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Infections à Candida Philippe Montravers Département Anesthésie-Réanimation CHU Bichat-Claude Bernard Paris.

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1 Infections à Candida Philippe Montravers Département Anesthésie-Réanimation CHU Bichat-Claude Bernard Paris

2 Candida = levure = élément unicellulaire bourgeonnant à létat saprophyte forme filamenteuse ou pseudo filamenteuse lorsquelle devient pathogène C. glabrata ne filamente pas

3 Biotope des candida C. parapsilosis et C. guillermondii présents sur la peau normale

4 une grande diversité Candida albicans : 40-60% Candida non albicans –C. glabrata : 15-25% –C. parapsilosis : 10-20% –C. tropicalis : 10-20% –C. krusei : 2% Levures autres que Candida –Saccharomyces, Malassezia, Trichosporon Profil épidémiologique / centre ++

5 Modification des pratiques en 25 ans – Antibiothérapie à large spectre – Utilisation de techniques invasives – Chimiothérapie – Greffe dorgane et immunosuppresseurs – Sida de la survie de cette population à risque Épidémiologie en pleine évolution

6 Infections invasives aux USA chez les patients non sidéens Martin GS et al N Engl J Med 2003;348: %

7 ,075 0,15 0,225 0,3 0, C. albicans Non-C. albicans Bacteriémies Candidemies/10000 pt jours (pj) Bacteriémies 10,000 pj Incidence des fungémies et bactéremies dans 5 hôpitaux universitaires hollandais Voss et al. Europ J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15:

8 Candidémie: distribution des types Other non-albicans Krusei Glabrata Parapsilosis Tropicalis Albicans Oncologie EORTCMD ANDERSON HémopathiesNeutropéniquesNon-Neutropéniques

9 Centres anti-cancéreux hôpitaux généraux ICU

10 Infections à candida en réanimation

11 Andrutis KA et al. J Clin Microbiol Cole G et al. Clin Infect Dis Huang YC et al. Pediatr Infect Dis J Garbino J et al. Clin Intens Care MacFie J et al. Gut Pfaller et al. Clin Infect Dis Pittet D Curr Opin Crit Care Singh K et al. J Med Res Pittet et al. Am J Med 1991

12 Exogène Endogène Adhésion colonisation neutropnéne brûlure prématurité iléus

13 Exogène Endogène Adhésion colonisation neutropnéne brûlure prématurité iléus

14 Exogène Endogène Andrutis KA et al. J Clin Microbiol Cole G et al. Clin Infect Dis Huang YC et al. Pediatr Infect Dis J Garbino J et al. Clin Intens Care MacFie J et al. Gut Pfaller et al. Clin Infect Dis Pittet D Curr Opin Crit Care Singh K et al. J Med Res Pittet et al. Am J Med 1991 Passage documenté à partir de la colonisation exogène des accès vasculaires brûlés leucémiques...

15 Exogène Endogène Passage démontré par lidentité génétique des souches Favorisé par : Lhypotension La chirurgie Les immunosuppresseursLa chimiothérapie La nutrition parentérale totaleLa radiothérapie Les traumatismesLa prématurité Andrutis KA et al. J Clin Microbiol Cole G et al. Clin Infect Dis Huang YC et al. Pediatr Infect Dis J Garbino J et al. Clin Intens Care MacFie J et al. Gut Pfaller et al. Clin Infect Dis Pittet D Curr Opin Crit Care Singh K et al. J Med Res Pittet et al. Am J Med 1991 Passage documenté à partir de la colonisation exogène des accès vasculaires brûlés leucémiques...

16 Exposition Odds Ratio Antibiotiques 1.7 Cathéter veineux centraux 7.2 Séjour SI > 7 jours 9.8 Colonisation par Candida10.4 Hémodialyse18.1 Invasion Exogène Endogène Adhésion colonisation neutropnéne brûlure prématurité iléus

17 Exposition Odds Ratio Antibiotiques 1.7 Catheter veineux centraux 7.2 Séjour SI > 7 jours 9.8 Colonisation par Candida10.4 Hémodialyse18.1 Invasion Candidémie 5-10/10000 admissions (10% des hémoc) Exogène Endogène Adhésion colonisation neutropnéne brûlure prématurité iléus

18 Exposition Odds Ratio Antibiotiques 1.7 Catheter veineux centraux 7.2 Séjour SI > 7 jours 9.8 Colonisation par Candida10.4 Hémodialyse18.1 Invasion Candidémie 5-10/10000 admissions (10% des hémoc) Exogène Endogène Dissémination Adhésion colonisation neutropnéne brûlure prématurité iléus

19 ?600 Colonisation Patients inconnus Beck JID 1993 Colonisation Patients reconnus ?200 Infections Site op urinaire pneumonies ? site opératoire urinaires Candidémie Episodes/ 1000 sorties

20 Candidoses invasives : définitions –Invasive –Systémique –Disséminée –Profonde –Viscérale –Sévère

21 International Society for Human and Animal Mycology (ISHAM), 1992 Mycose systémique : infection fongique touchant un ou plusieurs organes solides profonds. Mycose disséminée : mycose disséminée par voie sanguine touchant 2 ou plus organes solides profonds non contigus. Fongémie : isolement sanguin dagents fongiques

22 Candidoses selon la source Type 1 Source exogène Type 2 Source endogène 2a: de la flore colonisante 2b: réactivation dun pathogène Walsh TJ, Pizzo PA. Ann Rev Microbiol 1988; 42: 517.

23 Infection par voie hématogène Candidémie Infection sur cathéter Atteintes OPH Abcès (foie, rate,rein..) Phlébite suppurée Infection sur matériel Arthrite, ostéomyélite Endocardite, péricardite Méningite Infectionnon hématogène Candidose oropharyngée Œsophagite Candidose gastro-intest Pneumopathie Péritonite, abcès intra-abdo Abcès de paroi Inf urinaire basse/ hte

24 * également associés à un risque augmenté dinfections nosocomiales Facteurs majeurs Colonisation par levures du genre Candida Antibiothérapie préalable ou concomitante Immunosuppression humorale ou cellulaire Neutropénie Brûlures étendues (>50%) Perforation digestive Chirurgie abdominale majeure Traumatisme majeur (ISS >20) Altérations du transit (diarrhées ou iléus) Nutrition parentérale Hémodialyse Caractéristiques cliniques des patients en réanimation Facteurs mineurs * Age (nouveaux-nés et vieillards) Comorbidité (diabète; in rénale) Intervention chirurgicale préalable Sonde urinaire Accès intravasculaires multiples Séjour prolongé en réanimation>7jours Candidurie >105 ufc/ml avec sonde U

25 Infections acquises en réa (EPIC study) Spencer RC. Europ J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 281. (4)(5)(3)

26 SENTRY surveillance of Candida BSI: Distribution des types SpeciesUSACanadaS. AmericaTotal (203)(61)(42)(306) C. albicans Non- albicans C. glabrata C. parapsilosis C. tropicalis C. krusei Pfaller et al. J Clin Microbiol 1998; 36: BSI:blood stream infection=fongémie

27 Traitements antifongiques

28 Impact du délai de traitement Nolla-Salas, Intensive Care Med candidémies Traitement précoce (<48h) vs Tt tardif (>48h) après la première hémoc+

29 Polyènes : Complexes avec Ergostérol Flucytosine : Interruption synthèse ADN et ARN Azolés : Interruption synthèse Stérols Echinocandines : Inhibition synthèse de Glucane

30 FluconazoleVoriconazoleAmphotéricine BCaspofungine Candida albicans ++++ Candida tropicalis ++++ Candida parapsilosis ++++ Candida glabrata ±+++ Candida krusei : actif ; - : inactif ; ± : inconstamment actif activité fongistatique activité fongicide

31 Sensibilité des antifongiques en réanimation

32 nystatine griséofulvine amphotéricine B amphotéricine B : FUNGIZONE ®

33 Tolérance de lAmpho B Frissons 55% des patients Fièvre >40°C40% Hypotension5-10% Hypokaliémie12%

34 Survenue dune insuffisance rénale % de patients <0,50,5-0,91-1,41,5-1,92 Dose totale d'Amphotéricine B (grammes) N=266 N=227 N=100 N=55 N=59 Bates. Clin Infect Dis. 2001:32;696 P < 0,001 Ampho B et fonction rénale

35 Incidence et sévérité de la néphrotoxicité 15 % 29 % 53% WINGARD J.R. Clin. Inf. Dis. 1999; 29: patients neutropéniques traités par ampho B. Mortalité globale de 60% p=.03

36 Ampho B Modalités dadministration Glucosé à 5% Dose test de 1 mg Avec paracétamol, AINS ou HSHC (3 mg/kg) Pleine dose demblée (0,7 à 1 mg/kg) Administration sur une période de 1 à 4 heures Aggravation des signes dintolérance par perfusion rapide ?

37 Ambisome ® LAmB 1995 Abelcet ® ABLC 1997 capture préférentielle par le système réticulo endothélial et les tissus-cibles : poumon, foie, rate concentrations rénales damb inférieures : diminution des agrégats damb Formulations lipidiques

38 Formulations lipidiques Tolérance Néphrotoxicité : AmBc > ABLC > LAmB (30-50%) (25%) (20%) Effets secondaires : AmBc > ABLC > LAmB Coût : LAmB > ABLC > AmBc

39 Squalene Ergostérol Lanostérol époxidase cyclase C-14 demethylase 14 réductase 8- 7 isomérase Azolés Fluconazole Triflucan® Voriconazole Vfend®

40 Philips P et al, Eur J Clin Microb Infect Dis 1997; 16: 337 n=106 Fluconazole vs AmphoB pour le traitement des candidémies chez les patients non-neutropéniques

41 CMI Candida (oesophage)

42 FlucoVorico Hydrosolubilité Biodisponibilité orale (%) Liaison protéique (%) Passage urinaire actif (%) T1/2 terminale (h) Vd (L/kg) LCR/Plasma (%) Bonne > ,7 >70 Modérée < ,6 50 Pharmacocinétique

43 Voriconazole Utilisable par voie orale et parentérale Dose de charge (6 mg/kg X 2) permet plateau en 24 H Métabolisme hépatique via CYP450 avec des métabolites inactifs Concentrations 4 fois plus élevées chez 20 % des asiatiques Activité du CYP2C19 faible (inhabituel chez blancs et noirs) IV déconseillée quand clairance rénale <50 ml/min Accumulation du solubilisant du voriconazole Insuffisance hépatique modérée, posologies réduites de moitié Effets secondaires Photopsie rapportée chez 30 % des pts (transitoire) Rash cutanés (parfois jusquà lépidermolyse) Troubles du transit, douleurs abdominales Augmentation des transaminases et phosphatases alcalines (parfois jusquà hépatite, liés aux concentrations sériques, résolutifs à larrêt)

44 Bicouche phospholipidique de la membrane cellullaire Paroi cellullaire (1,3)-glucane (1,6)- glucane (1,3)-glucane synthase Ergostérol Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002; Caspofungine Cible : Paroi cellulaire Echinocandines Caspofungine Cancidas®

45 Bicouche phospholipidique de la membrane cellullaire Paroi cellullaire (1,3)-glucane (1,6)- glucane (1,3)-glucane synthase Ergostérol Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002; Caspofungine Cible : Paroi cellulaire Echinocandines Caspofungine Cancidas®

46 CMI Candida (400 candidémies) Marco et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33

47 Particularités mycologiques Conc minimales fongicides basses et proches des CMI Activités sur biofilms Activités sur souches résistantes aux azolés Induction de résistance très difficile à réaliser

48 AmphoB vs caspofungine dans les candidoses systémiques Mora-Duarte, NEJM % de candidémie par groupe, 7% de péritonites par groupe Mortalité 34,2% caspofongine vs 30,4% amphoB (p=0,54)

49

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51 Utilisable par voie parentérale sans glucose Dose de charge (70 mg) permet conc efficace en 24 H Métabolisme hépatique lent hydrolyse et N acétylation Pas dajustement en cas dinsuffisance rénale Dose normale chez le dialysé Insuffisance hépatique modérée, posologies réduites de moitié Pas dinteractions avec Cyt P450 = pas dinteractions médicamenteuses

52 Fungizone® 1 mg/kg/j5,3 Abelcet ®5 mg/kg/j 502 Ambisome®3 mg/kg/j732 Triflucan®800 mg/j mg/j44 12 (per os) Vfend®6 mg/kg/X2j (J1)642 4 mg/kg/X2j (per os) Cancidas®70 mg (J1) mg486

53 Choix du traitement probabiliste Conférence de consensus SRLF SFAR SPILF 2004

54 Traitement probabiliste Créatinine sg < 1.5 N> 1.5 N neutropénie 2 traitements néphrotoxiques OuiNon AmB D 1mg/kg/j ou Fluco 12mg/kg/j neutropénie Fluco 12mg/kg/j Pas de neutropénie Non TTT azolé préalable Pas de neutropénie TTT azolé préalable Oui AmB D 1mg/kg/j AmB D: AmphoB desoxycholate Caspofungine 70 mg J1 puis 50 mg/j ou AmB L 3mg/kg/j AmB L: liposomal AmphoB

55 Choix du traitement consolidé dune candidose systémique Conférence de consensus SRLF SFAR SPILF 2004

56 Après identification de candida sp. Non AmB D 1mg/kg/j Candida fluco-R ou DDS Candida fluco-S Pas neutropénie Créatinine > 1.5 N Caspo 70 mg J1 puis 50 mg/j ou AmB L 3mg/kg/j En cas de C krusei Vorico 12mg/kg J1 puis 8mg/kg/J Neutropénie ou non Créatinine sg < 1.5 N Neutropénie 2 TTT néphrotoxiques Oui passage Vorico oral dès contrôle de linfection Fluco 6mg/kg/j puis oral Neutropénie ou non


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