans  Causes les plus fréquentes d’interruption : –Décision du patient : 47% –Toxicité : 24%  CV > 500 cop/ml dans la moitié des cas  Progression clinique (sans vs sous Tt) : –OR : 2.75 (IC : 1.14-6.65) Monforte et al, J AIDS, april 2005, 38, 407-16.

7 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Peut-on faire une économie de traitement tout en maintenant le contrôle de la réplication virale ?

8 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 7 jours on / 7 jours off (WOWO) Objectif double : économiser 50% de traitement maintenir la charge virale indétectable

9 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Short-cycle STI of chronic HIV infection with HAART :. effects on virologic, immunologic and toxicity parameters. Dybul et al, : PNAS 2001, 98, 15161-6 ; JID 2004 ; 189 : 1974-82  10 patients en succès Thérapeutique ; d4T, 3TC, IDV/r A proof-of-concept study of short-cycle intermittent ARV therapy with a once-daily regimen of ddI, 3TC and EFV for the treatment of chronic HIV infection  8 patients bien contrôlés ; ddI, 3TC and EFV

10 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Failure of 1-week on, 1-week off ARV therapies in a randomized trial (STACCATO)  VIH1 > 500 cp /ml chez 19/36 (53%) patients évaluables. Ananworanich et al, AIDS 2003, 17, F33_7 Short-cycle STI of chronic HIV infection with HAART :. effects on virologic, immunologic and toxicity parameters. Dybul et al, : PNAS 2001, 98, 15161-6 ; JID 2004 ; 189 : 1974-82  10 patients en succès Thérapeutique ; d4T, 3TC, IDV/r A proof-of-concept study of short-cycle intermittent ARV therapy with a once-daily regimen of ddI, 3TC and EFV for the treatment of chronic HIV infection  8 patients bien contrôlés ; ddI, 3TC and EFV

11 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006  Chute des CD4 ? Traitement intermittent : A quel prix ?

12 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 STACCATOWINDOW TI vs TC CD4-guidé * 8 sem. off / 8 sem. on N 284 / 146 197 / 194 Durée (sem) 9696 Reprise TARV 12- 24 sem. 0 *Reprise TARV si CD4 < 350 /mm 3 ; Arrêt après au moins 12 semaines de reprise et CD4 > 350 /mm 3 Arrêt après au moins 12 semaines de reprise et CD4 > 350 /mm 3 Ananworanich J.,The Lancet 2006, 368, 459-65

13 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 STACCATOWINDOW Stade B / C (%) 30 /10 15 / 8 CD4 nadir Med. (IQR) 260 (200 - 340) 280 (200 - 370) CD4 à inclusion Med. (IQR) 470 (400 - 600) 740 (600 - 900) TARV Durée (mois) méd. 1 ère ligne (%) IP/r - INNTI (%) à l’inclusion 14,5 (7-34) 100 84 - 14 60,5 (48-74) 18 46 - 43* * EFV interrompu 7 jrs avant les INTI

14 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 CD4/mm 3, médiane (IQR) p < 0,002 TC TI 650 500 350 01224364860728496108 Semaines de suivi (période de randomisation) STACCATOSTACCATO Ananworanich J., CROI 2006, Abs. 102

15 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 S0 193 196 S8 187 189 S16 175 186 S24 170 178 S32 169 171 S40 163 172 S48 158 167 S56 155 S64 150 154 S72 150 153 S80 143 145 S88 144 141 S96 149 147 TC IT 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 p < 0,0001 Test de Wilcoxon - 155 - 8 Médiane CD4, IQR (/mm 3 ) TI TC WINDOW Marchou B., CROI 2006, Abs. 104 Evolution des CD4 à S96 Semaines de suivi

16 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Essai BASTA Traitement intermittent guidé par les CD4: * p > 0,05† p < 0,05 Mois % patients avec CD4 > 400/mm 3 †††********** 0 30 50 70 90 100 0 48 12162024283236404448 PoursuiteInterruptions 10 Arrêt quand CD4 > 800 Reprise TARV si CD4 < 400 /mm 3 et CV<50 copies/ml Maggiolo F., IAC 2006, Abs. WEAB0202

17 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006  Chute des CD4 ?  Progression de la maladie ? Traitement intermittent : A quel prix ?

18 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 STACCATO - WINDOW  Sida : 0  Décès : 0 liés au VIH  « Primo-infection » : 5,7 – 1,6 %  Thrombopénie (gr 3/4) : 2,5 - 5 % Marchou B., CROI 2006, Abs. 104

19 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 SMART N=5,472 TRIVACAN N = 326 DART N = 799 T.I vs T.C. CD4-guidé* 3 m off/ 3 m on CD4 nadir /mm 3 250150-350 < 200 T. ARV (mois) 727 12 à 18 A l’inclusion  CD4 /mm 3  CV < 400 cop/ml 600 69 % 350 100 % > 300 - Evénements graves /100 pts-années 3,7 vs 1,5 RR : 2,6 (1,8 -3,6) 17,6 vs 6,7 RR : 2,6 (1,3 – 5,6) 8,6 vs 2,0 RR : 4,3 *Reprise TARV si CD4 350 /mm 3

20 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 El-Sadr W., IAC 2006, Abs. WEAB0204 Critères de jugement Patients avec événement Taux (pour 100 années-pt) RR (DC/VS) (IC 95 %) DCVS MO ou décès 1673,31,3 MO (fatale ou non) 952,10,6 DC non lié à une MO 721,30,7 1,8 3,6 2,6 En faveur de Tt. continu En faveur de Tt.intermitent 0,1110 Critère de jugement principal : Progression clinique ou décès SMART

21 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 SMARTSMART Lundgren J., IAC 2006, Abs. WEAB0203 31 305 Événements Années-pt 7 64 31 838 6 201 29 1225 7 821 29 1227 27 2592 Incidence de l'événement maladie opportuniste/décès en fonction de la dernière valeur de CD4 Dernière valeur de CD4 (/mm 3 ) * p < 0,05 (TI versus TC) ** 0 2 4 6 8 10 12 < 250250-349350-499> 500 TITC Incidence (/100 années-patient)

22 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 SMART - TRIVACAN Lundgren J., IAC 2006, Abs. WEAB0203 Dernière valeur de CD4 avant MO ou décès C Danel, The Lancet 2006, 367, 1981-9 Traitement intermittent Traitement continu SMART Med CD4/µl 343540 TRIVACAN CD4 <200 200-500 >500 8% 79%* 13% *Derniers CD4 connus : 314 /mm3 (MO) ; 386/mm3 (DC)

23 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006  Chute des CD4 ?  Progression de la maladie ?  « Émergence de résistance » ? Traitement intermittent : A quel prix ?

24 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 STACCATO Résultats virologiques  Echec virologique identique entre les 2 bras (TI : 90.5% vs TC : 91.8%, p=0.90)  Etude génotypique réalisée quand : –Échec virologique : 32 (TI : 10 vs TC :22) (CV > 50 c/ml après ≥ 12 semaines) –≥ 2 « stop-start » : 126  Génotype sauvage : 124/133 (93.2 %)  10 patients avec « résistance » : –TI : 7 (2.5%) vs TC : 3 (2.1%), p=0.70 Ananworanich J.,The Lancet 2006, 368, 459-65

25 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 WINDOW 1 ère sous-étude virologique : 200 premiers patients Mutations de résistance chez les patients avec CV ≥ 1000 cp/ml après ≥ 6 semaines de Tt ARV Marchou B., CROI 2006, Abs. 104 TI (98) TC (98) n patients avec CV > 1000 c/ml 1714 n patients avec génotype disponible 1410 Génotype sauvage au moins une mutation de résistance 5928

26 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Mutations de résistance chez les pts avec CV ≥ 1000 cp/ml après ≥ 6 semaines de Tt ARV

27 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 WINDOW 2 ème sous-étude virologique : 100 premiers patients du bras T.I.  Pas d’augmentation du nombre de mutations de résistance (S 0, S 8, S 40, S 88, S 96 )  Discrète augmentation du nombre de résistance associées aux INNTI (2 % à 14 %)  Pas d’association entre –Génotype (sauvage vs muté) à S8, S40, S88 et –Réponse viro (CV < 400 cop/ml) à S16, S48 et S96

28 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006

29 B Traitement intermittent : Pour qui ?  Nadir CD4 > (250-)300 /mm 3  Infection bien contrôlée –ARN VIH < 50 c/ml –dès le premier traitement ARV  T. ARV avec IP/r (éviter INNTI)  Patients ayant bien compris le concept de « fenêtre thérapeutique »  Prudence si thrombopénie

30 B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Traitement intermittent : Comment ?  Contrôle CD4 1 mois après le 1er arrêt  Fenêtre < 3 mois  Reprise du T ARV pendant ≥ 3 mois, jusqu’à obtention d’une CV < 50 c/ml  En concertation avec chaque patient…  Ce qui ne saurait aujourd’hui être une Stratégie…  Ce qui en fait une Tactique possible