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PHARMACOTHERAPIE DE L’ EPILEPSIE
Médicaments récents et en développement Prof. JM Maloteaux Service de Neurologie, Cliniques St Luc, & Unité de Pharmacologie, UCL B Bruxelles
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Médicaments antiépileptiques classiques
Valproate, phénytoïne, carbamazepine, phénobarbital, mysoline, phénéturide… Médicaments « récents » Vigabatrin, lamotrigine, gabapentine, felbamate, topiramate, tiagabine, oxcarbazepine, levetiracetam, prégabaline… Médicaments en développement (études)
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Classiques Récents En développement
1912 ; phenobarbital 1939 ; phénytoïne 1953 ; carbamazepine 1958 ; ethosuximide 1963 ; valproate …
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valproate, lamotrigine, topiramate, levetiracetam.
Classification des antiépileptiques en fonction de leur spectre d’action; Antiépileptiques à « large spectre » : valproate, lamotrigine, topiramate, levetiracetam. Antiépileptiques à spectre « plus étroit » : phenobarbital, phenytoine, carbamazepine, pegabaline, gabapentin… Autres (souvent indication très particulière, y compris les maladies orphelines) : retigabine, …
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Mécanismes d’action des médicaments antiépileptiques
Modulation des flux ioniques Blocage/modulation de canaux sodiques ou calciques réduction des flux ioniques excitateurs ! Mutations, Effets neurophysiologiques très rapides ! Aussi dans les arythmies cardiaques, la bipolarité, la migraine, les douleurs chroniques (neurogènes)… Activation GABAergique (Cl-) activation du récepteur GABA (directe ou allostérique) inhibition de dégradation du GABA Inhibition glutamatergique (Ca++) inhibition de libération du glutamate inhibition de récepteurs AMPA ou NMDA (entrée de calcium) ….
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Excitabilité neuronale (Epilepsie) :
Transmetteurs synaptiques (GABA/ Glutamate)et échanges ioniques (Na+, K+, Ca++, Cl-)
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Ca++ Channels Na+ Channels
Pregabalin, Gabapentine : calcium channels inhibition (a2d , P-Q-N-T) ; glutamate release inhibition Na+ Ca++ Channels EC IC K+ Glutamate release Na+ Channels Lamotrigine, Felbamate, Topiramate, Lacosamide, (Carbamazepine) : voltage dependent sodium channels inhibition ; decrease of transmitter release (glutamate) Glutamate (i/m) receptors
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AMPA/kainate NMDA Ca2+ Na+ Na+ EC IC PPSE lent PPSE rapide domoic acid
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Valproate, (Gabapentin): inhibition of GABA degradation (GABA transaminase) and GABA synthesis enhancement (glutamic acid decarboxylase) Vigabatrin : irreversible inhibition of GABA-transaminase Gabitril : GABA reuptake inhibition GABA GABAA receptors Benzodiazepines Barbiturates
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Levetiracetam: inhibition of a SV2A protein of synaptic vesicles ; inhibition of transmitter release. SynapticSV2A protein
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Médicaments génériques :
essentiellement similaires s’il n’y a pas de malfaçon ! il faut des contrôles efficaces ! même quantité en principe(s) actif(s) même biodisponibilité, bioéquivalence même forme pharmaceutique apparence, couleur, goût peuvent différer
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Autres indications des médicaments antiépileptiques
Névralgie(s) essentielles(s) (trijumeau) : Carbamazepine, Phénytoïne, Pregabaline Troubles bipolaires (maniaco-dépressifs) : Valproate, Carbamazepine, Topiramate, lamotrigine Douleurs neuropathiques : Carbamazepine, Gabapentine, Prégabaline Migraines, (Facialgies vasculaires) : Valproate, Topiramate Certains troubles du rythme cardiaque (rare)
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Antiépileptiques « inducteurs » microsomiaux : Augmentation de l’activité des cytochromes P450 métabolisme accéléré interactions
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Les médicaments antiépileptiques classiques
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Acide valproïque, valproate
Métabolisme, cinétique Doses Indications antiépileptiques Autres indications Interactions : ! Lamotrigine
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Acide valproïque, valproate
Effets indésirables Digestifs Hématologiques (thrombocytopénie) Hépatotoxicité (! Enfants) Symptomes SNC (vertiges, fatigue…) Hyperamoniumémie (stupeur, coma) Alopécie Prise de poids Tératogénicité (spina bifida)
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Carbamazepine Métabolisme, cinétique (inducteur microsomial) Doses
Indication antiépileptique Autres indications
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Carbamazepine Effets indésirables Effets anticholinergiques
Sédation, somnolence Instabilité, nausées, diplopie, ataxie Éruptions cutanées (svt. bénignes) SIADH, hyponatrémie Toxicité cardiovasculaire si surdosage (tricyclique) Troubles hématologiques (leucopénie) rares Troubles hépatiques (rares)
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Phénytoïne Métabolisme, cinétique Doses Indications
Induction microsomiale, liaison protéines plasmatiques, métabolisme saturable Doses Indications
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Phenytoin !
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Phénytoïne Effets indésirables Troubles digestifs
Effets centraux (somnolence, ataxie, diplopie) Effets endocriniens Hyperplasie gingivale Effets tératogènes Anémie, rachitisme, ostéomalacie Troubles articulaires, rhumatismaux Hépatotoxicité, polynévrite, atteinte cérébelleuse (?) Augmentation des crises si surdosage
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Phénobarbital Antiépileptique ancien, connu, peu couteux
Métabolisme, cinétique (inducteur) Indications
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Phénobarbital Effets indésirables Induction microsomiale
Effets sur le SNC (sédation, somnolence, instabilité, ataxie, diplopie, confusion, coma) Éruptions (bénignes) Anémie, rachitisme, ostéomalacie, fractures Atteintes rhumatologiques Dépendance, sevrage si arrêt brutal
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Primidone Métabolisé en phénobarbital
Autre indication : tremblement essentiel
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Autres… Phénéturide Succinimides, ethosuccimide Benzodiazepines Autres
Apparenté aux hydantoïnes Succinimides, ethosuccimide Traitement du petit mal, absences Benzodiazepines Clonazepam, clobazam, diazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam… Autres Acétazolamide, flunarizine, …
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Les médicaments antiépileptiques récents
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Vigabatrin (Sabril®) ! Mécanisme d’action : inhibiteur irréversible de GABA-transaminase Indications : épilepsies rebelles, syndrome de West Aucune interaction, pas métabolisé, pas lié aux protéines plasmatiques, pas d’induction ni d’inhibition de CYP hépatique Effets indésirables sur le SNC, fatigue, céphalées, troubles pseudo-psychotiques (rares) Troubles visuels (champ visuel- acuité) fréquents, parfois graves et irréversibles a éviter
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Lamotrigine (lamictal®)
Mécanisme d’action, pharmacocinétique Doses, indication « add-on » ou monothérapie Effets indésirables Troubles SNC (mineurs) Rash cutané (1%) parfois grave chez les enfants (Lyell) doses progressives Atteintes hématologiques rare »s !! Si associé au valproate : Réduire la dose de valproate
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Gabapentine (neurontin®)
Doses 600 à mg/j Mode d’action : augmentation de turn-over du GABA; inhibition de canaux Na+ Métabolisme, pharmacocinétique Pas de liaison aux prot. plasmatiques, pas inducteur microsomial, peu d’interaction Indications : épilepsie, douleur chronique
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Felbamate (taloxa®) ! Métabolisme, pharmacocinétique, mode d’action
Indication : epilepsies rebelles, Lennox-Gastaud Effets indésirables : risque d’anémie aplastique (1/1000) hépatite fulminante (1/10.000); contrôles sanguins indispensables
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Topiramate (topamax®)
Métabolisme, mode d’action (blocage canaux sodiques), pharmacocinétique Indications Effets indésirables ; digestifs, système nerveux central, calculs rénaux, perte de poids, (Qsymia® anorexigène) Peu d’interactions, pas inducteur. « add-on » ou monothérapie
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Tiagabine (gabitril®)
Mode d’action : inhibe la recapture du GABA Métabolisme, pharmacocinétique Indications Effets indésirables Système nerveux central Système digestif Rares atteintes hépatiques
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Lévétiracetam (keppra®)
Mode d’action, pharmacocinétique Très peu d’interactions, ni inhibiteur ni inducteur CYP450 Efficaces dans les syndrômes myocloniques
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Prégabaline (Lyrica®)
Mode d’action, Métabolisme Réduction d’efflux de glutamate (Ca++ dépendant) Peu d’interactions Indications: épilepsie, douleurs chroniques
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Lacosamide (Vimpat®) Erlosamide, harkoseride
Module les flux ioniques sodiques En ajout à d’autres antiépileptiques Traitement des crises partielles avec ou sans généralisation Risque de troubles de conduction cardiaques
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Médicaments antiepileptiques récents
Plus efficaces Moins d’effets indésirables v Moins d’effets tératogènes v Moins d’interactions (CYP) v Autres indications que l’épilepsie v Economiquement meilleurs (coût/bénéfice; court ou long terme) ?
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Antiepileptic drugs in developpment
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Phenobarbital, carbamazepine, valproate derivatives (less side effects)
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Stiripentol, a GABAa agonist allosteric modulator
Bbb
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Rufinamide (Eisai, inovelon®)
Lennox-Gastaud syndrome Sodium channels stabilization 35% reduction of the crisis frequence (but a high level of treatment interruption for poor efficacy) EMA approval, november 2009, orphan drug Reimbursement process ongoing in Belgium
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SV2A protein inhibitors (Levetiracetam)
3H-breviracetam (ucb34714) binding to SV2A synaptic vesicle glycoprotein (Kd value, nM) g-butyrolactam > nM piracetam nM levetiracetam nM seletracetam nM brivaracetam nM ucb nM (human cerebral cortex)
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Talampanel Perampanel* Becampanel AMPA glutamate receptor antagonist
Clinical phase II, 4 to 12 mg/d efficient in refractory partial onset seizures, safe and wll tolerated. Clinical trials (3 phase III) ongoing in epilepsy
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Binding of the neurosteroid on the GABA receptor induces a shift of the GABA affinity curve to the left (lower KD value, higher affinity,higher GABA efficacy-chloride ions entry, inhibitory effect and decrease of neuronal excitability). Positive allostery
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Information: www://cbip.be
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