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Nouvelles substances dopantes (nouveaux risques ou déjà réalités ?) et quelles parades ? Xavier Bigard Professeur agrégé du Val-de-Grâce Agence française.

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1 Nouvelles substances dopantes (nouveaux risques ou déjà réalités ?) et quelles parades ? Xavier Bigard Professeur agrégé du Val-de-Grâce Agence française de lutte contre le dopage Paris Président de la Société française de médecine de lexercice et du sport

2 Techniques ou Traitements pharmacologiques modulateurs du phénotype musculaire reculant le seuil de fatigue améliorer le transfert de loxygène

3 Techniques ou Traitements pharmacologiques modulateurs du phénotype musculaire reculant le seuil de fatigue Masse musculaire Réseau capillaire Métabolisme énergétique a a a Isoformes MHCs b b b

4 Métabolisme énergétique Techniques ou Traitements pharmacologiques modulateurs du phénotype musculaire reculant le seuil de fatigue Les - activateurs de la biogenèse mitochondriale AICAR

5 AMPK Perturbations statut métabolique intracellulaire : baisse ATP/AMP 1- contribution à la biogenèse mitochondriale (Ogata et Yamasaki, 1997) SS IMF (Hoppeler et Flück, 2003)

6 AMPK Perturbations statut métabolique intracellulaire : baisse ATP/AMP (Terada et al., 2002) (Bolster et coll., 2002)

7 Activation AMPK 1- contribution à la biogenèse mitochondriale 2- fonte graisseuse évidente après un traitement prolongé. (Gaidhu et coll., 2012)

8 Akt p70 S6K mTOR (Bolster et coll., 2002) Activation AMPK 1- contribution à la biogenèse mitochondriale 2- fonte graisseuse évidente après un traitement prolongé. inhibition des synthèses protéiques musculaires.

9 Activation AMPK Très nombreux effets secondaires systémiques (prise alimentaire, métabolisme hépatique, etc.)

10 Parade La mise au point rapide dun test de dépistage…..

11 Métabolisme énergétique Techniques ou Traitements pharmacologiques modulateurs du phénotype musculaire reculant le seuil de fatigue Les - activateurs de la biogenèse mitochondriale - modulateurs de lutilisation des substrats énergétiques PPARs

12 PPAR PPARs: peroxysome proliferated activated receptors - Trois isotypes de PPARs: PPAR PPAR ( 1, 2, 3) PPAR (PPAR ) - Expression musculaire: PPAR > PPAR > PPAR - Facteurs de transcription de gènes impliqués dans loxydation des acides gras

13 Genetic surexpression of PPAR Wang et al. PLoS Biology, 2 (10): e294, 2004 Genetic ablation of PPAR Schuler et al. Cell Metabolism 4: , 2006

14 Ligands naturels de PPAR Acides gras saturés et polyinsaturés, éicosanoïdes PPAR : GW1516 (GW501516, GSK-516) 2-[2-methyl-4-([4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl)- 1,3-thiazol-5-yl]methylsulfanyl]phenoxy]acetic Ligand synthétique de PPAR Wang et al. PLoS Biology, 2 (10): e294, 2004 GW1516 (10 mg/kg/j, oral) induit lexpression de gènes spécifiques du phénotype oxydatif et du phénotype contractile lent Acides gras RXR PPAR

15 GW1516 naméliore pas les performances en endurance dorganismes sédentaires Deux cohortes danimaux sédentaires: Placebo GW1516 (5 mg/kg/j, oral) Narkar et al. Cell 134: , 2008 GW1516 améliore les réponses à lentraînement en endurance Quatre cohortes: Placebo sédentaires GW1516 (5 mg/kg/j, oral) Entraînement (4 semaines) GW entraînement

16 Dangers La disponibilité sur internet de produits en cours de développement et dévaluation de risques et deffets secondaires…..

17 Parade La mise au point rapide dun test de dépistage…..

18 Techniques ou Traitements pharmacologiques modulateurs du phénotype musculaire reculant le seuil de fatigue Les modulateurs des mouvements intra cellulaires du Ca 2+

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20 rôle majeur joué par calstabin-1 (FKBP12)

21 Stabilisateurs de FKBP12 sur RyR1 maintiennent la fonction RyR benzothiazepines JTV519 S107 développement de nouvelles molécules stabilisatrices de RyR1 améliorant le couplage RyR1-FKBP12

22 Stabilisateurs de FKBP12 sur RyR1 benzothiazepines S107 (Bellinger et al., 2008) développement de nouvelles molécules stabilisatrices de RyR1 améliorant le couplage RyR1-FKBP12

23 Stabilisateurs de FKBP12 sur RyR1 benzothiazepines S107 (Bellinger et al., 2008) développement de nouvelles molécules stabilisatrices de RyR1 améliorant le couplage RyR1-FKBP12

24 Parade Aucune pour le moment …..

25 Techniques ou Traitements pharmacologiques modulateurs du phénotype musculaire reculant le seuil de fatigue améliorer le transfert de loxygène

26 gène cible Zone promotrice Région codante 53 ARNm protéine VEGF EPO +/- Hypoxie stabilisation HIF1 hypoxia responsive elements HRE HIF1 Prolyl hydroxylases Inhibiteurs (FG-2216 FG-4592)

27 Parade Peu de parades pour le moment ….. - contacts avec lindustrie - profilage biologique Le passeport biologique de l'athlète (PBA) est un document électronique individuel qui collecte des données pour un athlète spécifique. Le principe du Passeport biologique de lAthlète (PBA) est basé sur le suivi au fil du temps de variables biologiques sélectionnées qui révèlent indirectement les effets du dopage, par opposition à la détection directe traditionnelle du dopage au moyen danalyses.

28 Le principe général. Application du théorème de Bayes (statistique prédictive) afin de déterminer si une augmentation de HGB (ou autres variables) peut être le résultat d'un dopage, ou causée par des variations naturelles. On sappuie alors sur un réseau graphique probabiliste appelé réseau Bayésien qui permet de prendre en compte - les variations naturelles des marqueurs biologiques (probabilités de la variabilité intra-individuelle), - la complexité qui découle de la multiplicité des causes et effets confondants. Parade

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32 Conclusions Lémergence de nouvelles substances dopantes est un processus continu. Les progrès thérapeutiques considérables de ces dernières années, et ceux à venir, vont encore permettre (hélas) le détournement de substances actives au profit du dopage sportif. Doù, - la nécessité de convaincre les industries pharmaceutiques de coopérer à la prévention du « mésusage » - la veille scientifique sur les substances « à risque » - le besoin de recherches destinées à comprendre les effets de ces substances (pour lefficacité du dépistage…) - les nécessités absolues de développement de nouvelles méthodes ou stratégie de dépistage.


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