La place des incrétines dans le diabète de type 2

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1 La place des incrétines dans le diabète de type 2
Dr Vanessa Preumont Service d’Endocrinologie et Nutrition Cliniques Universitaires UCL Saint-Luc

2 Glycémie plasmatique veineuse (mmol/l)
L’effet incrétine Glucose oral Glucose IV 11 2.0 * 1.5 Effet incrétine 5.5 Peptide-c (nmol/L) Glycémie plasmatique veineuse (mmol/l) 1.0 0.5 0.0 01 02 60 120 180 01 02 60 120 180 Temps (min) Temps (min) M.A. Nauck et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63:

3 L’effet incrétine chez le diabétique
Glucose IV Glucose oral Non diabétiques Diabétiques de type 2 80 80 60 60 Insuline (mU/l) Insuline (mU/l) 40 40 * * 20 20 30 60 90 120 150 180 30 60 90 120 150 180 Temps (min) Temps (min) M.A. Nauck et al. Diabetologia 1986; 29:

4 Les hormones incrétines
Glucagon-like peptide 1 GLP-1 Gastric inhibitory polypeptide GIP Cellules L Cellules K Glucose-dépendante Sécrétion insuline Ralentissement vidange gastrique Inhibition cellules α Dégradation rapide DPP-4 Sécrétion diminuée chez diabétiques Sécrétion conservée mais action diminuée chez diabétiques In vitro: réduit l’apoptose des cellules bêta et augmente leur masse

5 V. Preumont. Louvain Médical 2009; 128: S37-S45

6 Libération intestinale de GLP-1 et de GIP
Repas Inhibiteurs DPP-4 DPP-4 Libération intestinale de GLP-1 et de GIP GIP GLP-1 GIP GLP-1 Dégradation rapide (minutes) Analogues GLP-1 résistants à la DPP-4

7 Analogues du GLP-1 Nom de substance Nom de spécialité Laboratoire
Dosage recommandé Exenatide Byetta® Eli Lilly 10 µg/j s.c. 2x/jour Exenatide 1x/semaine 2 mg s.c. 1x/semaine Liraglutide Victoza® Novo Nordisk 0.6 / 1.2 / 1.8 mg s.c. 1x/jour

8 Exenatide - Byetta® 50 % de similitude avec le GLP-1 humain
Fixation aux récepteurs GLP-1 humain Résistant à la dégradation par la DPP-4 Concentrations plasmatiques élevées jusqu’à 6 heures après l’injection Administration sous-cutanée

9 Exenatide - Byetta® Schéma de traitement :
5 µg 2x/jour pendant 1 mois puis 10 µg 2x/jour selon la tolérance

10 Exenatide + Metformine
Exenatide + Metformine (E+M) vs. Placebo + Metformine (P+M) 30 semaines HbA1C Poids P+M P+M E+M E+M – 0.8 % p≤ vs. placebo – 2.8 kg p<0.001 vs. placebo Nausées: 3.5 % (P+M: 2 %) Hypoglycémies: 5 % (P+M: 5 %) R.A. De Fronzo et al. Diabetes Care 2005; 28:

11 Exenatide + Sulfamides
Exenatide + Sulfamides hypoglycémiants (E+S) vs. Placebo + Sulfamides hypoglycémiants (P+S) 30 semaines HbA1C Poids P+S P+S E+S E+S – 0.9 % p≤ vs. placebo – 1.6 kg p≤0.005 vs. placebo Nausées: 5 % (P+S: 2 %) Hypoglycémies: 36 % (P+S: 3 %) J.B. Buse et al. Diabetes Care 2004; 27:

12 Exenatide + Metformine + Sulfamides
Exenatide + Metformine + Sulfamides hypoglycémiants (E+M+S) vs. Placebo + Metformine + Sulfamides hypoglycémiants (P+M+S) 30 semaines HbA1C Poids P+M+S P+M+S E+M+S E+M+S – 0.8 % p≤ vs. placebo – 1.6 kg p<0.05 vs. placebo Nausées: 3 % (P+M+S: <1 %) Hypoglycémies: 28 % (P+M+S: 13 %) D.M. Kendall et al. Diabetes Care 2005; 28:

13 Exenatide vs. Glargine Exenatide + bithérapie orale maximale (Ex) vs.
Glargine bedtime (schéma titration) + bithérapie orale maximale (Gl) 26 semaines Poids HbA1C Gl Gl Ex Ex R.J. Heine et al. Annals of Internal Medicine 2005; 143:

14 Exenatide vs. Glargine (2)
W0 W0 p<0.001 W26 p<0.001 W26

15 Etude réseau UCL N 299 Sexe (M, %) 55 Age (ans) 58 ± 10 *
Durée du diabète (ans) 10 ± 9 Poids (kg) 97 ± 21 BMI (kg/m²) 34.0 ± 7.0 Tour de taille (cm) 113 ± 12 HbA1C (%) 9.0 ± 1.4 * moyenne ± D.S. M. Buysschaert et al. Diabetes & Metabolism 2010 (Alfediam). In press.

16 Résultats T0 T 3 mois T 6 mois n 299 230 160 HbA1C (%) 9.0 ± 1.4
7.8 ± 1.1 7.7 ± 1.43 HbA1C<7 % (%) 21 33 Poids (kg) 97 ± 21 94 ± 20 92.7 ± 21 Tour de taille (cm) 113 ± 12 110 ± 12 109 ± 12 Diminution HbA1C : - > 2 % si HbA1C de départ > 9 % - < 1 % si HbA1C de départ < 9 % Effets secondaires : - gastro-intestinaux 22 % (nausées) - hypoglycémies 3.5 % Arrêt traitement : 25 à 30 % dont 20 % pour inefficacité

17 Exenatide LAR 10µg 2x/jour 2mg 1x/semaine HbA1C (%) - 1.5 ± 0.1
Diabétiques de type 2 sous ADO randomisés en 2 groupes: Exenatide 2x/jour vs. Exenatide 1x/semaine (pas changement ADO) 30 semaines 10µg 2x/jour 2mg 1x/semaine HbA1C (%) - 1.5 ± 0.1 - 1.9 ± 0.1 * Glycémie à jeun (mmol/L) - 1.4 ± 0.2 - 2.3 ± 0.2 ° Poids (kg) - 3.6 ± 0.5 - 3.7 ± 0.5 Hypoglycémies - Nausées 34.5 % 36.4 % Réaction site injection 1.4 % 17.6 % Anticorps anti-exenatide + fréquents + * p=0.0023 ° p<0.0001 + p<0.0002 D.J. Drucker et al. The Lancet 2008; 372:

18 Effets associés des analogues du GLP-1
Amélioration de la pression artérielle systolique. Amélioration des marqueurs de stéatose hépatique. Amélioration du bilan lipidique diminution des triglycérides augmentation du HDL-cholestérol

19 Contre-indications Insuffisance rénale
Clearance créatinine < 30 ml/minute

20 Liraglutide - Victoza®
Analogue acétylé du GLP-1 humain 97 % homologie avec le GLP-1 humain Se lie à l’albumine (effet retard) Résistant à la dégradation par la DPP-4 ½ vie: heures 1x/jour Administré en sous-cutané Commercialisation après 2010

21 Liraglutide - Victoza®
Schéma de traitement: 0.6 mg par jour pendant 1 semaine puis 1.2 mg par jour selon la tolérance 1.8 mg par jour si nécessaire

22 Liraglutide + Metformine
Liraglutide 0.6 mg, 1.2 mg ou 1.8 mg 1x/jour + Metformine vs. Placebo + Metformine vs. Glimepiride + Metformine 26 semaines HbA1C Poids - 1.8 ± 0.2 kg - 2.6 ± 0.2 kg - 2.8 ± 0.2 kg + 1.0 ± 0.2 kg - 1.5 ± 0.3 kg Nausées Hypoglycémies 35 % % 40 % % 44 % % 17 % % 17 % % M. Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32:

23 Liraglutide vs. Glargine
Liraglutide + bithérapie orale maximale (Lir) vs. Glargine bedtime (schéma titration) + bithérapie orale maximale (Gl) 26 semaines Poids HbA1C Gl Gl 3.43 kg Lir Lir Hypoglycémies plus fréquentes sous Glargine (1 évènement/patient/an vs. 1.5 évènements/patient/an) Nausées plus fréquentes sous Liraglutide (14 %) Anticorps anti-liraglutide 10 % D. Russel-Jones et al. Diabetologia 2009; 52:

24 Liraglutide vs. Exenatide
Diabétiques de type 2 sous SH ou Metformine ou SH+Metformine randomisés en 2 groupes : Exenatide 2x/jour vs. Liraglutide 1x/jour 26 semaines Exenatide 10 µg 2x/jour Liraglutide 1.8 mg 1x/jour HbA1C (%) - 0.79 - 1.12 HbA1C < 7 % (%) 43 54 Glucose à jeun (mmol/L) - 0.60 - 1.61 Poids (kg) -2.87 - 3.24 p=0.08 p=0.0015 p<0.0001 J.B. Buse et al. The Lancet 2009; 374:

25 Inhibiteurs DPP-4 Nom de substance Nom de spécialité Laboratoire
Dosage recommandé Sitagliptine Januvia® MSD 100 mg 1x/jour p.o. Vildagliptine Galvus® Novartis 50 mg 2x/jour p.o. Saxagliptine (Onglyza®) Astra Zeneca BMS 5 mg 1x/jour p.o.

26 Mode d’action Inhibition de la voie de dégradation du GLP-1 par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Augmentation physiologique des taux de GLP-1. Administration par voie orale. Stimulation de la sécrétion d’insuline. Diminution de la sécrétion de glucagon. Pas d’effet sur la vidange gastrique ou sur la satiété. Tolérance excellente (pas d’effets secondaires digestifs). Effet neutre sur le poids. Majoration éventuelle des infections rhinopharyngées et urinaires (interférence avec la fonction immune du CD26).

27 Sitagliptine - Januvia®
Sitagliptine 100/200 mg (S) vs. Placebo (P) 24 semaines HbA1C Glycémie à jeun P P – 17.1 mg/dl (100 mg) p<0.001 vs. placebo S S – 0.79 % (100mg) p≤0.001 vs. placebo Glycémie PP (d’autant plus marquée que HbA1C élevée) P S S Tolérance excellente P. Aschner et al. Diabetes Care 2006; 29:

28 Sitagliptine + Metformine
Sitagliptine + Metformine (S+M) vs. Placebo + Metformine (P+M) 24 semaines HbA1C Glycémie à jeun P+M P+M S+M S+M 0.65 % p<0.001 1.4 mmol/L p<0.001 B. Charbonnel et al. Diabetes Care 2006; 29:

29 Exenatide vs. Sitagliptine
Diabétiques de type 2 sous Metformine Randomisés en 2 groupes : Exenatide 5 puis 10µg 2x/jour s.c. Sitagliptine 100mg 1x/jour p.o. 2 semaines Résultats : Glycémie à jeun: -19±4 mg/dl vs. -15±4 mg/dl (NS) Glycémie 2h PP: 133±6 mg/dl vs. 208±6 mg/dl (p<0.0001) Exenatide vs. Sitagliptine : majoration sécrétion insuline (p=0.0239) diminution sécrétion glucagon (p=0.0011) ralentissement vidange gastrique (p<0.0001) réduction apport calorique total (p=0.0227) Effets secondaires rares dans les 2 groupes R.A. De Fronzo et al. Curr Med Res Opin 2008; 24:

30 Take home message … Inhibiteurs DPP-4 Januvia® / Galvus®
Analogues GLP-1 Byetta® Diabète Type 2 Doc remboursement Oui Traitement hypoglycémiant Biguanides Biguanides + Sulfamides HbA1C > 7 % > 7.5 % Dose Januvia®: 100mg/j Galvus®: 2x50mg/j 5µg 2x/j 1 mois puis 10µg 2x/j Administration Per os Sous-cutanée Effets secondaires Hypoglycémies Nausées (au début du traitement) Prix ± 50 €/mois ± 100 €/mois

31 Je vous remercie de votre attention