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Vasculites des petits et moyens vaisseaux: diagnostic et avancées thérapeutiques Patrick Liang Service de rhumatologie Université de Sherbrooke.

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1 Vasculites des petits et moyens vaisseaux: diagnostic et avancées thérapeutiques Patrick Liang Service de rhumatologie Université de Sherbrooke

2 Vascularites: Définition Groupe de maladies inflammatoires chroniques au cours desquelles la paroi des vaisseaux sanguins est la cible dune réaction immune. Elles peuvent être primaires: Aucune étiologie connue ne peut être démontrée ou secondaires: Induction par : infection, néoplasie, collagénoses, médicaments

3 Vascularites systémiques: difficultés diagnostiques Symptomatologie souvent non-spécifique: symptômes constitutionnels: infection, néoplasie symptômes ischémiques: athérosclérose, mx thromboemboliques Chevauchement des manifestations entre vascularites Absence de changements histopathologiques diagnostiques Absence de tests de laboratoire diagnostiques Système de classification non idéal

4 Vascularites: Classification: taille des vaisseaux Selon le type de vaisseau touché de façon prédominante Gros vaisseaux: aorte et ses principales branches Moyens vaisseaux: artères viscérales principales et leurs branches (peut inclure des artères moyennes et petites) Petits vaisseaux: artérioles, capillaires, veinules Les vasculites des moyens ou grands vaisseaux ne touchent pas (rarement) les petits vaisseaux. En contre partie, les vasculites des petits vaisseaux touchent volontiers les vaisseaux de calibre moyen.

5 CHAPEL HILL NOMENCLATURE Gracieuseté de Loïc Guillevain

6 Vasculites syttémiques Entités cliniques relativement jeunes: 1866: Définition par Kussmaul et Maïer de la PAN 1931: Reconnaissance du patron propre à la granulomatose de Wegener (Klinger) 1939: Wegener fait une description plus détaillée de la maladie 1948: Davson décrit une forme de PAN avec atteinte des petits vaisseaux, distincte de la PAN classique 1951: Churg et Strauss définissent le syndrome portant leur nom 1982: Identification des ANCA 1994: La classification de Chapel Hill définit la polyangiite microscopique (anciennement polyartérite microscopique) en tant quentité bien distincte

7 Épidémiologie Données générales: (à partir dune population dAngleterre) Incidence (WG, MPA, CSS): 20/ Prévalence: 145/ Âge: ans Homme: 23/ Femmes: 16/ Incidence: Wegener: 5-10/ MPA:5-10/ CSS: < 5/ PAN: 2-3/

8 Épidémiologie Hérédité: rares cas familiaux de granulomatose de Wegener PR3 polymorphismes génétiques ex: CTLA4, CXCR2 caucasiens: maladie plus prévalente Agents infectieux: S. aureus Inflammation granulomateuse PAN: HBV,(HBC, VIH) Agents environnementaux Silice: PAM, Wegener Activités agricoles: bétail: Wegener Solvants organiques Médicaments: PTU, allopurinol, minocycline, hydralazine, inhibiteurs des leucotriènes etc…

9 Quelles sont les manifestations cliniques?

10 Vascularites des moyens vaisseaux: PAN Vascularite nécrosante natteignant que les vaisseaux de moyen calibre, i.e., petites et moyennes artères Étiologie inconnue Dans certains cas, associée à infections par virus de lhépatite B, et parfois hépatite C et VIH Rares cas de vascularites nécrosantes avec: EBV, CMV, B19 Lésions histopathologiques caractérisées par régions dinflammation focales, exsudatives, daspect nodulaire, le long des artères. Mécanismes responsables: complexes immuns

11 Périartérite noueuse ans Touche les hommes autant que les femmes Rare: incidence denviron 1-3/ Hyperthermie: 50-60% Perte de poids: 60-70% Manifestations musculosquelettiques: 70-80% arthralgies, myalgies, arthrite Neuropathie périphérique: 50-70% Manifestations abdominales: 25-50% Hypertension: 20-25% Insuffisance rénale: 25% Lésions cutanées: 50%

12 Atteinte des moyens vaisseaux

13 Atteinte des petits vaisseaux

14

15 Périartérite noueuse

16 Vascularites des moyens vaisseaux: PAN Absence de glomérulonéphrite Absence de manifestations pulmonaires Pas associé à ANCA (présents chez au plus 5% des patients)

17 Vasculites à ANCA Granulomatose de Wegener (WG) Polyangiite microscopique (PAM) Syndrome de Churg-Strauss (CSS) Glomérulonéphrite pauci-immune Vasculites médicamenteuses à ANCA

18 Vasculites à ANCA: manifestations cliniques granulomatose de Wegener Présentation (%) Durant la maladie(%) ORL Poumons Reins Yeux MSK Neuro Mononévrite multiplex Rare 15 SNC Rare 8

19 Vasculites à ANCA: manifestations cliniques Polyangiite microscopique (PAM) Symptômes constitutionnels50-75% Atteinte cutanée40-66% Atteinte neurologique30-60% Glomérulonéphrite80-90% Atteinte pulmonaire 50% ORL 0-35% Distinctions du Wegener: Inflammation non-granulomateuse Absence de cellules géantes Atteinte ORL plutôt rare Image pulmonaire exempte de lésions nodulaires et cavitations

20 Vasculites à ANCA: manifestations cliniques Syndrome de Churg-Strauss (CSS) Classiquement, on décrit 3 phases: Asthme, rhinite allergique +/- polypes nasaux, sinusites Début souvent plus tardif (>30 ans) Sévérité plus importante chez environ 50%, dans les semaines précédant la vasculite Précède en moyenne le Dx de CSS de 9 ans Eosinophilie, infiltrats pulmonaires Vasculite Il existe beaucoupe de chevauchement entre les stades toutefois

21 Vasculites à ANCA: manifestations cliniques Syndrome de Churg-Strauss (CSS) % Infiltrats pulmonaires:40-70 Hémorragie alvéolaires Épanchements pleuraux Atteinte neurologique: Périphérique50-75 SNC 8 Peau40-70 Gastrointestinal30-50 Cœur13-23 Rein16,5 jusquà 45-50

22 Vasculites à ANCA: Induction par médicaments Propylthiouracil Allopurinol Hydralazine Minocycline ciprofloxacine Clozapine Penicilline Sulfasalazine phenytoine Manifestations peuvent survenir quelques semaines à quelques mois après le début du médicament Peuvent être légères à sévères, indissociables de celles rencontrées dans la granulomatose de Wegener Notre expérience: manifestations cutanées, arthralgies/arthrite, uvéites représentent les manifestations les plus fréquentes

23 Comment les diagnostiquer?

24 Diagnostic Clinique Laboratoire et radiologie Biopsie lorsque possible ANCA Exclusion de maladies infectieuses ou néoplasiques ou encore deffets secondaires médicamenteux

25 Distinctions entre vasculites à ANCA et PAN vasculites à ANCAPAN Taille des vaisseaux Petits et moyens: artérioles, capillaires et veinules post capillaires moyens: petites et moyennes artères Manifestations pulmonaires OUINON Glomérulonéphrite OUINON Circulation artérielle rénale NONOUI Peau Purpura palpable, macules, Nodules sous-cutanés, ulcères, ischémie/gangrène digitale ANCA OUI (30-90%) NON (0-5%)

26 Churg-StraussWegenerPAM rhinite allergique/asthme/ atopie ++-- sinusites++ - Poumons: infiltrats nodules (cavitation)- Eosinophilie++++- Inflamm. granulomateuse ++- Infiltrats rétroorbitaires -+- Neuropathies++++ Glomérulonéphrite+++

27 Vasculites des petits et moyens vaisseaux Bilan sanguin: Formule sanguine: –Leucocytose; (leucopénie plus rare, en particulier ds WG) –Anémie: chez jusquà 70% des patients avec WG –Thrombocytose: idem –Thrombopénie: rare dans WG VS et CRP: –Tendent à suivre lactivité de la maladie, mais beaucoup de chevauchement Microbiologie: –Cultures –Sérologies virales (Hép. B, C (cryoglobulines), VIH)

28 Radiologie: Radiographies: –Poumons: WG: Infiltrats interstitiels ou alvéolaires, parfois evanescents Nodules pouvant devenir cavitaires 34% des patients: infiltrats/nodules asymptomatiques CSS:Infiltrats (surtout) evanescents chez 38-70% Nodules: moins fréquents, moins tendance à cavitation Hémorragie alvéolaire: rare PAM:Infiltrats alvéolointerstitiels 70%

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32 Radiologie: Radiographies: –Sinus: Peuvent être anormales même chez pts asymptomatiques: épaississements muqueux Mauvais examen: Sensibilité mauvaise Mauvaise définition spatiale Radiation élevée Avantageusement remplacé par CT scan sinus et orbites

33 Histopathologie: Biopsie: –Dx: Idéalement toujours, si possible –Où: Selon organe touché –Wegener: (vasculite, nécrose, inflammation granulomateuse) –ORL: sinus: 55% muqueuse nasale: 20% larynx: 18% –Poumons: Bx ouverte: 91% BTB: 7% –Rein: glomérulonéphrite Utile pour limmunofluorescence (DDx) inflammation granulomateuse: rare

34 cANCA pANCA

35 ANCA: algorithme de détection Immunofluorescence indirecte: 3 patrons cANCA (rehaussement cytoplasmique) Confirmation par ELISA ou RIA Anti-PR3 pANCA (rehaussement périnucléaire Confirmation par ELISA ou RIA Anti-MPO aANCA (ANCA atypiques)

36 ANCA Spécificité de combinaison cANCA/αPR3 élevée Spécificité de combinaison pANCA/ αMPO: 98% Rarement, un patron cANCA est associé avec anti-MPO Rarement, un patron pANCA est associé avec anti-PR3 Utilité clinique: Diagnostique Suivi de lactivité de la maladie (?)

37 Prévalence des ANCA selon le diagnostic Granulomatose de Wegener –Diffus: 90% (cANCA 75-85%) –Limité: 50-65% –Rémission: 30-35% Polyangiite microscopique –50-80% (pANCA 60%) Syndrome de Churg Strauss –30-70% (pANCA principalement)

38 ANCA: utilité diagnostique Fonction de la probabilité pré-test VPP Manifestations ORL uniquement: 7-10% Manifestations ORL-pulmonaires45% Manifestations ORL-pulmonaires-rein98% Besoin dexclure les conditions mimant des vasculites et pouvant être ANCA +. (Infections, médicaments) Le résultat dANCA + nest en soi que rarement suffisant pour confirmer un diagnostic de vasculite: Bx lorsque possible

39 Comment les traiter?

40 Granulomatose de Wegener: traitements Cyclophosphamide et stéroïdes –158 patients –Suivi moyen de 8 ans (6 mois à 24 ans) –Protocole: Cyclophosphamide 2 mg/kg ad 1 an après rémission Puis sevrage de 25 mg aux 2-3 mois Prednisone 1 mg/kg X 1 mois Puis passage à jours alternés sur 2-3 mois et lent sevrage par la suite –Résultats: Amélioration importante (rémission partielle): 91% Rémission complète: 75% Hoffman. Ann Intern Medicine (1991)

41 Granulomatose de Wegener : traitements –Toxicité: Infections sévères: 46% Cystite: 43% Néoplasie de la vessie: 2,8% Myélodysplasie: 2% Hypogonadisme (femmes): 57% risque relatif : néoplasie: 2,4 vessie: 33 lymphome: 11 Effets secondaires des stéroïdes Donc; morbidité reliée au traitement présente chez 42% pts –Rechutes: 50%

42 Granulomatose de Wegener : traitements Besoin: réduire lexposition des patients à la cyclophosphamide Nouveau schéma: traitement dinduction avec cyclophosphamide suivi dun traitement de consolidation avec agent moins toxique Induction: –Cyclophosphamide 2mg/kg pour 3-6 mois –Prednisone 1mg/kg pour 1 mois puis sevrage ad 0, pour une durée totale de stéroïdes de 6 mois Ou –Bolus Doses: mg/m 2 Résultats:Taux de rémission: semblable à Cy p.o. Moins deffets secondaires Taux de rechute plus élevé Hoffman. Am J Med (1990); 89: Guillevin. Arthritis Rheum (1997); 40:

43 Granulomatose de Wegener : traitements Consolidation: –Methotrexate: –Langford. Am J Med (2003); 114: ) –Étude ouverte prospective 42 patients Cy 2 mg/kg X 3-6 mois + prednisone 1 mg/kg Remplacement de Cy par MTX 0,3 mg/kg/sem (max 15 mg) puis à mg/sem X 2 ans après rémission puis sevrage (2,5 mg chaque mois) Suivi médian: 32 mois suivant la rémission (5-71) Résultats: rémission: 100% rechute: 52% (médiane: 15 mois post rémission) 72% atteinte rénale Tous avaient cessés la prednisone (médiane 9 mois) 64% prenaient toujours mtx pleine dose

44 Vasculites à ANCA: traitements Consolidation: –Azathioprine: Étude CYCAZAREM réalisée par le groupe EUVAS; NEJM (2003); Population avec PAM (62) et WG (93) = 155 Protocole: –Prednisone 1 mg/kg –Groupe 1:Cyclophosphamide 2 mg/kg X 3 mois Puis remplacé par AZA X 15 mois –Groupe 2: Cyclophosphamide X 12 mois puis remplacé par AZA X 6 mois Résultats: –Rémission: 92% –Rechutes: Cy: 17% AZA: 16% À 18mois

45 Granulomatose de Wegener : traitements Consolidation: –Mycophenolate mofetil (MMF) Nowack. JASN (1999); 19: Étude ouverte, 11 patients MMF 2 g die Résultats: –15 mois après début MMF:rechute: 1 rémission: 10 (95%) Langford. (Arthritis Rheum Care research (2004); 51: 278 Étude ouverte, 14 pts, MMF 1000 mg bid Rémission 100%; rechute: 6/14 (43%) –Étude Improve (groupe EUVAS) en cours

46 Granulomatose de Wegener : traitements Consolidation: –Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) Stegeman. NEJM (1996); 335: patients avec WG, tous en rémission (médiane 13 mois) 41: TMP-SMX 40: placebo Résultats: à 24 mois: –Rémission maintenue : groupe TMP-SMX: 82% groupe placebo: 61% –Le seul bénéfice apparent est sur les affections des voies respiratoires supérieures. –Leflunomide: petite étude ouverte semble encourageante

47 Comparison of CYC vs MTX for induction of remission in non-renal ANCA+ vasculitis 100 patients At 6 mo the remission rates were 89.8% (MTX) and 93.5% (CYC) NORAM, (EUVAS) ANCA+ VASCULITIDES Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

48 NORAM. Preliminary results (K de Groot for the EUVAS) Relapse: MTX 69.5% and CYC 45% Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

49 Granulomatose de Wegener : traitements Induction avec autres agents que cyclophosphamide (3) –TMP-SMX: Stegeman. Clev Clin J Med (2002); 69 suppl II: patients avec Dx confirmé par biopsie et nayant jamais reçu Tx –14 avec atteinte ORL –17 avec atteinte ORL, arthralgies, sclérite, lésions pulmonaires Résultats: –Rémission complète : 18 pts –Rémission partielle: 9 pts –Progression de la maladie: 2 pts –Rechute: 11 patients (moyenne 14 mois (2-32)) Hoffman. Ann Intern Med (1992); 116: patients traités sans aucune rémission obtenue –Utilité demeure controversée comme agent dinduction; se limiterait au traitement de maladie des voies respiratoires seulement

50 Plasmaphérèse: MEPEX 123/150 patients Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

51 Vasculites à ANCA: Nouveaux traitements Agents anti TNFα: –Etanercept: WGET: (NEJM (2005); 352: ) –Étude multicentrique –180 patients: nouveau diagnostic ou rechute de granulomatose de Wegener –Traitements standard + placebo ou etanercept –But: maintien de la rémission

52 Nouveaux traitements: etanercept Résultats: –Aucune différence dans induction de rémission maintien de rémission taux de rechute dose cumulative de prednisone 6 néoplasies solides dans groupe etanercept

53 Nouveaux traitements: infliximab Bartolucci P. Rheumatology (2002); 41:

54 Vasculites à ANCA: traitements Polyangiite microscopique: Approche thérapeutique similaire à celle de la granulomatose de Wegener

55 Vasculites à ANCA: traitements Syndrome de Churg-Strauss –Cesser inhibiteurs des leucotriènes –Prednisone –Cyclophosphamide, selon sévérité de maladie Guillevin. Arthritis Rheum (2001); 44 (suppl): s56 En labsence de facteurs de mauvais pronostic, utiliser stéroïdes seuls –Rémission complète chez 76% –Pas de bénéfice à ajouter azathioprine ou cyclophosphamide (IV 0,6 g/m 2 ) –Utiliser cyclophosphamide si échec à prednisone seule, ou si maladie sévère (plus dexpériences avec bolus)

56 FIVE FACTOR SCORE Proteinuria > 1 gr/day Creatininemia > 140 mol /l GI tract involvement Specific cardiomyopathy CNS involvement Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

57 Vascularites des moyens vaisseaux: PAN Traitements: –Sans HBV: Stéroïdes 1mg/kg +/- agents cytotoxiques, selon sévérité Cyclophosphamide si facteurs de mauvais pronostic –Avec HBV: Stéroïdes et cyclophosphamide si atteinte sévère seulement Plasmaphérèse Agents antiviraux (αIFN ou lamivudine) Gayraud. Arthritis Rheum (2001); 44: 666 Guillevin. Arthritis Rheum (1998); 41: 2100

58 TREATMENT OF HBV-RELATED PAN days CS LAMIVUDINE 100 mg/d 1 to 6 months Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

59 HBV-RELATED POLYARTERITIS NODOSA Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

60 HBV-RELATED POLYARTERITIS NODOSA Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

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62 Dépistage des rechutes Clinique Examens de laboratoire à la recherche datteinte dorganes cibles Exclusion des diagnostics alternatifs ANCA?

63 ANCA: dépistage de lactivité de la maladie Évalué surtout dans contexte de granulomatose de Wegener Boomsma. Arthritis rheum (2000) –100 pts avec Wegener ANCA+ (85: PR3, 15: MPO) –Suivi sur 2 ans –Mesure des ANCA aux 2 mois –Résultats: Rechutes: 37 pts titre avant rechuteVPP –Pts cANCA / PR3: (94%) 71% –Pts pANCA / MPO: 4 3 (75%) 100% Rechutes pouvant survenir quelques semaines à plus dun an après la hausse des ANCA.

64 ANCA: dépistage de lactivité de la maladie Boomsma. Arthritis rheum (2000) Il existe une corrélation imparfaite avec lactivité de la maladie La plupart des rechutes saccompagnent dune élévation du titre dANCA Une hausse du titre des ANCA nest pas suivie dune rechute, chez une proportion importante des patients (29%) –Le titre dANCA nest pas un indicateur suffisant pour guider la thérapie. Si positivation après avoir été négatif Si augmentation du titre Suivre patient de plus près

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66 Conclusions Le traitement conventionnel des vasculites systémiques procure une rémission chez la plupart des patients. Le taux de rechute demeure élevé au sevrage des médicaments quels quils soient La morbidité attribuable à la médication est élevée Lutilisation de protocoles dinduction et de consolidation permet de minimiser lemploi de cyclophosphamide et de hautes doses de stéroïdes de façon prolongée Lutilisation dimmunosuppresseurs autres que le cyclophosphamide pour induire une rémission clinique est appropriée dans certaines circonstances Pour ce faire, il importe de déterminer le degré dactivité et la sévérité de la maladie

67 Regroupements pour létude des vasculites systémiques EUVAS: European vasculitis study group FVSG: French Vasculitis Study Group INSSYS: International network for the study of systemic vasculitides www2.ccf.org/inssys Que vas dis? (Quebec vasculitic diseases study group) Che Que vara? (Check the Quebec vasculitis research association)

68 MERCI

69 Conclusions: vascularites: chez qui suspecter? Manifestations multisystémiques inexpliquées –Exclusion de: Infections (bactériennes (endocardite), mycoses, virales Néo: carcinomes, lymphomes, myélodysplasie, leucémie Emboliques: valvulopathie: myxome, endocardite marantique, Libman-Sacks, cholesterol Coagulopathies, PTT Médicaments Calciphylaxie Sarcoïdose –Vascularites secondaires: causes ci-haut, collagénoses Syndrome clinique caractérisé

70 Traitement des rechutes Mineures: (arthrite, purpura, otite séreuse, éosinophilie) –augmenter stéroïdes Sévères: –Corticothérapie et immunosuppresseurs si rechute survient sous immunosuppresseurs, augmenter la dose ou changer dagent. Si rechute survient après discontinuation dimmunosuppresseur: stéroïdes et même immunosuppresseur, ou nouvel agent, selon sévérité de latteinte. Thérapie anti-virale si PAN-HBV

71 Annexes

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73 Vasculites à ANCA: Traitements Divisé en phases dinduction de rémission et consolidation Induction: prednisone (1 mg/kg) agents cytotoxiques: cyclophosphamide pour manif sévères MTX, ou Imuran lorsque intégrité dorgane ou la vie ne sont pas compromises Consolidation: –Changer cyclophosphamide pour MTX ou Imuran à 3-6 mois si rémission atteinte Durée traitement: au moins 1 an après obtention de la rémission; puis débuter sevrage cytotoxiques. Pronostic: rémission chez la plupart rechutes chez jusquà 50% Dommages séquellaires à la maladie ou aux traitements Risque de malignité

74 Vascularites: bilan 1)Exclure infections: Cultures, echocardiaque, sérologies virales (hépatites) 2) Exclure néoplasies: selon âge et selon indices cliniques 3) Exclure coagulopathies (par exemple, si manifestation ischémiques) 4)Exclure collagénoses: selon manifestations cliniques (pas dindication de demander toutes les sérologies en labsence de faible probabilité pré test) 5)Exclure médications causales, y compris agents sympathomimétiques 6)Analyse et sédiment urinaire: chez tout patient avec mx multisystémique 7)Biopsie: toujours, lorsque possible 8)Imagerie: CT, angiographie, IRM: selon syndrome clinique

75 Granulomatose de Wegener : traitements Induction avec autres agents que cyclophosphamide (1) –Methotrexate: Sneller. Arthritis Rheum (1995); 38: patients avec WG, sans danger imminent vital 50% avec glomérulonéphrite, créatinine < 175 μmol/L Prednisone 1 mg/kg MTX mg/sem maintenu 1 an après obtention rémission puis sevrage Résultats: –Rémisison: 71% (médiane: 4,2 mois) –Rémission partielle: 83% –Patients avec GN: 20/21 en rémission –Rechutes: 52%: médiane: 29 mois Stéroïdes avaient été cessés chez tous 79% des pts: MTX cessé ou 15 mg/sem

76 Vasculites à ANCA: traitements Lavenir: –Agents anti TNFα: Etanercept: –Étude pilote: »20 patients avec maladie active de façon persistente ou souffrant de rechute malgré traitements standards »Etanercept ajouté aux traitements en cours (chez 14 patients, letanercept fut le seul ajout) »Obtention de BVAS de 0 chez 80% »Rechutes chez 15 patients: 10 légères, 3 sévères, 2 maladie de lorbite –WGET: »Étude multicentrique »180 patients »Traitements standard + placebo ou etanercept »But: maintien de la rémission Stone J. Arthritis Rheum (2001); 44:

77 Vasculites à ANCA: traitements –Agents anti TNFα: Infliximab: –Petites études ouvertes au cours desquelles infliximab a été utilisé pour traiter des patients avec maladies réfractaires –Résultats très encourageants –Anticorps anti-CD20


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