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Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 EA 3781 - Evolution Biologique Laboratoire de Phylogénomique UP - Case 19, Pl. V. Hugo 13331.

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1 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 EA Evolution Biologique Laboratoire de Phylogénomique UP - Case 19, Pl. V. Hugo Marseille - France 14 Décembre 2006 Carry-le-Rouet Anthony LEVASSEUR UMR 1163 INRA de Biotechnologie des Champignons Filamenteux ESIL-163 av. de Luminy Marseille - France

2 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Plan de la présentation Introduction générale Exemple dun outil de détection du shift évolutif Etude dun cas : la famille lipase/féruloyl estérase A I II III Exploitation des données pour la prédiction fonctionnelle II.1 II.2 Conclusion

3 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Comment exploiter linformation phylogénétique pour lannotation fonctionnelle ? Comment les concepts de lévolution pourraient-ils apporter de nouvelles informations ? Objectif : tenter de répondre aux questions suivantes Introduction générale I.

4 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Un exemple de reconstruction phylogénétique

5 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Recherche données fonctionnelles (expérimentales)

6 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Un point sur les définitions 1.Shift fonctionnel : Changement de la « fonction » dun produit de gène pouvant sopérer à diverses échelles biologiques (protéine… compartiment cellulaire… organes…organismes…population etc…) Quelques causes du shift fonctionnel : Micro-mutations: substitutions, délétions, insertions… Gene shuffling Duplications (Évolution divergente des duplicats)

7 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Devenir & Conséquence du shift fonctionnel : Contre-sélection Evolution sous la neutralité Sélection : nouveauté conférant un avantage sélectif par rapport au milieu environnemental, reproduction… ? Acquisition de nouvelles caractéristiques biochimiques, colonisation de nouvelles niches écologiques… Adaptation à lenvironnement

8 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Recherche données fonctionnelles (expérimentales)

9 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Annotation par encadrement

10 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Exemple dun modèle statistique de prédiction fonctionnelle basé sur lexploitation des informations phylogénétiques

11 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Annotation par encadrement

12 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Intégration du shift évolutif pour lannotation

13 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Shift évolutif: Accélération (épisodique) du taux de substitutions dune séquence Origine : Sélection positive Relâche de contraintes fonctionnelles

14 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Intégration du shift évolutif pour lannotation

15 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Etude dun cas : la famille fongique lipase/féruloyl estérase A II. Reconstruction phylogénétique: Protéine dentrée: FAEA Swissprot: locus FAEA_ASPNG, accession O42807O42807 Utilisation de la plateforme FIGENIX ( ) Pipeline : CASSIOPE_PHYLO+M Production dun arbre consensus fusionné

16 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Unknown protein: gris, lipase: vert, FAEA: jaune

17 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Lipase FAEA Arbre obtenu après intégration des données fonctionnelles (experimental data)

18 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 La famille lipase/feruloyl esterase A LIPASES FERULOYL ESTERASES A Lignocellulolyse Metabolisme Cette famille possède deux types dactivité enzymatique malgrè un pourcentage de similarité de séquences élevé. Comment expliquer une telle divergence fonctionnelle au sein de cette famille ? & Quelles sont les forces conduisant à de tels événements ?

19 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Lipase FAEA Arbre obtenu après intégration des données fonctionnelles (experimental data)

20 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Exemple dun outil de détection du shift évolutif II.1 PAML inclut plusieurs programmes, dans notre exemple nous avons exploité codeml pour : Estimer le taux de substitutions synonymes et non synonymes et détecter la sélection positive Comparer différents modèles pour la validation dhypothèses (Likelihood ratio tests)

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22 Modèles & analyses Théorie générale: Le ratio du taux de substitutions non-synonymes sur synonymes (ω) fournit une mesure de la sélection naturelle à léchelle protéique dans laquelle: D(N)/D(S) <1 signifie que la séquence évolue sous sélection conservatrice D(N)/D(S) =1 … sous la neutralité D(N)/D(S) >1 … sous sélection positive La description détaillée des modèles est disponible sur les sites suivants :

23 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Différents modèles: 1. Modèles branches Les modèles dits par branches permettent au ratio ω de varier parmi les branches dans une phylogénie et sont utiles pour détecter la sélection positive se produisant sur des lignées particulières Le shift évolutif peut se produire pendant une période brève & sur certains acides aminés uniquement… Doù le développement de différents modèles prenant en compte ces observations. 2. Modèles par sites Ces modèles dits par sites permettent au ratio ω de varier parmi les sites de la séquence protéique Plusieurs modèles ont été développés. Il apparaît que les modèles M1a (Nearly Neutral) et M2a (Positive selection) sont particulièrement utiles pour la détection de la sélection positive et sont fortement recommandés pour les tests de données réelles.

24 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre Modèles Sites + Branches Yang et Nielsen (2002) ont développé un modèle (model A) qui autorise ω à varier parmi les sites et parmi les lignées. Ce modèle tente de détecter la sélection positive sur plusieurs classes de sites et se focalise sur une branche donnée. Sélection positive La validation de la sélection positive seffectue par un test LRT (Likelihood Ratio Test). En supposant que le modèle le plus simple (null model) ait p0 paramètres, le modèle alternatif p1 paramètres et les valeurs log likelihood sous ces deux modèles soient l0 et l1, respectivement La différence 2Δl = 2(l1-l0) a une distribution χ2 avec df= p1-p0 si le null model est vrai. 2 Δl peut être comparé à une distribution χ2 pour tester si le modèle null est rejeté contre le modèle alternatif. 1. Yang Z, Nielsen R Mol Biol Evol. 19:

25 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Codeml ML analysis of protein-coding DNA sequences using codon substitution models (e.g., Goldman and Yang 1994) Données dentrées nécessaires: 1/ Alignement 2/ Arbre parenthèse Fichier de contrôle ctl. : Tableau de bord permettant de cibler le modèle appliqué, divers paramètres danalyse…

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28 Codeml ML analysis of protein-coding DNA sequences using codon substitution models (e.g., Goldman and Yang 1994) Données dentrées nécessaires: 1/ Alignement 2/ Arbre parenthèse Fichier de contrôle ctl. : Tableau de bord permettant de cibler le modèle appliqué, divers paramètres danalyse…

29 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Exploitation des données pour la prédiction fonctionnelle II.2

30 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Likelihood Ratio Tests Détection de la sélection positive confirmée

31 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Cartographie évolutive Utilisation des sites évoluant sous sélection positive pour la prédiction fonctionnelle 17M, 19T, 22Q, 29C, 51W, 63T, 70G, 71D, 74L, 75Q, 76L, 103G, 126A, 163S 209G, 226V, 248T, 257A La prédiction fonctionnelle sest basée sur le « profil évolutif » et à permis de compléter lannotation de cette famille

32 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Lipase FAEA

33 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre er Bilan et … Pour aller plus loin dans lanalyse Arbre initial Recherche infos fonctionnelles Arbre partiellement annoté Intégration unique données fonctionnelles Mini-Arbre annoté Détection SE Identification profil évolutif Utilisation du profil évolutif Arbre annoté - Vérification - Profils évolutifs + complets

34 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre sites évoluent sous sélection positive (seuil de probabilité >95%) Résultats Détection de la sélection positive confirmée

35 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Alignement et conservation des sites: Une majorité des sites positivement sélectionnés est conservée dans le groupe féruloyl estérase A mais pas dans le groupe des lipases La présence de sites évoluant sous sélection positive a été démontrée. Est-ce que les sites positivement sélectionnés sont impliqués dans le changement fonctionnel Confirme le rôle essentiel des ces sites pour la fonction enzymatique

36 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Lien entre changements évolutif et fonctionnel Sites sous sélection positive et implication fonctionnelle FaeA Aspergillus niger (1USW) 1. Asp71 et Tyr80 dans la région du « clapet » (69-80) 2. Tyr100 et le site catalytique La mutagénèse dirigée permet de connecter les sites positivement sélectionnés au changement fonctionnel

37 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Koseki et al., Biochim Biophys Acta, 1722: 200-8

38 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 Lien entre changements évolutif et fonctionnel Sites sous sélection positive et implication fonctionnelle FaeA Aspergillus niger (1USW) 1. Asp71 et Tyr80 dans la région du « clapet » (69-80) 2. Tyr100 et le site catalytique La mutagénèse dirigée permet de connecter les sites positivement sélectionnés au changement fonctionnel

39 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 III. Conclusion Les sites sous sélection positive représentent des « sondes évolutives » exploitables pour la prédiction fonctionnelle Une relation entre shift évolutif et shift fonctionnel a été établie Pour plus dinfos… sur ces travaux : Levasseur et al. BMC Evolutionary Biology 2006, 6:92 (8 November 2006) sur la détection de la sélection positive :

40 Anthony LEVASSEUR. Formation Phylogénomique- Décembre 2006 EA Evolution Biologique Laboratoire de Phylogénomique UP - Case 19, Pl. V. Hugo Marseille - France UMR 1163 INRA de Biotechnologie des Champignons Filamenteux ESIL-163 av. de Luminy Marseille - France

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