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Nouvelles exigences de lUSP pour le maintien de la haute qualité des systèmes deau 4 ème Congrès A3P Tunisie Mai 2007 MA SSA OU L KHA I R Xavier LESTIENNE.

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1 Nouvelles exigences de lUSP pour le maintien de la haute qualité des systèmes deau 4 ème Congrès A3P Tunisie Mai 2007 MA SSA OU L KHA I R Xavier LESTIENNE Chef de Marché Eaux pharmaceutiques

2 1 SOMMAIRE 1. Mise à jour des Pharmacopées pour les eaux vrac et Interprétation des exigences de lUSP 2. Exigences pour linstrumentation et la calibration pour la conductivité et le COT

3 2 Partie 1. Mise à jour des Pharmacopées pour les eaux vrac et Interprétation des exigences de lUSP

4 3 Récemment 2004 – LEP change les limites du test de conductivité, en vigueur depuis le 1 er juillet Les commentaires de THORNTON ont été acceptés et appliqués à cette règlementation. –Nouvelles limites de conductivité pour les eaux WFI, identiques à lUSP –Nouvelles limites de conductivité pour les eaux PW, différentes de lUSP Sept 2004 – Mars 2005 : –Proposition du 1232 Instrumentation pour lAnalyse des eaux pharmaceutiques –Révision du 1231 Eaux à usage pharmaceutique - USP28 S2 approuvé –Proposition dun chapitre sur la Vapeur Pure – JP 15 et CP prévoient dappliquer les tests USP de conductivité 645 et de COT 643 Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac

5 4 Comparaison des exigences pour les Eaux vrac PW (1/1/05) EPJP 14USP Méthode de ProductionToutes les techniques distillation échange dion UF 1 combinaison des techniques ci- dessus Toutes les techniques 2. Qualité de lEau brute Eau potable selon la législation nationale des membres de lEP Caractéristique JP de leau Eau potable US-EPA ou EU ou Japon 3. Total aérobie count/mlMax –– 4.Conductivité (µS/cm à 25°C) Max ; variable selon température–Max 1.3 ; variable selon température 5. COT [mg/l] Max –Max Endotoxines Bactériennes/mLMax 0.25 IU 4 –– 7. Nitrates [ppm]Max 0.2Non détectable– 8. Métaux Lourds [ppm]Max 0.1Non détectable– 9. Aluminium 4 [ppb]Max 10–– 10. Acidité/alcalinité–Test indicateur de couleurs– 11. Chloride–Non détectable– 12. Sulfate–Non détectable– 13. Nitrite–Non détectable– 14. Ammonium [mg/L]–Max 0.5– 15. Substances Oxydable<0.1 ml KMnO 4 /100 ml< 0.10 ml 0.02 KMnO 4 /100 ml– 16. Résidu en évaporation–Max 1.0 mg/100 ml– 1 UF seul nest pas capable déliminer des ions inorganiques, RO nest pas mentionné pour leau purifiée 4 si utilisé pour dialyse 2 Limite daction en section production 5 alternative au COT 3 En section production Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac

6 5 EPJP 14USP Méthode de ProductionDistillationDistillation, RO + UF, de l PWDistillation ou processus approprié 2. Qualité de lEau brute Eau potable selon la législation nationale des membres de lEP Caractéristique JP de leau US-EPA Eau potable ou EU ou Japon ou WHO 3. Total aérobie countMax 10/100ml 6 –– 4.Conductivité (µS/cm à 20°C) Max ; variable selon température –Max 1.3; variable selon température 5. COT [mg/l] Max Max Max Endotoxines Bactérienne /mLMax 0.25 IUMax 0.25 EUMax 0.25 USP-EU 7. Nitrates [ppm]Max 0.2Non détectable– 8. Métaux Lourds [ppm]Max 0.1Non détectable– 9. Aluminium 9 [ppb]Max 10–– 10. Acidité/alcalinité– Test indicateur de couleurs – 11. Chloride–Non détectable– 12. Sulfate–Non détectable– 13. Nitrite–Non détectable– 14. Ammonium [mg/L]–Max 0.05– 15. Substances Oxydable–< 0.10 ml 0.02M KMnO 4 /100 ml– 16. Résidu en évaporation–Max 1.0 mg/100 ml– 6 Limite daction en section production 8 testé uniquement si produit par RO/UF 7 En section production 9 si utilisé pour dialyse Comparaison des exigences des Eaux vrac WFI (1/1/05) Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac

7 6 Nouveautés de lUSP pour les Eaux pharmaceutiques Monographies –Ajout de nouvelles notes et références à l USP USP27 S1 (Eaux à usage pharmaceutique) –Vapeur pure – planifiée USP29 Informations Générales –Révisions du 1231 pour les Eaux pharmaceutiques– approuvé USP28 S2 –Nouveau 1232 Instrumentation pour Analyse des Eaux pharmaceutiques (HPW) –Proposition de révisions du 645 Conductivité de lEau - approuvé USP28 S1 –Nouveau 644 Conductivité - planifié USP 29 Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac

8 7 Monographie pour la Vapeur Pure USP 29 - Tests sur condensats uniquement - Tests de conductivité et de COT identiques à lUSP 645 & 643 pour les eaux WFI Monographie - Eaux vrac

9 Eau à usage pharmaceutique (août 2005) Listing de tous les types dEaux. Discussion sur : - les tests danalyse, - les préoccupations microbiologiques, - la filtration, - la sanitisation, - le prétraitement, - le stockage et la distribution. USP 28 S2 en vigueur Chapitres dInformation Générale - Eaux vrac

10 9 Pharmaceutique - 2 nouveaux chapitres de lUSP 644 Conductivité - Chapitre général sur la Conductivité - Ne remplace pas le Instrumentation pour Analyse des eaux pharmaceutiques Directives générales sur : - Les technologies de mesure du COT et de la Conductivité - Les méthodes par échantillonnage - Les mesures en ligne ou en dérivation Chapitres dInformation Générale - Eaux vrac

11 10 Eaux vrac Purifiée et WFI Quelles Exigences pour ces eaux? 645 Conductivité 643 COT Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac

12 Conductivité de l Eau Avant Novembre 1996, les Tests Chimiques existants dataient de Ces tests sont qualitatifs, réalisés offline et soumis à des erreurs liées à lopérateur. Dioxyde de Carbone, Calcium, Ammoniac, Chlorure, Sulfate, Substances Oxydables, Métaux lourds Novembre 1991 – Le Test de Conductivité est proposé pour remplacer les Tests Chimiques. Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac

13 Conductivité de lEau – Contexte Assurer / améliorer la qualité de lEau existante. Simplifier / Réduire les tests. Utiliser une instrumentation moderne. Quantifier les résultats des tests. Améliorer la fiabilité des tests. Eliminer les erreurs liées à lopérateur Se donner des seuils de tolérance pour les tests en ligne. Mots clé: Analyse en temps réel Alarmes Immédiates Enregistrement des données Baisse des coûts Elimine les erreurs dues aux prises déchantillons Maintient lAssurance Qualité en améliorant lintégrité des tests Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac

14 13 Test en 3 étapes selon lUSP 1.Mesures en continu Déterminer la température de leau et la conductivité non compensée en température. Le test est réussi si la cond. < limite correspondante à une température donnée. Cf. Tableau A. Sinon effectuer létape 2. 2.Mesures en Laboratoire Amener à léquilibre avec lair un échantillon deau. A 25°C, si la valeur de cond. < 2,1 µS/cm, le test est réussi. Sinon effectuer létape 3. 3.Mesures en Laboratoire Ajouter du KCl saturé à léchantillon deau ayant servit pour létape 2 et mesurer le pH. A ce pH, si la valeur de la cond. mesurée à létape 2 < la valeur indiqué par le Tableau B, leau est dite conforme. Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac Tableau A : Etape N°1 Valeurs limites de conductivité selon la température Tableau B : Etape N°3 Valeurs limites de conductivité selon le pH

15 14 Contrôle en ligne de la conductivité de leau - Eaux vrac Exigence EP & USP depuis 07/2004

16 15 Partie 2. Exigences pour linstrumentation & la calibration

17 16 Exigences pour léquipement: Transmetteurs USP Mesurer la Conductivité non compensée ou résistivité et température Afficher une résolution de 0.1µS/cm ou plus Vérifier la performance à ±0.1 µS/cm en remplaçant la sonde par une résistance de précision (0.1%) Vérifier le Circuit de mesure de la température Précision de la Température à ±2°C (USP 28) Mesurer la Conductivité non compensée et enregistre simultanément la température Afficher une résolution de 0.1 µS/cm pour la plage la plus basse Vérifier la performance à ±0.1 µS/cm en remplaçant la sonde par une résistance de précision (0.1%) EP depuis le (Eau pharmaceutique) Exigence pour linstrumentation & la calibration

18 17 Exigences pour léquipement : Sonde USP EP depuis le (Eau pharmaceutique) Constante de cellule connue et précise à ± 2%. Etalonnage de la sonde dans une solution de conductivité connue et traçable (NIST, COFRAC, etc...) Etalonnage de la sonde dans une solution préparée de cond. définie (standard ASTM D1125 ou eau ultra pure). Etalonnage de la sonde par rapport à une sonde de référence placée dans le flux deau à proximité de la sonde à étalonner. Electrodes fabriqué dans un matériau approprié tel que lacier inoxydable. Constante de cellule précise à ± 2% dune valeur donnée déterminée à partir dune solution de référence certifiée ayant une Conductivité <1500 µS/cm. Exigence pour linstrumentation & la calibration

19 18 2. Carbone Organique Total (COT) Avant Nov. 1996, le test existant pour « les matières organiques oxydables » était le test « Substances Totales Oxydables ». Le test est basé sur lapparition ou la disparition de la couleur rose. Même but que pour la Conductivité – Remplacer le test existant par un test plus performant & plus moderne. En Novembre 1996, 643 COT a été proposé comme une option au test des « Substances Totales Oxydables ». En Mai 1998, le test « Substances Totales Oxydables » a été supprimé (pour les Eaux vrac). Seul le test du 643 COT est exigé. Complex organic structure Example: Humic Acids Exigence pour linstrumentation & la calibration

20 19 Limite de détection = 0,050 mg C/l (50 ppb). Etalonnage selon les recommandations du fabricant. Doit différencier le carbone inorganique, ex. CO 2, HCO 3 -. Doit répondre périodiquement aux exigences du «Test de Suitability». La préparation de la verrerie est cruciale !! Exigences demandées par lUSP COT and lEP concernant linstrumentation Exigence pour linstrumentation & la calibration

21 20 Eau Réactif COT 100 ppb Solution Etalon : 1,2 mg Sucrose par Litre 500 ppb C Solution de Système de Suitability : 0,75 mg 1,4- Benzoquinone par Litre 500 ppb C Mesure Solution Etalon R s Mesure Solution de Système de Suitability R ss Mesure Eau Réactif R W Calcul Réponse Test positif (Système conforme) 85% Rép 115% USP: Eau (PW, WFI) conforme si COT Eau R S - R W EP: Eau (WFI) conforme si COT Eau 500 ppb USP et EP Test de Suitability

22 21 Résumé de lUSP pour Eaux vrac LUSP exige que les eaux purifiées et injectables respectent les exigences spécifiques des paragraphes 645 (Conductivité ) et 643 (COT). USP 645 = méthode de test de Conductivité en 3 étapes. Elle permet des tests on-line and offline. Le paragraphe 645 exige lutilisation de mesures de conductivité non compensée en température et des instruments spécifiques. 643 permet des tests on-line et offline. Les exigences de Conductivité et COT de lUSP pour Eaux vrac sont très affinées et ne verront que très peu de changements. Résumé de lEP pour Eaux vrac La conductivité des eaux WFI est identique à lUSP. La conductivité des eaux PW permet maintenant des mesures en ligne, mais non harmonisé avec lUSP. Test COT complètement harmonisé avec lUSP. Résumé des Pharmacopées - Eaux vrac

23 22 THORNTON Leading Pure Eau Analytics CHOU K RAN


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