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Profil génétique du bacille de la tuberculose en Tunisie: Émergence et prédominance dun complexe clonal propre à la population Tunisienne Par Helmi Mardassi.

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1 Profil génétique du bacille de la tuberculose en Tunisie: Émergence et prédominance dun complexe clonal propre à la population Tunisienne Par Helmi Mardassi Laboratoire des Mycobactéries Institut Pasteur de Tunis

2 A léchelle globale A léchelle dun pays Le génotypage peut sappliquer à tous les niveaux Entre individus

3 Les applications du génotypage sont multiples -Épidémies (MDR) -Infections nosocomiales -Contamination de laboratoire -Nouvelle infection/Réactivation -Source dune chaîne de transmission -Infection simple ou multiple -Situation globale (Nationale/régionale) -Etude évolutive -Évaluation des programmes nationaux de tuberculose Marqueurs rapides IS6110 RFLP MIRUS Marqueurs lents Spoligotypage Cartographie des délétions

4 La génomique et la post-génomique comparative ont grandement contribué à la compréhension des processus évolutifs des souches du complexe tuberculosis Cole et al., 1998 Fleishman et al., 2002 Garnier et al., 1998

5 Selon Brosch et al., 2002 Schéma évolutif des bacilles du complexe tuberculosis

6 Gagneux et al., 2006 La distribution géographique du bacille tuberculeux nest pas aléatoire évoquant un processus adaptatif

7 Comment évolue le bacille de la tuberculose en Tunisie? Evaluation de la diversité génétique

8 Létude a porté sur des isolats de 2001 à 2005

9 Nature des résistances aux antituberculeux majeurs

10 Spacer oligotyping « spoligotyping »

11 Préparation de la membrane du spoligotypage

12 According to Barnes & Cave, 2003 IS6110 genotyping MIRU-VNTR genotyping Les autres marqueurs

13 TDSP Haarlem 3 T1 Haarlem 1 Divers

14 Haarlem 3 Haarlem 1 T1 TDSP Distribution à léchelle mondiale des génotypes dominants en Tunisie

15 Tunisian Dominant Spoligotype Profiles (33%) 19, 22-24

16 Haarlem 3 Spoligotype Profiles

17 T1 Spoligotype Profiles

18 Haarlem 1 Spoligotype Profiles

19 Typical vs variants

20 TDSP T1 Haarlem 3 Haarlem 1 LAM9 S Family 33 EAI Unknown Haarlem 3 TDSP T1 Haarlem 1 LAM9 S Family 33 Unknown TDSP Haarlem 3 T1 Haarlem 1 Family 36 M. bovis Unknown Grand TunisMenzel BourguibaZaghouan Genotypes vs regions

21 Haarlem 3 TDSP Haarlem 1 T1 LAM9 S Unknown Haarlem 3 TDSP Haarlem 1 T1 LAM9 Family 33 Unknown Haarlem 3TDSP T1 Haarlem 1 SFamily 33 TDSP Haarlem 3 T1 Haarlem 1 M. bovisEAI <= > 55 Genotypes vs Age

22 Genotypes vs MDR 0.025% MDR

23 Haarlem 3 est responsable dune épidémie MDR très sévère

24 TDSP ne semble pas être associé à des épidémies ou des chaînes de transmission

25 Relations phylogénétiques entre les 3 familles majeures de M. tuberculosis sévissant en Tunisie

26 Exploration du lien phylogénétique entre les génotypes dominants au moyen de la localisation du lieu dinsertion de lélément mobile IS6110

27 PCR Transformation of E.coli Plasmid Minipreparation Fingerprinting PCR Sequencing of amplicons Location of multiple IS6110 transposition sites Mycobacterial genome HincII digestion ligation in pBluescript vector Genomic plasmid library IS2 IS1 HincII 5 3 IS6110 T7 IS2 IS1 IS2 T3IS1T3 pBluscript vector Cartographie des lieux dinsertion IS6110 par le biais de la GL-PCR

28 M A Control vector MTB14323 B M MDR-TB Outbreak isolate Résultat de la GL-PCR IS6110

29 Rv0171 mce1c Localisation de IS6110, MTB14323 Rv0403c mmpS1 Rv0794c : Rv0795c Rv1755 plcD Rv2017 : Rv2018 PE23 (Rv2328) Rv2336 Rv2352c PPE38 Rv2813 : Rv2816c Rv2819c

30 AB IS6110 RFLP GL-PCR (T7+IS1+IS2) GL-PCR (T3+IS1+IS2) Intérêt de la GL-PCR dans lépidémiologie moléculaire de la tuberculose

31 Établissement dun lien phylogénétique entre le clone dominant TDSP et les souches de la famille Haarlem Lieux dInsertion (à la base près) de lélément IS6110

32 Conclusion La tuberculose en Tunisie est associée à des souches modernes de M. tuberculosis Quatre génotypes dominent lépidémiologie de la tuberculose en Tunisie Le génotype le plus dominant contient une signature spoligotypique unique au monde suggérant un cas extrême dadaptabilité à la population endogène

33 Les prochaines avenues de recherche Quelles sont les bases moléculaires à lorigine dune telle adaptabilité? Le complexe clonal TDSP partage t-il des mécanismes avec les autres génotypes majeurs? La pression vaccinale par le BCG et/ou la pratique DOTS a t-elle conduit à cette situation épidémiologique particulière?


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