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La spermatogenèse Jean Pierre Siffroi Service dHistologie, Biologie de la Reproduction et Cytogénétique Hôpital Tenon

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Présentation au sujet: "La spermatogenèse Jean Pierre Siffroi Service dHistologie, Biologie de la Reproduction et Cytogénétique Hôpital Tenon"— Transcription de la présentation:

1 La spermatogenèse Jean Pierre Siffroi Service dHistologie, Biologie de la Reproduction et Cytogénétique Hôpital Tenon

2 1) Données embryologiques - Origine des cellules germinales - Evolution des cellules germinales 2) Méïose - Généralités et différences entre méïoses mâle et femelle - Phases de la méïose: aspects cytologiques, chromosomiques et génétiques 3) Spermatogenèse - Spermatogonies - Spermatocytes - Spermiogenèse 4) Spermatozoïde 5) Cinétique de la spermatogenèse - Cycle de lépithélium séminal 5) Régulation de la spermatogenèse - Régulation endocrine - Régulation paracrine 6) Eléments de spermiologie

3 Vésicule vitelline PGCs Intestin postérieur Intestin antérieur Coeur Cloaque Mésonephros Crêtes génitales Crêtes génitales Intestin Embryologie Origine des cellules germinales Dans les deux sexes, les cellules germinales primordiales (Primordial Germ Cells: PGCs) apparaissent dans la paroi postérieure de la vésicule vitelline et MIGRENT vers la région du mésonephros (rein intermédiaire) pour former les crêtes génitales: future gonade primitive indifférenciée

4 Dans le sexe mâle, la différenciation de la gonade primitive en testicule aboutit à la formation de tubes séminifères primitifs (PGCs et cellules de Sertoli) dans lesquels les PGCs vont bloquer leur maturation au stade de futures cellules souches de la spermatogenèse Spermatogenèse ou production de gamètes matures continue tout au long de la vie PUBERTE Reprise de la maturation des cellules germinales Embryologie Evolution des cellules germinales

5 Lévènement le plus important dans la différenciation des cellules germinales est la MEÏOSE

6 Fondamentalement, la méïose est un processus aboutissant à la production des gamètes ou cellules haploïdes ne contenant que la moitié (n) du stock diploïde (2n) de chromosomes, cest-à-dire un chromosome de chaque paire Succession de 2 divisions cellulaires: M1 réductionnelle M1 M2 équationnelle M2 + + Méïose Généralités

7 La méïose: un phénomène complexe analysable sur 3 aspects différents mais étroitement liés Aspect cytologique: les différentes phases de la méïose Aspect chromosomique: appariement et ségrégation des chromosomes Aspect génétique: les recombinaisons et le brassage des gènes

8 Méïose Différences entre méïoses mâles et femelles Le déroulement de la méïose est très différent selon le sexe PGC Migration Invasion de la gonade primitive SRY Testicule Blocage des cellules en phase pré-méïotique: pro-spermatogonies Méïose à la puberté Ovaire Début de la méïose au stade foetal Blocage avant la naissance en fin de prophase de M1: follicule primordial Reprise de la méïose à la puberté dans le temps

9 Le déroulement de la méïose est très différent selon le sexe dans la répartition du cytoplasme Sexe mâle Méïose Différences entre méïoses mâles et femelles Sexe femelle Globules polaires

10 Méïose Aspects cytologiques Différences mitose-méïose Comme pour toute division cellulaire, les divisions méïotiques comportent une prophase, une métaphase, une anaphase et une télophase mais de nombreuses différences existent! -la durée Mitose: quelques dizaines de minutes Méïose: - plus de 20j pour la prophase de M1 chez lhomme - plusieurs années chez la femme (prophase bloquée)

11 -lappariement des chromosomes homologues et leurs recombinaisons MEÏOSE MITOSE -la non-séparation des chromatides sœurs en M1 = la ségrégation de chaque homologue dans des cellules filles différentes

12 -lactivité génique - les gènes ne sont pas transcrits pendant la mitose - il existe une transcription intense au stade pachytène (sauf X-Y chez lhomme) -labsence de nouvelle synthèse dADN entre la M1 et la M2 - normalement une phase S précède toute mitose - la M2 suit la M1 sans nouvelle phase S

13 Les phases clefs de la méïose sont: - la prophase de M1 avec ses 5 stades. leptotène. zygotène. pachytène. diplotène. diacinèse - et lanaphase de M1 LEZYPADIDI

14 Chromosomes dupliqués sous la forme de filaments irréguliers Rapprochement des homologues Duplication et début de migration des centrioles

15 Début de lappariement des chromosomes homologues ou synapsis Migration des centrioles aux pôles opposés de la cellule

16 Phase la plus longue de la prophase (16j chez lhomme) Synapsis complet: les chromosomes sont sous forme de bivalents Corpuscule XY (Vésicule sexuelle VS) chez le mâle (chromosomes X et Y inactivés)

17 Eléments latérauxElément central Filaments transverses Lappariement des chromosomes est réalisé grâce à une structure en fermeture éclair: le complexe synaptonémal dont les éléments latéraux intègrent des structures pré-existantes du squelette des chromosomes: des protéines de la famille des SMCs (Structural Maintenance of Chromosomes) dont la protéine Rec8 (Cohesin)

18 Rec8

19 Lappariement des chromosomes homologues permet, de plus, la survenue des recombinaisons génétiques et le brassage des allèles parentaux dans les gamètes De nouvelles combinaisons de gènes sont ainsi « essayées » à chaque génération et soumises à la sélection naturelle

20 Les recombinaisons génétiques surviennent au niveau des chiasmas (Crossing over)

21 Condensation accrue des chromosomes Les bivalents ont tendance à se dissocier sauf aux endroits des recombinaisons: chiasmas (nombre, position) Disparition des éléments du CS Disparition du corpuscule XY Interruption de la MI féminine à ce stade

22 Fin de la prophase de MI Condensation maximale des chromosomes toujours reliés entre eux au niveau des chiasmas « Glissement ou terminalisation des chiasmas » Disparition de lenveloppe nucléaire

23 Sous leffet des forces égales exercées par les microtubules du fuseau de division, les chromosomes se disposent sur la plaque équatoriale MAIS

24 Séparase Contrairement à la mitose où le fuseau est bi-polaire et où les chromatides sœurs vont être libérées par une séparase

25 En méïose, le fuseau de division en M1 est uni-polaire (accrochage des microtubules sur un seul côté grâce au complexe Monopolin ou Mam1) Rec8 La protéine Rec8 passe dune localisation axiale le long des chromosomes à une localisation centromérique

26 ce qui aboutit, en anaphase, à la ségrégation de chaque chromosome homologue à un pôle différent de la cellule et à la non séparation des chromatides soeurs

27 De plus, cette ségrégation concerne des chromosomes « chimères » car ayant réalisé des recombinaisons au stade pachytène

28 En anaphase 1, la ségrégation des chromosomes non homologues se fait de façon aléatoire = indépendance des caractères héréditaires (gènes) portés par des chromosomes différents AA ABB B A AA A A BB A A A B B BBB BB A BB ABAA 2 23 combinaisons pour lensemble du génome

29 Lenveloppe nucléaire se reconstitue autour de deux lots de chromosomes contenant un chromosome de chaque paire sous la forme de deux chromatides sœurs reliées entre elles au niveau du centromère

30 La M2 est une division cellulaire plus classique comportant les phases habituelles dune mitose mais: - qui suit la M1 sans nouvelle phase S de synthèse dADN - qui aboutit à la production de gamètes haploïdes (une chromatide de chaque paire chromosomique par cellule et recombinée) - qui comprend la séparation des chromatides sœurs (disparition de Rec8)

31 Spermatogenèse Processus de multiplication et de différenciation cellulaires qui, après la puberté, aboutit à la production de spermatozoïdes à partir de cellules souches Cellules de Sertoli Spermatides Spermatocytes Spermatogonies Cellules de Leydig Gaine péritubulaire 3 types de cellules sont reconnaissables dans la lignée germinale mâle, correspondant chacun à une étape précise: - les spermatogonies: divisions mitotiques -les spermatocytes: méïose - les spermatides: différenciation terminale ou spermiogenèse Dure 74j chez lhomme

32 Les spermatogonies sont localisées à la périphérie des tubes séminifères, près de la membrane basale et entre les cellules de Sertoli 3 types en microscopie photonique: - spermatogonies Ad (dark): noyau arrondi avec une chromatine fine et très colorable - spermatogonies Ap (pale): noyau ovalaire - spermatogonies B: noyau arrondi et foncé avec une chromatine en amas (Spermatogonies croutelleuses) cellules de réserve

33 Les spermatogonies B donnent directement naissance aux spermatocytes I grandes cellules ovalaires situées à distance de la membrane basale qui rentrent en méïose Le stade le plus visible sur coupes est le stade pachytène qui est le plus long (bivalents bien individualisés)

34 Le passage en méïose saccompagne également dun passage des cellules germinales du compartiment basal au compartiment adluminal des tubes séminifères au stade leptotène précoce: Compartiment adluminal Compartiment basal Jonctions serrées des jonctions serrées situées entre les cellules de Sertoli souvrent, laissent passer les cellules germinales et se reconstituent derrière Constitution de la barrière hémato-testiculaire comprenant: - lendothélium des capillaires - les cellules péritubulaires - la membrane basale des tubes - les jonctions serrées entre Sertoli les cellules germinales post-méïotiques sont isolées du système immunitaire

35 Spermatides et spermiogenèse Les spermatocytes II, qui effectuent la M2, se transforment directement en spermatides cellules haploïdes qui vont subir une différenciation radicale, la spermiogenèse, (il ny a plus de division cellulaire) pour se transformer en spermatozoïdes 3 familles de spermatides: - spermatides jeunes ou rondes - spermatides intermédiaires ou en cours délongation -spermatides matures ou allongées divisées en 8 stades chez lhomme

36 Les modifications des spermatides portent sur: - la formation de lacrosome - les remaniements nucléaires - le développement du flagelle - la réorganisation du cytoplasme

37 Formation de lacrosome Des vacuoles issues de lappareil de Golgi et renfermant des granules pro-acrosomiaux fusionnent pour former la vésicule acrosomale qui se développe à un pôle du noyau (futur pôle antérieur) A fur et à mesure de son développement, la vésicule acrosomale finit par coiffer les 2/3 antérieurs du noyau et constitue lacrosome dans lequel saccumulent des enzymes provenant de lappareil de Golgi

38 Remaniements nucléaires Les deux évènements principaux concernant le noyau sont: - lélongation -la condensation du génome et ont lieu dans la deuxième moitié de la spermiogenèse Lélongation est due à laccrochage de microtubules constituant la manchette à lenveloppe nucléaire. Ils disparaissent dans les stades tardifs de la spermiogenèse La condensation est due au remplacement des histones de type somatique par des protéines nucléaires plus basiques: les protamines

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41 Développement du flagelle Débute dès les premiers stades de la spermiogenèse par le déplacement des deux centrioles au pôle postérieur du noyau (opposé à la vésicule acrosomiale) Photo JL Courtens Disposition en T caractéristique Le flagelle se développe à partir du centriole distal qui assemble les éléments de laxonème

42 Microtubule B (10-11 protofilaments) Microtubule A (13 protofilaments) Doublet central Bras externe de dynéine Bras interne de dynéine Lien de nexine Pont radiaire Tête radiaire Gaine fibreuse

43 Réorganisation du cytoplasme Glissement du cytoplasme vers larrière, le long du flagelle en cours de formation Diminution de volume du cytoplasme: formation des corps résiduels qui seront phagocytés par les cellules de Sertoli Disposition des mitochondries autour de la partie initiale du flagelle jusquà une zone détranglement: lannulus

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45 Spermatozoïde Le spermatozoïde est le gamète mâle mature libéré dans la lumière des tubes séminifères et transporté tout au long du tractus génital Cest une cellule mobile capable datteindre le gamète femelle dans les voies génitales féminines Schématiquement, il se résume à: - un noyau contenant le génome haploïde mâle - un appareil propulseur: le flagelle - du carburant: les mitochondries

46 Acrosome Pièce intermédiaire Annulus Pièce principale Pièce terminale Noyau Cape post-acrosomale Espace nucléaire postérieur Plaque basale Colonnes segmentées Centriole proximal Mitochondries Fibres denses Gaine fibreuse Axonème Colonne longitudinale Tête Col Axonème 60µ 3 à 4,5µ 1,5 à 3µ

47 Cinétique de la spermatogenèse Lobservation, en coupe transversale, des tubes séminifères montre quils nont pas tous le même aspect = pas la même composition en cellules germinales de différents types 6 associations préférentielles de cellules germinales entre elles sont observables chez lhomme, définissant les 6 stades de lépithélium séminal Ces stades sont dus à une entrée en mitose cyclique et régulière des spermatogonies associée à une durée dexistence variable de chaque type cellulaire pendant la spermatogenèse

48 Entrée périodique des spermatogonies en division tous les 16 jours 18j 9j 23j 1j 23j Durée de vie variable de chaque type de cellules germinales

49 18j 9j 23j 1j 23j Chacun des 6 stades se répète tous les 16j = durée du cycle de lépithélium séminal 74j Cycle spermatogénétique = 74j ~ 4 cycles et demi de lépithélium séminal

50 Régulation endocrine de la spermatogenèse Système nerveux central Hypophyse GnRH Gonadotrophin Releasing Hormone Hypothalamus Environnement: lumière, stress, olfaction, … Inhibine Activine Testostérone - Leydig Testicule Sertoli FSH + Gonadotrophines FSH - Leydig LH + et LH

51 Système nerveux central Hypothalamus Hypophyse Testicule Sertoli Leydig FSH LH ± ± Leydig Gonadotrophines FSH et/ou LH basses + - Inhibine Activine Testostérone - - Hypogonadisme hypogonadotrope Anomalie de laxe hypothalamo-hypohysaire

52 Système nerveux central Hypothalamus Hypophyse Axe hypothalamo- hypohysaire normal FSH ++ LH ++ Testostérone - Gonadotrophines FSH ou LH élevées + - Inhibine Activine - Hypogonadisme hypergonadotrope Leydig Exemple: mutation du récepteur à la LH Testicule Sertoli Spermatogenèse déficiente: causes toxiques, environnementales, chromosomiques ou idiopathiques

53 Régulation paracrine de la spermatogenèse Cellules de Leydig Cellules de Sertoli Capillaires Membrane basale Spermatogonies Spermatozoïdes Spermatides allongées Spermatides intermédiaires Spermatides rondes Spermatocytes Testostérone IGF1 + TGFβ - Interactions Leydig - Sertoli Cellules péritubulaires Interactions cellules péritubulaires – Sertoli ABP P-Mod-S Protein Modulating Sertoli

54 Régulation paracrine de la spermatogenèse Cellules de Leydig Cellules de Sertoli Capillaires Membrane basale Spermatogonies Spermatozoïdes Spermatides allongées Spermatides intermédiaires Spermatides rondes Spermatocytes Cellules péritubulaires Interactions cellules germinales – Sertoli IL1, IL6 EGF NGF

55 Eléments de spermiologie 15% des couples consultent pour des difficultés à procréer! Dans 1/3 des cas, lhomme est seul responsable - Infertilité obstructive: production de spz normale mais tractus bouché (malformations, infections) - Infertilité non obstructive: atteinte de la spermatogenèse Spermogramme - Azoospermie: pas de spz ( daspermie: pas déjaculat) - Oligozoospermie: diminution du nombre de spz (< 20 millions/ml) - Asthénozoospermie: diminution de la mobilité

56 Spermocytogramme tératozoospermie: augmentation des formes anormales - Têtes - Flagelles Même chez les hommes normospermiques, il existe une grande variabilité des chiffres du spermogramme selon les moments: nécessité de répéter les examens

57 Toujours rechercher une cause scientifique (et donc pouvoir éventuellement proposer un traitement) à une infertilité de couple!


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