HBPM et prothèses valvulaires mécaniques

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1 HBPM et prothèses valvulaires mécaniques

2 Quelles situations ? Quels risques ?
Post opératoire Chirurgie extra cardiaque Grossesse 8/365 : 0.02 % d’événement thromboembolique par jour sans traitement ? Prothèse valvulaire mécanique : 8% Kearon C, Hirsh J. N Engl J Med 1997; 336 :

3 Pourquoi pourrions nous nous méfier des HBPM ?
Parce qu’elle sont administrées par voie sous cutanée ? Non : biodisponibilité très proche de 100%1 Les HBPM doivent donc être comparées à l’UH administrée par voie IV Parce qu’elle ont des effets indésirables ? Parcequ’elles sont mal évaluées ? Plus mal que l’UH ? À cause des risques de més-usage (1)Hirsch et al.7th ACCP conference. Chest 2004; 126 : 188 S-203 S

4 HBPM : Avantages/inconvénients
Pas de perfusion Pas d’ajustement de posologie1.2 Sauf…. Moins de TIH Moins d’ostéoporoses HBPM : inconvénients Moins facile à neutraliser Biodisponibilité en période instable3 ? Insuffisance rénale Problèmes médicolégaux Ces inconvénients sont surtout présents dans les périodes aigues (réa) (1)Hirsch et al.7th ACCP conference. Chest 2004; 126 : 188 S-203 S (2) Goldhaber. Circulation 2006; 113 : (3) Dorffler-Mely J. Lancet 2002;101 :

5 Peut-on utiliser les HBPM en réanimation ?
Pas chez l’insuffisant rénal (cl créat < 30) Attention chez le malade susceptible de saigner Biodisponibilié chez le patient oedemateux ? Biodisponibilité chez le patient sous drogues vaso-actives

6 patients porteurs d’oedèmes diffus
7 patients par groupe, hospitalisés en réanimation avec ou sans oedèmes diffus (prise de poids > 10% du poids corporel) Anti Xa après 2500 ui de daltéparine (Fragmine®) Rommers Mk et al; Critical Care 2006; 10(3) : 1-7

7 Patients sous drogues vaso-actives
Activité anti Xa après 2850 ui de nadroparine (fraxiparine®) Hors réa Réa sans vasopresseurs Réa avec vasopresseurs (dopa,ad,nad) 3 h 6 h 9 h 12 h 15 malades par groupe

8 Biodisponibilité-rapidité d’action : comparaison à l’UH
Montalescot G. Circulation 2001; 101 : Calciparine J2 Calciparine J13 UH-IV Omran H. Tromb Haemost (2) : : comparaison

9 Avant d’atteindre l’INR cible
Le post-opératoire Avant d’atteindre l’INR cible

10 Faut-il administrer une héparine avant d’obtenir un INR efficace ?
« The use of heparin early after prosthetic valve replacement before warfarin achieves therapeutic levels is controversial 1 » «Although there is no consensus….. intravenous heparin enables effective anticoagulation to be obtained before the INR rises2 » « At some centers,anticoagulation is initiated with warfarin as monotherapy so that Bridging does not even become necessary3 » Registre Canadien4 : 9 à 16 % des chirurgiens utilisent une anticoagulation par AVK seuls en post-opératoire 1°) Bonow RO et al. ACC/AHA Guidelines. Circulation 2006;114e : e84-e231. 2°) Vahanian A et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2007; 28 : 3°)Goldhaber Sl.Circulation 2006; 113 : 4°) Kulik A et al. J Heart Valve Dis 2006; 15 : 581-7

11 Comment les HBPM ont-elles été évaluées ?
Petits registres retro1,3 ou prospectifs2,4 HBPM débutée après UH pendant 51 à 162 jours ou immédiatement en post opératoire3.4 Incluant un total de 400 patients sous HBPM Comparaison indirecte à calciparine1 ou UH-IV3 Nombre d’évènements indésirables sous HBPM et sous UH comparables 1°)Montalescot G et al. Circulation 2001; 101 : 2°) Meurin P, Tabet et al. Circulation 2006; 113 : 3°) Fanikos JAm J Cardiol 2004; 93 : 4°)Tornos P et al. Heart In Press

12 Anticoagulation management
Operation Day 0 UH VKA POCRC arrival LMWH VKA Target INR Monitoring : INR three times a week Platelet count twice a week Anti Xa activity in : Obese patients (BMI >30)

13 Patients Selected : n = 695 Excluded : n = 445 :
VKA treament already fully effective : 425 Creatininemia >150 : n = 16 Suspected HIT : n = 4

14 Patients Included : n = 250 VKA treatment : -started before inclusion
INR = 1.5± 0.4 -started at inclusion n = 60 16 ± 11 days after surgery

15 3 months follow-up N = 247 (98.8 %) 1 transient ischaemic attack
Normal transoesophagal echocardiography 70 % carotid stenosis

16 Comment l’UH a-t-elle été évaluée ?
Nombreux registres Mais dont le but n’était pas d’évaluer l’héparine Ex : étude AREVA1 Objectif : comparer 2 INR cibles au long cours après PVMe 433 PVMe Malades à haut risque exclus (FA,ATCD d’AVC…); 4.3 % de PVMe mitrales 30 premiers jours post op sous UH IV puis IV ou SC Puis randomisation pour 2 INR cibles sous AVK Utilisation comme registre pour évaluer l’UH en post-opératoire : À 30Jours : 12 TE (2.7%) et 9 morts (1)Acar J, Iung B, Boissel JP et al. Circulation 1996;

17 Revue des registres1 UH-IV 2535 1.1% 7.2% 0.8% HBPM 418 0.24% 2.9% n
En conclusion En Conclusion, les études publiées : Ne prouvent pas l’efficacité de l’UH Ne prouvent pas l’efficacité des HBPM Ne permettent pas de les comparer entre elles Ne les évaluent surtout pas en post-opératoire précoce Mais il semble hors de question de se passer d’une anticoagulation parentérale En post op précoce Et jusqu’à équilibration de l’INR n TE Saignements (total) Mortalité par hémorragie UH-IV 2535 1.1% 7.2% 0.8% HBPM 418 0.24% 2.9% Limites : -UH : - études dont le recueil des évènements en post-opératoire précoce n’était pas l’objectif - HBPM : faibles effectifs,début tardif de l’HBPM (1) Kulik. Ann Thorac Surg 2006;

18 Evaluation des héparines en post-opératoire immédiat

19 HNF dans un CHU Parisien : protocole
J2-3 Dose efficace (TCK X 2-3) H6 100 ui/kg/j UH IV SE H0 J3-4 AVK Début

20 HNF dans un CHU Parisien : résultats
218 patients (suivi rétrospectif) TE : n = 17 (8%) 8 thromboses de prothèse dont une obstructive 4 thrombi intra-OG 5 AVC ischémiques 19 Evts hémorragiques

21 HBPM en Espagne : protocole
Rivas N. Heart 2007; in press

22 HBPM en Espagne : résultats
140 pts (dont 111 PVMe) suivi prospectif de 3 mois 6 TE (4.2%) Dont 2 avant H24 (avant Enox) Chez patients ayant reçu de la vitamine K à J-1 6 hémorragies (4.2%)

23 Guidelines ACCP1 2004 AHA/ACC2 2006 ESC3 2005 ESC4 2007 ?
HBPM ou UH (IV ou sc) ajustées 2C ? -UH IV : « probably safer than sc LMWH or UH » -si HBPM : monitorer anti Xa surtout si IR ou obésité IV-UH « enables effective anticoagulation » HBPM : non évoquées 1°)Salem DN et al. Chest 2004; 126 : °) Bonow RO et al. ACC/AHA Guidelines. Circulation 2006;114e : e84-e231. 3°) Butchart E et al. Recommendations for the management of patients after heart valve surgery. Eur Heart J 2005; 26 : 4°) Vahanian A et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2007; 28 :

24 Finalement en post-opératoire
L’UH-IV est utile tant que la perfusion est nécessaire Plus facile à neutraliser si hémorragie Biodisponibilité non altérée par drogues inotropes Après quelques jours, « invasive procedures such as intravenous lines should be avoided unless absolutely essential 1» Une HBPM peut être utilisée après ablation de la perfusion Mais attention aux mésusages Tout schéma d’anticoagulation nécessite une procédure précise et évaluée (1)Butchart E et al .Recommendations for the management of patients after heart valve surgery. Eur Heart J 2005; 26 :

25 Chirurgie extra-cardiaque

26 Chez les patients sous AVK au long cours :
En fonction des riques thromboemboliques et hémorragiques : Faut-il poursuivre ou arrêter les AVK ? Faut-il introduire une Héparine ? Revue de patients1 : TE : 1.6% Poursuite avk : 0.4% Stop avk sans héparine : 0.6% Stop avk et UH-IV : 0% Stop avk et HBPM : 0.6 % Stratégie non précisée : 8% (1) Dunn A, Turpie A. Arch Intern Med 2003;

27 Comment l’UH a-t-elle été évaluée ?
En fait elle n’a pas été évaluée dans des essais thérapeutiques avant l’apparition des HBPM 1 Car le besoin ne s’en faisait pas sentir : Pas de concurrent Finalement les essais réalisés concernaient plutôt les tentatives d’opération sans relais2 (1) Katholi. Am Heart J 1976; 92 : (2) Tinker.JAMA 1978; 239 :

28 Comment les HBPM ont elles été évaluées ?
Registres prospectifs Kovacs1 Douketis2 Ferreira3 n 224 650 82 PVMe 112 215 TE FA : 2.7% PVMe : 4.5% 0.3 à 0.6% Hemorragies FA : 6.3% PVMe : 7.1% 0.92% 1% HBPM dalteparine enoxaparine (1) Circulation 2004; 110: (2) Arch Intern Med 2004; 164: (3) Heart 2003; 85(5) :

29 Comparaison UH-HBPM 2 publications

30 Une étude randomisée1 Temps d’anticoagulation efficace :
69 patients devant subir un KT après arrêt des AVK Randomisation UH-IV (bolus de 80ui/kg puis schéma classique) contre enoxaparine sc Temps d’anticoagulation efficace : UH : 53.7% Enox : 93.3%*** Modifications de posologies : UH : 3.3 1.15 Enox : 0.18  1.15*** Pas d’évènement (1) Omran H. Tromb Haemost (2) : : comparaison

31 Un registre1 Etude prospective 901 patients 246 PVMe
349 FA ,230 indications veineuses… Mode PVMe FA Anesthésie générale Hémorragies majeures TE Artériels UH n = 180 IV : 72% 72 (40%) 60 (33%) 77 (42.8%) 9 (5.5%) 4 (2.4%) HBPM N = 721 Enox :83% Dalt : 14% 174 (24%) 289 223 (30.9%) 22 (3.3%) (0.6%) (1) Spyropoulos . J Thromb Haemost 2006; 4 :

32 Guidelines (patients chez qui un relais héparinique est jugé nécessaire)
ACCP 2004 AHA/ACC 2006 ESC 2005 2007 HBPM ou UH (IV ou sc) 2C UH-IV : IB HBPM ou UH sc : IIbB UH IV HBPM : safety non established UH IV : IIaC LMWH: IIbC Monitoring antiXa

33 Chirurgie extra-cardiaque : conclusion
Un arrêt des AVK n’est pas toujours nécessaire Si une héparine est nécessaire : UH-sc probablement risquée UH-IV HBPM En suivant précisément le protocole des études publiées L’existence d’une procédure est fondamentale

34 Grossesse

35 Période à très Haut risque
Étude Française1 : 95 patientes avec 108 PVMe 16 accidents thromboemboliques Facteurs de risque : Traitement héparine sous cutanée / AVK : x 4.5 Prothèse mitrale/aortique : x4 FA ? Type de prothèse ? (ailettes : 7%,bille : 15%,disque : 26%;NS) (1) Hanania et al. Arch mal Cœur 1994; 87 :

36 Les Evènements1,2 0% 33.3% 6.4% 3.9% 1.8% Régime Avortements spontanés
Embryo- -pathies Morts fœtales TE maternels Morts maternelles UH total 23.8% 0% (n = 17) 43% 33.3% (n = 21) 15% (n = 20) UH premier trimestre 24.8% 3.4% (n = 174) 26.5% 9.2% (n = 230) 4.2% AVK total 24.7% 6.4% (n = 549) 33.6% 3.9% (n = 788) 1.8% Mais si dose de warfarine<5mg,le risque d’embryopathie est très faible3 5/33 (4 avortements spontanés,1 retard de croissance) vs 22/25 (1) Butchart E et al.Recommendations for the management of patients after heart valve surgery. Eur Heart J 2005; 26 : (2) Chan WS et al.Arch Intern Med 2000; 160 : (3) Vitale. J Am Coll Cardiol 1999; 33 :

37 Evaluation des HBPM 76 cas publiés1
Évènements thromboemboliques : 22% Morts : 4% 51 grossesses avec monitoring de l’antiXa2 1 TE James AH.J Matern Fetal Neonatal 2006; 19 : 543-9 Oran B.THromb Haemost 2004; 92 :

38 L’essai Sud Africain Essai ouvert randomisé comparant l’utilisation de l’enoxaparine et de l’UH 110 patientes prévues Essai stoppé prématurément car 2 morts dans le groupe enoxaparine (sur 8) Mais chez les deux patientes l’activité antiXa était infra thérapeutique (sur 2 dosages sur 3) « The use of LOVENOX® has not been adequately studied for thromboprophylaxis in pregnant women with mechanical prosthetic heart valves (See WARNINGS.) »

39 Guidelines ACCP1 2004 AHA/ACC2 2006 ESC3 2005 ESC4 2007
HBPM ou UH (IV ou sc) ajustées IC HBPM ou UH-IV UH IV HBPM et calci : « similar high risk » « UH safe for fœtus but thrombosis risk » « LMWH limited and controversial data » 1°)Salem DN et al. Chest 2004; 126 : °) Bonow RO et al. ACC/AHA Guidelines. Circulation 2006;114e : e84-e231. 3°) Butchart E et al. Recommendations for the management of patients after heart valve surgery. Eur Heart J 2005; 26 : 4°) Vahanian A et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2007; 28 :

40 Grossesse : conclusion
Pas de bonne solution Information éclairée

41 Conclusion (1) Pas d’argument formel pour promouvoir ou interdire UH-IV ou HBPM L’utilisation de la calciparine semble périlleuse Les HBPM sont utilisables si on sait les utiliser : Post-opératoire Après quelques jours d’ UH-IV Chirurgie extra-cardiaque En suivant précisément les protocoles publiés Grossesse Information éclairée +++

42 Conclusion(2) En l’absence de donnée claire on peut conseiller.
De ne faire que ce que l’on sait faire D’évaluer ses résultats D’avoir des protocoles précis Le risque majeur des HBPM : le més-usage