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Faut-il traiter les Glomérulonéphrites extramembraneuses primitives ? Gabriel Choukroun Service de Néphrologie –Dialyse - Transplantation - CHU Amiens.

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1 Faut-il traiter les Glomérulonéphrites extramembraneuses primitives ? Gabriel Choukroun Service de Néphrologie –Dialyse - Transplantation - CHU Amiens ERI-12 INSERM - Amiens IgG

2 Glomérulonéphrite Extramembraneuse Première cause de syndrome néphrotique de ladulte Deuxième cause de GNC de ladulte Rare chez lenfant Plus fréquente après 60 ans H > F Environ 25 % de forme secondaire

3 Glomérulonéphrite Extramembraneuse Présentation clinique Syndrome néphrotique impur (80 %) Hématurie microscopique (70 %) HTA et IRC Protéinurie modérée ± hématurie (20 %) Thrombose des veines rénales (< 1 %) Douleur lombaire Hématurie macroscopique Elévation des LDH IRA

4 Aspects histologiques des GEM dépôts

5 Aspects histologiques des GEM Microscopie optique Dépôts extra-membraneux pas toujours visibles Pas (ou peu) de prolifération cellulaire « Anomalies » de la MBG en regard des dépôts (coloration argentique)

6 Aspects histologiques des GEM IF : anti IgG Dépôts extra-membraneux granuleux d'IgG (IgG1 et IgG4) dans tous les glomérules

7 Physiopathologie des GEM RJ Glassock et al., N Engl J Med 2009

8 Principales causes de GEM secondaires GEM Primitives 75% GEM Secondaires 25% –Cancers : estomac, poumon, sein, colon, mélanome –Hémopathies : LNH, Hodgkin –LED, Sjögren, connectivite mixte –Sarcoïdose, psoriasis, MICI, thyroïdite, drépanocytose –Infections : hépatite B, paludisme, syphillis, filariose –Médicaments : sels dor, D pénicillamide, captopril, AINS, mercure

9 Glomérulonéphrites extramembraneuses « Primitives »« Secondaires » GEM Cancers – Hémopathies Maladies « auto-immunes » Infections Médicaments et toxiques Allo-immune (EPN) Ac anti PLA 2 type M Autres ?

10 Glomérulonéphrite extramembraneuse idiopathique Une maladie auto-immune Idiopathic GEMHeymann NephritisAllo-immune MN Megalin Ag M-type PLA 2 RcN endopeptidase

11 Identification du Rcp PLA 2 de type M comme Ag cible dans les GEM idiopathiques N = 37 patients WB avec Broyats de glomérules normaux + sérum de patients ayant une « GEM idiopathiques » LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009

12 Identification du Rcp PLA 2 de type M comme Ag cible dans les GEM idiopathiques LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009

13 Physiopathologie des GEM Activation du Complément production de MEC Disruption du slip diaphragme Détachement des podocytes Disruption de : lintégrité fonctionnelle de la MBG et la barrière de filtration des protéines Podocytes C5b9 Protéinurie Voie alterne Complément Atrophie tubulaire Fibrose interstitielle Cellules tubulaires ?

14 Faut-il traiter les GEM primitives ? Risque de progression Risque du traitement Genre (M) Élévation de la créatinine Pression artérielle Protéinurie (Débit et durée) Élévation 2-microglobuline (> 0.5 µg/min) Lésions interstitielles et vasculaires

15 Cas clinique Homme né en 1954 Hernie inguinale Tabac : 5 cigarettes/jour Syndrome néphrotique (Pu > 5 g/j) impur (Hu + HTA) Scr : 94 µmol/l – eClcr : 85 ml/min GEM diagnostiqué en avril 2007

16 Cas clinique Rx Thorax FOGD Colonoscopie TMD thoraco-abdominal Cystoscopie Tests immunologiques PSA, CA 19/9, ACE Sérologies hépatites B et C

17 1. Rien, le pronostic est spontanément bon 2. IEC ± Diurétiques ± Statine ± AVK 3.Corticothérapie + Alkylant 4.Corticothérapie + MMF 5. Ciclosporine 6. Rituximab Question 1 : Que faites-vous ?

18 A Schieppati et al., N Engl J Med Nb de patients n = 100 (68 H) ans GEM histologique Aucun traitement IS A 5 ans :65 % des patients sont en RC ou RP et 16 % en IRCT Si Sd N.Probabilité dIRCT à 8 ans 25 % Évolution spontanée des GEM primitives

19 Rémission partielle ou complète Chronicité SN persistant Évolution vers lIRC T Pronostic rénale 30 % Peu ou pas de dégradation de la fonction rénale 40 % en 10 ans Traitement ? 30 % en 2 ans Bon pronostic

20 Traitement des GEM primitives

21 Chez tous les patients Traitement du syndrome œdémateux Prévention du risque de thrombose veineuse Traitement de lHTA : objectif PA < 130/80 mm Hg Traitement antiprotéinurique : IEC ± Diurétiques ± ARAII Statine si syndrome néphrotique

22 Objectifs thérapeutiques Protéinurie < 0,5 g/j Rémission complète < 1 g/j ou < 3 g/jRémission partielle Fonction rénale Prévention de la dégradation de la fonction rénale Réduction de la progression de lIRC Décès

23 Traitement des GEM primitives En dehors du traitement symptomatique Corticothérapie Corticothérapie + Immunosuppresseur Ciclosporine ou Tacrolimus Mycophénolate mofétil Rituximab

24 Traitement des GEM primitives Corticothérapie ou rien ? DC Cattran et al., N Engl J Med 1989 Prospective randomized open label study Prednisone 45 mg/m 2 1 jour sur 2 pendant 6 mois vs pas de traitement Control Group (N=77)Prednisone Group (N=81) Age (median; range)45 (16 – 83)46 (18 – 77) Sex (M/F)44/3361/20 Duration of disease (mo; mean ± SEM)16.8 ± ± 1.0 Creatinine (µmol/liter) Mean ± SEM (range) 103 ± 9 (53 – 574)120 ± 10 (53 – 549)* Creatinine Clearance (ml/sec/1.73m²) Mean ± SEM (range) 90 ± 4.8 ( )78 ± 4.8 (15 – 156) Protein excretion (g/24h) Mean ± SEM (range) 5.2 ± 0.9 ( )6.9 ± 0.8 ( )* Serum albumin (g/liter) Mean ± SEM (range) 30 ± 1 (17 – 47)27 ± 1.3 (10 – 60)

25 Control Prednisone Months Decline in Renal Function (Percent of Patients) Pas de différence entre les 2 groupes Traitement des GEM primitives Corticothérapie ou rien ? DC Cattran et al., N Engl J Med 1989 p = 0.4

26 Changes in degree of Proteinuria in the Study Groups over 36 months Complete remission (%)Partiale remission (%) Traitement des GEM primitives Corticothérapie ou rien ? DC Cattran et al., N Engl J Med 1989 Pas de différence entre les 2 groupes

27 MP 1 g IV x 3 Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Study design Traitement des GEM primitives MP + chlorambucil

28 Traitement des GEM primitives MP + Chlorambucil en ouvert C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989 p = Control Group (n = 39) MP + CHL (n = 42) * p < 0.01 versus basal value * * * * B Months Proteinuria (g/24 hr)

29 * p = versus Basal Value p = Control Group MP + CHL Traitement des GEM primitives MP + Chlorambucil en ouvert C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989 Changes in the reciprocals of the plasma creatinine levels (Mean ±SD) in 30 treated and 25 control patients followed for at least five years

30 C Ponticelli et al., Kidney Int 1995 Slope of the mean reciprocal of plasma creatinine n = 31 (Treated) n = 25 (Controls) ° or * p < 0.05 ° °*°* Time (months) Plasma creatinine (mg/dl) Traitement des GEM primitives MP + Chlorambucil

31 Cumulative probability of survival without dialysis Time (months) % 92 % Untreated MP + CHLB C Ponticelli et al., Kidney Int 1995 p = n = 81 GEM + SN – 10 years follow-up 10 controls and 9 treated patients were lost to follow-up Traitement des GEM primitives MP + Chlorambucil

32 V Jha et al., J Am Soc Nephrol 2007 G 1 :Traitement symptomatique Restriction sodée Diurétique Anti HTA G2 :MP + CYP 6 months Traitement des GEM primitives MP + Cyclophosphamide

33 MP 1 g IV x 3 R Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Cyclophosphamine 2.5 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Cyclophosphamine 2.5 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Cyclophosphamine 2.5 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998 Study design Traitement des GEM primitives MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide

34 Cumulative probability of obtaining partial or complete remission of the nephrotic syndrome MP + Chlorambucil MP + Cyclosphosphamide Cumulative probability of relapse of the nephrotic syndrome after complete or partial remission C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998 Traitement des GEM primitives MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide

35 D Cattran et al., Kidney Int 2001 Traitement des GEM primitives Ciclosporine + CS vs CS n = 51 GEM avec syndrome néphrotique 26 weeks treatment Average Follow-up 78 weeks Time (weeks) CyA + CS CS No difference in Scr High rate of relapse

36 A Perna et al., Am J Kidney Dis 2004 Traitement des GEM idiopathiques Rémission complète du syndrome néphrotique

37 A Perna et al., Am J Kidney Dis 2004 Traitement des GEM idiopathiques Risque de décès ou de progression vers lIRCT

38 Traitement des GEM primitives Place de lacide mycophénolique Etude sur 16 patients avec SN résistant aux CS, aux IS ou à la CYC : -Traitement par MMF 0,5 à 2 g/j -Réduction de la protéinurie chez 6 patients (37%) après 6 mois de TTT Comparaison MMF + corticoïdes vs « Ponticelli modifié » : - Étude prospective randomisée sur 20 patients, traitement 6 mois - Effet similaire des 2 traitements sur la protéinurie (suivi 20 mois) Comparaison MMF vs CYC (+ corticoïdes) : - Groupe MMF (n = 32) vs groupe « historique» traité par CYC (n=32) - Durée de suivi courte : 23 ( ) mois - Réduction de la protéinurie chez la majorité des patients - Mais meilleure réponse et moins de rechute dans le groupe CYC Miller et al., Am J Kidney Dis 2000; Chan et al., Nephrology 2007; Branten et al., Am J Kidney 2007

39 B Dussol et al., Am J Kidney Dis 1998 Traitement des GEM primitives Place de lacide mycophénolique 38 patients avec GEM et Syndrome néphrotique Pas de différence sur lensemble des critères de jugement Essai prospectif, randomisé et contrôlé, MMF 2g/j vs Traitement symptomatique

40 Traitement des GEM primitives Place du Rituximab G Remuzzi et al., Lancet 2002 P Ruggenenti et al., J Am Soc Nephrol 2003 n = 8 (24 – 75 yrs) CrCl > 20 ml/min UPE > 3.5 g/24 h for > 6 months with ACE or ARAB Rituximab 375 mg/m 2 every weeks x 4 No treatment before

41 Traitement des GEM primitives Place du Rituximab FC Fervenza et al., Kidney Int 2008 n = 15 Crcl = 85 ± 28 ml/min Open-label pilot study Rituximab 1 g every 2 weeks (2 infusions) ± 6 months later if CD 20 increase 7 patients have been treated before with CS, CS + IS or Cyclo

42 Les formes chroniques :Après 6 à 12 mois dévolution En cas de protéinurie importante Traitement plus précoce :Syndrome néphrotique très sévère Progression de linsuffisance rénale En présence de facteurs de mauvais Pronostic Créatinémie (> 150 µmol/l) Protéinurie élevée (> 8 g/j) HTA Lésions histologiques Quelles GEM primitives faut-il traiter ?

43 Membranous Nephropathy Exclude or treat secondary causes Idiopathic MN Urine protein g/d Normal GFRReduced GFR Complete or partial remission Regular follow up Persistant protinuria > 4 g/d for 6 to 12 months or Loss of GFR Disease-specific therapy MP + CB or MP + CYP CS + CyA Rituximab Urine protein < 3 g/d Normal GFR Urine protein > 8 g/d Normal or reduced GFR Proteinuria-reducing therapy Lipid-lowering therapy Blood pressure control

44 OUI si facteurs de mauvais pronostic Au moment du diagnostic si syndrome néphrotique majeur ou si altération de la fonction rénale, après 6 à 12 mois si le syndrome néphrotique persiste sous traitement symptomatique Première intentionAssociation CS + CB ou CYP Deuxième intentionRituximab ou Ciclo Faut-il traiter les GEM idiopathiques ?


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