Faut-il traiter les Glomérulonéphrites extramembraneuses primitives ?

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1 Faut-il traiter les Glomérulonéphrites extramembraneuses primitives ?
3/31/2017 IgG Faut-il traiter les Glomérulonéphrites extramembraneuses primitives ? Gabriel Choukroun Service de Néphrologie –Dialyse - Transplantation - CHU Amiens ERI-12 INSERM - Amiens

2 Glomérulonéphrite Extramembraneuse
Première cause de syndrome néphrotique de l’adulte Deuxième cause de GNC de l’adulte Rare chez l’enfant Plus fréquente après 60 ans H > F Environ 25 % de forme secondaire

3 Glomérulonéphrite Extramembraneuse Présentation clinique
Syndrome néphrotique impur (80 %) Hématurie microscopique (70 %) HTA et IRC Protéinurie modérée ± hématurie (20 %) Thrombose des veines rénales (< 1 %) Douleur lombaire Hématurie macroscopique Elévation des LDH IRA

4 Aspects histologiques des GEM
dépôts

5 Aspects histologiques des GEM Microscopie optique
Dépôts extra-membraneux pas toujours visibles Pas (ou peu) de prolifération cellulaire « Anomalies » de la MBG en regard des dépôts (coloration argentique)

6 Aspects histologiques des GEM IF : anti IgG
Dépôts extra-membraneux granuleux d'IgG (IgG1 et IgG4) dans tous les glomérules

7 Physiopathologie des GEM
RJ Glassock et al., N Engl J Med 2009

8 Principales causes de GEM secondaires
GEM Primitives 75% GEM Secondaires 25% Cancers : estomac, poumon, sein, colon, mélanome Hémopathies : LNH, Hodgkin LED, Sjögren, connectivite mixte Sarcoïdose, psoriasis, MICI, thyroïdite, drépanocytose Infections : hépatite B, paludisme, syphillis, filariose Médicaments : sels d’or, D pénicillamide, captopril, AINS, mercure

9 Glomérulonéphrites extramembraneuses
GEM « Primitives » « Secondaires » Ac anti PLA2 type M Autres ? Cancers – Hémopathies Maladies « auto-immunes » Infections Médicaments et toxiques Allo-immune (EPN)

10 Glomérulonéphrite extramembraneuse idiopathique Une maladie auto-immune
Heymann Nephritis Idiopathic GEM Allo-immune MN Ag Megalin M-type PLA2 Rc N endopeptidase

11 Identification du Rcp PLA2 de type M comme Ag cible dans les GEM idiopathiques
N = 37 patients WB avec Broyats de glomérules normaux + sérum de patients ayant une « GEM idiopathiques » LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009

12 Identification du Rcp PLA2 de type M comme Ag cible dans les GEM idiopathiques
LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009

13 Physiopathologie des GEM
? Activation du Complément  production de MEC Disruption du slip diaphragme Détachement des podocytes C5b—9 Podocytes Cellules tubulaires Atrophie tubulaire Fibrose interstitielle Disruption de : l’intégrité fonctionnelle de la MBG et la barrière de filtration des protéines Voie alterne Complément Protéinurie

14 Faut-il traiter les GEM primitives ?
Genre (M) Élévation de la créatinine Pression artérielle Protéinurie (Débit et durée) Élévation b2-microglobuline (> 0.5 µg/min) Lésions interstitielles et vasculaires Risque de progression Risque du traitement

15 Cas clinique Homme né en 1954 Hernie inguinale
Tabac : 5 cigarettes/jour Syndrome néphrotique (Pu > 5 g/j) impur (Hu + HTA) Scr : 94 µmol/l – eClcr : 85 ml/min GEM diagnostiqué en avril 2007

16 Cas clinique Rx Thorax FOGD Colonoscopie TMD thoraco-abdominal
Cystoscopie Tests immunologiques PSA, CA 19/9, ACE Sérologies hépatites B et C

17 Question 1 : Que faites-vous ?
1. Rien, le pronostic est spontanément bon  2. IEC ± Diurétiques ± Statine ± AVK  3. Corticothérapie + Alkylant  4. Corticothérapie + MMF  5. Ciclosporine  6. Rituximab 

18 A Schieppati et al., N Engl J Med 1993
Évolution spontanée des GEM primitives Nb de patients n = 100 (68 H) ans GEM histologique Aucun traitement IS A 5 ans : 65 % des patients sont en RC ou RP et 16 % en IRCT Si Sd N. Probabilité d’IRCT à 8 ans 25 % A Schieppati et al., N Engl J Med 1993

19 Peu ou pas de dégradation de la fonction rénale
Évolution spontanée des GEM primitives Pronostic rénale Rémission partielle ou complète Chronicité SN persistant Évolution vers l’IRC T 30 % Peu ou pas de dégradation de la fonction rénale 40 % en 10 ans Traitement ? 30 % en 2 ans Bon pronostic

20 Traitement des GEM primitives

21 Traitement des GEM primitives
Chez tous les patients Traitement du syndrome œdémateux Prévention du risque de thrombose veineuse Traitement de l’HTA : objectif PA < 130/80 mm Hg Traitement antiprotéinurique : IEC ± Diurétiques ± ARAII Statine si syndrome néphrotique

22 Objectifs thérapeutiques
Protéinurie < 0,5 g/j Rémission complète < 1 g/j ou < 3 g/j Rémission partielle Fonction rénale Prévention de la dégradation de la fonction rénale Réduction de la progression de l’IRC Décès

23 Traitement des GEM primitives
En dehors du traitement symptomatique Corticothérapie Corticothérapie + Immunosuppresseur Ciclosporine ou Tacrolimus Mycophénolate mofétil Rituximab

24 Traitement des GEM primitives
Corticothérapie ou rien ? Prospective randomized open label study Prednisone 45 mg/m2 1 jour sur 2 pendant 6 mois vs pas de traitement Control Group (N=77) Prednisone Group (N=81) Age (median; range) 45 (16 – 83) 46 (18 – 77) Sex (M/F) 44/33 61/20 Duration of disease (mo; mean ± SEM) 16.8 ± 1.0 15.2 ± 1.0 Creatinine (µmol/liter) Mean ± SEM (range) 103 ± 9 (53 – 574) 120 ± 10 (53 – 549)* Creatinine Clearance (ml/sec/1.73m²) 90 ± 4.8 ( ) 78 ± 4.8 (15 – 156) Protein excretion (g/24h) 5.2 ± 0.9 ( ) 6.9 ± 0.8 ( )* Serum albumin (g/liter) 30 ± 1 (17 – 47) 27 ± 1.3 (10 – 60) DC Cattran et al., N Engl J Med 1989

25 Decline in Renal Function (Percent of Patients)
Traitement des GEM primitives Corticothérapie ou rien ? 146 116 82 58 43 31 21 15 100 p = 0.4 80 Decline in Renal Function (Percent of Patients) 60 Control Prednisone 40 20 Pas de différence entre les 2 groupes 12 24 36 48 60 72 84 96 Months DC Cattran et al., N Engl J Med 1989

26 Traitement des GEM primitives
Corticothérapie ou rien ? Complete remission (%) Partiale remission (%) Changes in degree of Proteinuria in the Study Groups over 36 months Pas de différence entre les 2 groupes DC Cattran et al., N Engl J Med 1989

27 Traitement des GEM primitives
MP + chlorambucil Study design MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3 Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d

28 Traitement des GEM primitives
MP + Chlorambucil en ouvert 10 9 8 7 6 Control Group (n = 39) Proteinuria (g/24 hr) 5 4 * p = 3 * * * 2 MP + CHL (n = 42) 1 * p < 0.01 versus basal value B 6 12 18 24 Months C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989

29 Traitement des GEM primitives
MP + Chlorambucil en ouvert MP + CHL p = Control Group * p = versus Basal Value Changes in the reciprocals of the plasma creatinine levels (Mean ±SD) in 30 treated and 25 control patients followed for at least five years C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989

30 Traitement des GEM primitives
MP + Chlorambucil Slope of the mean reciprocal of plasma creatinine 1.0 n = 31 (Treated) 0.8 °* 0.6 n = 25 (Controls) Plasma creatinine (mg/dl) 0.4 0.2 ° or * p < 0.05 0.0 24 48 72 96 120 Time (months) C Ponticelli et al., Kidney Int 1995

31 Cumulative probability of survival without dialysis
Traitement des GEM primitives MP + Chlorambucil Cumulative probability of survival without dialysis 100 92 % MP + CHLB p = 80 60 60 % Untreated 40 20 24 48 72 96 120 Time (months) n = 81 GEM + SN – 10 years follow-up 10 controls and 9 treated patients were lost to follow-up C Ponticelli et al., Kidney Int 1995

32 Traitement des GEM primitives
MP + Cyclophosphamide G 1 : Traitement symptomatique Restriction sodée Diurétique Anti HTA G2 : MP + CYP 6 months V Jha et al., J Am Soc Nephrol 2007

33 Traitement des GEM primitives
MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide Study design MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3 Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d R Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Cyclophosphamine 2.5 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Cyclophosphamine 2.5 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Cyclophosphamine 2.5 mg/kg 30 d MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3 C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998

34 Traitement des GEM primitives
MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide Cumulative probability of obtaining partial or complete remission of the nephrotic syndrome Cumulative probability of relapse of the nephrotic syndrome after complete or partial remission MP + Chlorambucil MP + Cyclosphosphamide C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998

35 Traitement des GEM primitives
Ciclosporine + CS vs CS CyA + CS CS Time (weeks) No difference in Scr High rate of relapse n = 51 GEM avec syndrome néphrotique 26 weeks treatment Average Follow-up 78 weeks D Cattran et al., Kidney Int 2001

36 Traitement des GEM idiopathiques
Rémission complète du syndrome néphrotique A Perna et al., Am J Kidney Dis 2004

37 Traitement des GEM idiopathiques
Risque de décès ou de progression vers l’IRCT A Perna et al., Am J Kidney Dis 2004

38 Traitement des GEM primitives
Place de l’acide mycophénolique Etude sur 16 patients avec SN résistant aux CS, aux IS ou à la CYC : Traitement par MMF 0,5 à 2 g/j Réduction de la protéinurie chez 6 patients (37%) après 6 mois de TTT Comparaison MMF + corticoïdes vs « Ponticelli modifié » : - Étude prospective randomisée sur 20 patients, traitement 6 mois - Effet similaire des 2 traitements sur la protéinurie (suivi 20 mois) Comparaison MMF vs CYC (+ corticoïdes) : - Groupe MMF (n = 32) vs groupe « historique» traité par CYC (n=32) - Durée de suivi courte : 23 ( ) mois - Réduction de la protéinurie chez la majorité des patients - Mais meilleure réponse et moins de rechute dans le groupe CYC Miller et al., Am J Kidney Dis 2000; Chan et al., Nephrology 2007; Branten et al., Am J Kidney 2007

39 Traitement des GEM primitives
Place de l’acide mycophénolique Essai prospectif, randomisé et contrôlé, MMF 2g/j vs Traitement symptomatique 38 patients avec GEM et Syndrome néphrotique Pas de différence sur l’ensemble des critères de jugement B Dussol et al., Am J Kidney Dis 1998

40 Traitement des GEM primitives
Place du Rituximab Rituximab 375 mg/m2 every weeks x 4 No treatment before n = 8 (24 – 75 yrs) CrCl > 20 ml/min UPE > 3.5 g/24 h for > 6 months with ACE or ARAB G Remuzzi et al., Lancet 2002 P Ruggenenti et al., J Am Soc Nephrol 2003

41 Traitement des GEM primitives
Place du Rituximab Open-label pilot study Rituximab 1 g every 2 weeks (2 infusions) ± 6 months later if CD 20 increase 7 patients have been treated before with CS, CS + IS or Cyclo n = 15 Crcl = 85 ± 28 ml/min FC Fervenza et al., Kidney Int 2008

42 Quelles GEM primitives faut-il traiter ?
Les formes chroniques : Après 6 à 12 mois d’évolution En cas de protéinurie importante Traitement plus précoce : Syndrome néphrotique très sévère Progression de l’insuffisance rénale En présence de facteurs de mauvais Pronostic Créatinémie (> 150 µmol/l) Protéinurie élevée (> 8 g/j) HTA Lésions histologiques

43 Idiopathic MN Membranous Nephropathy Exclude or treat secondary causes
Urine protein < 3 g/d Normal GFR Urine protein > 8 g/d Normal or reduced GFR Urine protein g/d Normal GFR Reduced GFR Proteinuria-reducing therapy Lipid-lowering therapy Blood pressure control Disease-specific therapy MP + CB or MP + CYP CS + CyA Rituximab Persistant protinuria > 4 g/d for 6 to 12 months or Loss of GFR Complete or partial remission Regular follow up

44 Faut-il traiter les GEM idiopathiques ?
OUI si facteurs de mauvais pronostic Au moment du diagnostic si syndrome néphrotique majeur ou si altération de la fonction rénale, après 6 à 12 mois si le syndrome néphrotique persiste sous traitement symptomatique Première intention Association CS + CB ou CYP Deuxième intention Rituximab ou Ciclo