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Inhibiteurs de BRAF dans le mélanome: résistances et contournements Stratégies thérapeutiques F Grange Strasbourg, 3/5/13, Biomarqueurs GE.

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1 Inhibiteurs de BRAF dans le mélanome: résistances et contournements Stratégies thérapeutiques F Grange Strasbourg, 3/5/13, Biomarqueurs GE

2 Juin 2010: ipilimumab août 2010: Vemurafenib (BRIM I) Juin 2011: ipilimumab Juin 2011: Vemurafenib (BRIM3)

3 Février 2012: Vemurafenib (BRIM2) Juin 2012: dabrafenib (Break 3) Juin 2012: trametinib (METRIC) Anti-PD1 et anti-PDL1 Topalian et al. NEJM juin 2012 Brahmer et al. NEJM juin 2012

4 The target: BRAF kinase An important mediator of cellular proliferation Vemurafenib co-structure with the kinase domain of BRAF V600E (Bollag et al., Nature 2010) Cellular proliferation RTK Raf Vemurafenib ATP ERK MEK BRAF V600E RAS

5 –6 mois : survie globale Vemurafenib : 84% (IC 95% 78-89) Dacarbazine : 64% (IC 95% 56-73) –Taux de réponse Vemurafenib : 48% Dacarbazine : 5% N Engl J Med. 2011;364: BRIM 3

6 Changes in the sum of diameters from baseline by disease stage Individual patients treated with vemurafenib M1a M1b M1c Disease stage Percent change from baseline in diameter of target lesion ******* * 7 Confirmed CRs N = 132 (BRIM 2)

7 Time to response and progression Approx timing of CT assessments Continued response Progressive disease Time to response Time (months) Time on study Median duration of response = 6.7 months (95% CI: 5.6, 9.8; range 1.3–12.7)

8 Overall survival (%) No. of patients in follow up Dacarbazine Vemurafenib Vemurafenib (N=336) Est 6 mo survival 84% Months Dacarbazine (N=336) Est 6 mo survival 64% 9 14 Hazard ratio 0.37 (95% CI; ) Log-rank P< Overall survival (Dec 30, 2010 cutoff) BRIM3

9 BRAF-i et carcinogénèse

10 Mélanocarcinogénèse Surveillance dermoscopique prospective de patients traités par BRAF-inh. Pour un mélanome métastatique. Survenue de mélanomes non mutés BRAF au cours du traitement Dalle et al. New Eng J Med 2011

11 Carcinomes et anti-BRAF: Homme de 52 ans Scanner thoracique: masse hilaire G Biopsie: mélanome (pas de primitif retrouvé) Spino Mélanome

12 Homme de 52 ans Post-op Bowen multiples Progression du spino Traitement par ipilimumab puis vemurafenib

13 Mécanismes possibles de résistance aux inhibiteurs de BRAF Daprès Aplin AE et al. J Invest Dermatol 2011; 131: Mutations ou surexpression de PDGFR ou IGF-1R Mutations ou perte dexpression de PTEN Activation non-RAF de MAP3K: Cot1 codée par MAP3K8 Mutation activatrice de N-RAS Switch des isoformes RAF Altération des effecteurs de RAF: Mutations MEK1 P124L ;MEK1 C121S 1. BY PASS DE B-RAF Réactivation de ERK1/2 2. ACTIVATION DE VOIES ALTERNES Pas de réactivation de ERK1/2 Activation des phosphorylations AKT 3. ETATS DE TOLERANCE REVERSIBLE Surexpression de IGF-1R Surexpression de JARID1 A (histone déméthylase) 3. Association aux inh. de IGF-1R ou dhistones desacétylase 2. Association aux inh. de AKT/mTOR 1. Association aux inh. de MEK Amplification BRAF ou BRAF tronquée (p61BRAF)

14 Prévenir les résistances?

15 Dabrafénib + trametinib (phase 1-2) Flaherty et al. New Engl K Med 2012 Nov

16 Mutation BRAF V600E Dabrafenib + trametinib (anti-BRAF + anti-MEK) (essai combi-V, phase 3) Disparition des douleurs en 3j, de la masse palpable en 3 semaines 01/08/12 26/09/12 Patiente de 52 ans Rémission persistante mai 2013

17 Vemurafenib –Das Thakur et al. Nature 2013 –Seghers et al. Melanoma research: successful rechalenge in 2 patients after progression with BRAF-i Cobimetinib (MEK-i: GDC-0973) –21 day on; 7 day off (phase I, BRIM7 + Vemurafenib) Concept de traitements intermittents

18 Arrêt du Vemurafenib Das Thakur et al. Nature 2013 AACR 2013: diminution de la vitesse de croissance tumorale chez 14/19 patients (scanners) après arrêt du Vemurafenib

19 Vemurafenib intermittent Das Thakur et al. Nature 2013

20 Traitement intermittent

21 Vaincre les résistances ?

22 Adjonction de MEK-inh, Pi3K inh Greger et al. Mol Cancer Therapy 2012 Lignées mutées V600E ou V600K résistantes au Dabrafenib (BRAF-i) Charactérisations des lignées –Mutations NRAS et/ou MEK1 [MEK1 K59 del, MEK1(P387S)et/ou NRAS(Q61K)] résistance au trametinib (MEK-i) Combinaisons –Dabrafenib + Trametinib: efficace (croissance cellulaire et P- ERK) –Dabrafenib + Inh Pi3K/mTOR (GSK ): efficace –Trametinib + Inh Pi3K/mTOR (GSK ): efficace

23 Stratégies thérapeutiques Combinaisons –Thérapies ciblées –Thérapies ciblées – chimiothérapies –Thérapies ciblées – anti-angiogéniques –Thérapies ciblées - radiothérapie –Thérapies ciblées – Immunothérapies Ipilimumab Anti-PD1 (anti-PDL1) Traitements séquentiels

24 Messages à ramener chez soi Les BRAF-i donnent des réponses précoces et augmentent la survie (PFS et OS). Il existe des longs répondeurs 50% des patients traités en monothérapie récidivent dans les 6-7 mois. Les mécanismes de résistance impliquent une réactivation de la voie des MAPK (mutations activatrice de NRAS ou MEK, switch des isoformes de RAF, activation par COT…), ou des mécanismes MAPK-indépendants comme lactivation de la voie Pi3K-AKT. Il existe des états de tolérance réversible, et des situations de réversibilité dune résistance aux BRAF-i après arrêt du médicament (lignées, souris, homme) Lassociation demblée dun BRAF-i et dun MEK-i retarde lapparition des résistances (validé en clinique, ATU et AMM en attente) Des modèles pré-cliniques suggèrent lefficacité de stratégies permettant de vaincre les résistances, des essais cliniques dassociation sont en cours. –BRAF-i + MEK-i –BRAF-i + Inh Pi3K/mTOR –MEK-i + Inh Pi3K/mTOR Lassociation de thérapies ciblées et dimmunothérapies (ipilimumab, anti-PD1…) semble une voie de recherche prometteuse

25 Vaincre le mélanome: cest demain?


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