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Les sels en pharmacie galénique Intérêts et limites Labarde Claire Jélinek Marion.

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1 Les sels en pharmacie galénique Intérêts et limites Labarde Claire Jélinek Marion

2 Introduction Définition : composé ionique neutre constitué de cations et danions Définition : composé ionique neutre constitué de cations et danions Liaisons non covalentes Liaisons non covalentes Exemples : sel de sodium, sel de bromure… Exemples : sel de sodium, sel de bromure… Après hydrolyse, le sel donne un composé actif Après hydrolyse, le sel donne un composé actif Il existe des sels dacides, damines… Il existe des sels dacides, damines…

3 Plan I. La diversité des sels en pharmacie galénique II. Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif? III. Les sels : un plus grand choix dans les voies dadministration?

4 Plan I. La diversité des sels en pharmacie galénique II. Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif? III. Les sels : un plus grand choix dans les voies dadministration?

5 1) Les sels minéraux Hydrosolubles Hydrosolubles Quelques sels: Quelques sels: Chlorhydrate de propylamine (C 3 H 7 NH 3 +, Cl - ) Chlorhydrate de propylamine (C 3 H 7 NH 3 +, Cl - ) Sel de sodium (Na +, RCOO - ) Sel de sodium (Na +, RCOO - ) La formation : effets inductif et mésomère La formation : effets inductif et mésomère Les principaux minéraux formant les sels : Les principaux minéraux formant les sels : Cations : Na +, K +, Ca 2+, Mg 2+ Cations : Na +, K +, Ca 2+, Mg 2+ Anions : Cl - Anions : Cl -

6 2) Les sels organiques Peu à pas hydrosolubles Peu à pas hydrosolubles Exemple : la procaïne (amino-ester) Exemple : la procaïne (amino-ester) Les principaux composés organiques formant les sels : Les principaux composés organiques formant les sels : Cations : pyridinium (C 5 H 5 NH + ) Cations : pyridinium (C 5 H 5 NH + ) Anions : acétate (CH 3 COO - ) Anions : acétate (CH 3 COO - )

7 3) Autres Les sels liposolubles Les sels liposolubles Exemples : stéarates (monoacide) Exemples : stéarates (monoacide) Les sels monoatomiques (secondaires) Les sels monoatomiques (secondaires) F - F - Les sels polyatomiques (secondaires) Les sels polyatomiques (secondaires) SO 4 2- SO 4 2-

8 Remarque Lors de fabrication de sels à partir dune base faible ou dun acide faible, la solution risque de présenter respectivement une forte acidité ou une forte alcalinité Lors de fabrication de sels à partir dune base faible ou dun acide faible, la solution risque de présenter respectivement une forte acidité ou une forte alcalinité R 1 R 2 R 3 – NH + - Cl R 1 R 2 R 3 – N + H + + Cl - R 1 R 2 R 3 – NH + - Cl R 1 R 2 R 3 – N + H + + Cl - R – COO -+ Na + H 2 O R – COOH + Na + + OH - R – COO -+ Na + H 2 O R – COOH + Na + + OH -

9 Plan I. La diversité des sels en pharmacie galénique II. Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif? III. Les sels : un plus grand choix dans les voies dadministration?

10 1) Cas de la voie intra-musculaire Le muscle Le muscle Milieu aqueux Milieu aqueux Tissu restreint Tissu restreint Activité musculaire Activité musculaire Le tissu sous-cutané Le tissu sous-cutané Muscle, collagène… Muscle, collagène… Mêmes caractéristiques Mêmes caractéristiques

11 1) Cas de la voie intra-musculaire Solution aqueuse / suspension aqueuse Solution aqueuse / suspension aqueuse Solution aqueuse : solubilité élevée, passage du contenu de linjection au tissu facile Solution aqueuse : solubilité élevée, passage du contenu de linjection au tissu facile Effet rapide Effet rapide Suspension aqueuse : solubilité faible, passage du contenu de linjection au tissu lente Suspension aqueuse : solubilité faible, passage du contenu de linjection au tissu lente Effet retard Effet retard Choix du sel en fonction de leffet recherché Choix du sel en fonction de leffet recherché Exemple : pénicilline G Exemple : pénicilline G(antibiotique)

12 Avec Na+ : - sel minéral - sel minéral - hydrosoluble - hydrosoluble - solubilisation rapide - solubilisation rapide Avec la procaïne : - sel organique - sel organique - moins hydrosoluble - moins hydrosoluble - solubilisation lente - solubilisation lente

13 Sel de sodium : - effet concentration- dépendant - effet concentration- dépendant - 3 administrations par jour - 3 administrations par jour - objectif : rester largement au-dessus de la CMI - objectif : rester largement au-dessus de la CMI Sel de procaïne : - effet temps-dépendant - effet temps-dépendant - 1 administration par jour - 1 administration par jour - objectif : rester longtemps au-dessus de la CMI - objectif : rester longtemps au-dessus de la CMI Association des deux sels possible Distribution et excrétion Distribution et excrétion inchangées inchangées

14 1) Cas de la voie intramusculaire Solution-suspension aqueuse / solution- suspension huileuse Solution-suspension aqueuse / solution- suspension huileuse Solution ou suspension huileuse : solubilité faible, passage de la goutte dinjection au tissu très lente Solution ou suspension huileuse : solubilité faible, passage de la goutte dinjection au tissu très lente Effet retard Effet retard Solution aqueuse : solubilité élevée, passage du contenu de linjection au tissu facile Solution aqueuse : solubilité élevée, passage du contenu de linjection au tissu facile Effet rapide Effet rapide Exemple de la pénicilline G procaïne Exemple de la pénicilline G procaïne Suspension aqueuse efficace 12 heures Suspension aqueuse efficace 12 heures Suspension huileuse ( + monostéarate) efficace 2 à 3 jours Suspension huileuse ( + monostéarate) efficace 2 à 3 jours

15 Conséquences Cas dun principe actif liposoluble au temps de ½ vie long Cas dun principe actif liposoluble au temps de ½ vie long Choix posologique dun sel en solution aqueuse pour un effet plus rapide Choix posologique dun sel en solution aqueuse pour un effet plus rapide Cas dun principe actif hydrosoluble au temps de ½ vie court Cas dun principe actif hydrosoluble au temps de ½ vie court Choix posologique dun sel en suspension aqueuse ou dun sel liposoluble en suspension huileuse pour un effet plus étalé Choix posologique dun sel en suspension aqueuse ou dun sel liposoluble en suspension huileuse pour un effet plus étalé

16 Remarque Les suspensions (aqueuses ou huileuses) IM ou SC : Les suspensions (aqueuses ou huileuses) IM ou SC : Douloureuses Douloureuses Réactions inflammatoires Réactions inflammatoires

17 2) Cas de la voie intraveineuse Système aqueux : solubilisation des composés hydrosolubles meilleure donc action a priori plus rapide Système aqueux : solubilisation des composés hydrosolubles meilleure donc action a priori plus rapide Utilisation de sels hydrosolubles pour les composés liposolubles Utilisation de sels hydrosolubles pour les composés liposolubles Exemple : la morphine Exemple : la morphine Alcaloïde : liposoluble Alcaloïde : liposoluble Effet recherché : analgésique rapide Effet recherché : analgésique rapide Sels hydrosolubles : chlorhydrates, sulfates Sels hydrosolubles : chlorhydrates, sulfates

18 Remarque Voie dabsorption très rapide : différence dans la vitesse dabsorption très faible Voie dabsorption très rapide : différence dans la vitesse dabsorption très faible Volume du compartiment conséquent : solubilisation des composés liposolubles et hydrosolubles quasi identique Volume du compartiment conséquent : solubilisation des composés liposolubles et hydrosolubles quasi identique

19 3) Cas de la voie orale 2 sites dabsorption : 2 sites dabsorption : Estomac : composés neutres et acides non ionisés à pH acide Estomac : composés neutres et acides non ionisés à pH acide Intestin : la majorité des composés (suffisamment liposolubles pour passer les membranes et hydrosolubles pour être solubilisés) Intestin : la majorité des composés (suffisamment liposolubles pour passer les membranes et hydrosolubles pour être solubilisés) Vitesse dabsorption : Vitesse dabsorption : Estomac : surface faible (1m²), irrigation faible Estomac : surface faible (1m²), irrigation faible Absorption lente Absorption lente Intestin : surface élevée (200 à 300m²), irrigation importante Intestin : surface élevée (200 à 300m²), irrigation importante Absorption rapide Absorption rapide

20 3) Cas de la voie orale Exemple : nécessité dune absorption 100% intestinale Exemple : nécessité dune absorption 100% intestinale Sel gastro-résistant Sel gastro-résistant Acide valproïque (anti-convulsant, anti- épileptique) : valproate de Na Acide valproïque (anti-convulsant, anti- épileptique) : valproate de Na Pénicilline G : pénicilline G procaïne Pénicilline G : pénicilline G procaïne

21 Remarque Sel inutile pour les acides faibles Sel inutile pour les acides faibles Forme non-ionisée prévalente dans lestomac Forme non-ionisée prévalente dans lestomac Sel facilement hydrolysé dans lestomac Sel facilement hydrolysé dans lestomac R – COO - + Na + H + R – COOH + Na +

22 Remarque Seul le principe actif traverse la membrane : le sel est trop gros pour être absorbé Seul le principe actif traverse la membrane : le sel est trop gros pour être absorbé On ne peut pas jouer sur léquilibre des formes ionisées et non ionisées pour favoriser labsorption On ne peut pas jouer sur léquilibre des formes ionisées et non ionisées pour favoriser labsorption On ne peut utiliser des sels liposolubles pour franchir les barrières physiologiques (hémato-méningée) On ne peut utiliser des sels liposolubles pour franchir les barrières physiologiques (hémato-méningée)

23 Plan I. La diversité des sels en pharmacie galénique II. Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif? III. Les sels : un plus grand choix dans les voies dadministration?

24 1) Choix de la voie la plus pratique : la voie orale Cas de lérythromycine (antibiotique) Cas de lérythromycine (antibiotique) Injectée par IV car cette base est dégradée par voie orale (monogastriques) Injectée par IV car cette base est dégradée par voie orale (monogastriques) Dégradation du macrocycle dans le milieu acide de l'estomac Dégradation du macrocycle dans le milieu acide de l'estomac Contraignant et moins efficace Contraignant et moins efficace Formation dun sel organique (stéarate, lactobionate, éthylsuccinate…) : voie orale possible Formation dun sel organique (stéarate, lactobionate, éthylsuccinate…) : voie orale possible Facile à administrer et efficace Facile à administrer et efficace Vendue sous forme dadipate, stable par voie orale Vendue sous forme dadipate, stable par voie orale

25 2) Optimisation de la voie orale Mélange au repas Mélange au repas En général : biodisponibilité diminuée En général : biodisponibilité diminuée Cas des substances apolaires non ionisables : peu solubles Cas des substances apolaires non ionisables : peu solubles Vidange gastrique lente et apport en graisse (stimulation des sels biliaires) Vidange gastrique lente et apport en graisse (stimulation des sels biliaires) Cas des substances irritantes pour le tube digestif (AINS) Cas des substances irritantes pour le tube digestif (AINS) Stimulation de la sécrétion gastrique et protection Stimulation de la sécrétion gastrique et protection Utilisation de sels liposolubles pour mélanger au repas Utilisation de sels liposolubles pour mélanger au repas

26 2) Optimisation de la voie orale Mélange à leau de boisson hors des repas Mélange à leau de boisson hors des repas A jeun : biodisponibilité augmentée A jeun : biodisponibilité augmentée Utilisation de sels hydrosolubles Utilisation de sels hydrosolubles Exemple de laspirine Exemple de laspirine Acide acétylsalicylique peu polaire : peu soluble dans leau Acide acétylsalicylique peu polaire : peu soluble dans leau Ion acétylsalicylate polaire : soluble dans leau Ion acétylsalicylate polaire : soluble dans leau Forme hydrosoluble d'acétylsalicylate de lysine Forme hydrosoluble d'acétylsalicylate de lysine

27 2) Optimisation de la voie orale Augmenter lappétence : Augmenter lappétence : Sels organiques liposolubles pour masquer le goût. Sels organiques liposolubles pour masquer le goût. Exemple : anthelminthique nématocide Pyrantyl + acide pamoïque Exemple : anthelminthique nématocide Pyrantyl + acide pamoïque Sels liposolubles non amers. Sels liposolubles non amers. Exemple : Chloramphénicol (bactériostatique) + palmitate Exemple : Chloramphénicol (bactériostatique) + palmitate

28 Remarque Tous les sels permettant une administration orale ne sont pas équivalents Tous les sels permettant une administration orale ne sont pas équivalents Exemple de la pénicilline G par voie orale Exemple de la pénicilline G par voie orale PGNa : hydrosolubilité de 25 mg/mL PGNa : hydrosolubilité de 25 mg/mL Risque de déséquilibre ionique (excès) Risque de déséquilibre ionique (excès) PGK : hydrosolubilité de 22 mg/mL PGK : hydrosolubilité de 22 mg/mL Faiblement absorbé car hydrolyse acide dans lestomac Faiblement absorbé car hydrolyse acide dans lestomac PG procaïne : liposolubilité de 4,5 mg/mL PG procaïne : liposolubilité de 4,5 mg/mL Pas dhydrolyse dans lestomac Pas dhydrolyse dans lestomac PG benzathine : liposolubilité de 0,2 mg/mL PG benzathine : liposolubilité de 0,2 mg/mL Plus grosse part dhydrolyse dans lestomac Plus grosse part dhydrolyse dans lestomac

29 3) Eviter une douleur à linjection Cas dacides fort ou bases fortes Cas dacides fort ou bases fortes Action caustique : injection intra-musculaire impossible Action caustique : injection intra-musculaire impossible Sels sans causticité (ni acide, ni base, ni oxydant) : injection intra- musculaire possible Sels sans causticité (ni acide, ni base, ni oxydant) : injection intra- musculaire possible Utilisation de la causticité dune substance sans dommages à ladministration Utilisation de la causticité dune substance sans dommages à ladministration Sels à effet sécrétoire Sels à effet sécrétoire Sels à effet purgatif Sels à effet purgatif Sels à effet diurétique Sels à effet diurétique Sels de sodium, sels de potassium (acide tartrique, acide benzoïque, acide citrique) Sels de sodium, sels de potassium (acide tartrique, acide benzoïque, acide citrique)

30 Conclusion Diversité des sels Diversité des sels Grande importance des sels en galénique Grande importance des sels en galénique Souplesse dutilisation Souplesse dutilisation Optimisation du principe actif en relation avec la voie dadministration Optimisation du principe actif en relation avec la voie dadministration Influence unique sur labsorption Influence unique sur labsorption Evite lutilisation dexcipients (risques éventuels) Evite lutilisation dexcipients (risques éventuels)

31 Merci de votre attention!


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