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Kuhns MS. et al.Immunity 24 : 133-139 (2006 ) Complexes TCR/CD3.

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12 Rudolph M.G. et al. Annu.Rev. Immunol.(2006) 24 :

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14 Conformation des peptides trouvés dans les molécules de classe Ia Conformation des peptides trouvés dans les molécules de classe II

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28 Enzymes impliquées dans la Jonction des extrêmités non homologues : Non Homologous End Joining (NHEJ) 1)Ku 70 et KU 80 forment des hétérodimères qui possèdent des activités leur permettant de fixer les extrêmités de DNA. 2) Ku70/Ku80 sassocie à la sous-unité catalytique dune protéine Kinase, DNA-PKcs pour former la protéine kinase dépendante du DNA. 3) Artémis qui est une nucléase et la DNA-PK jouent un rôle essentiel dans la formation des jonctions codantes. 4) XRCC4 et DNA ligase IV sont impliquées dans la ligation des jonctions codantes et des séquences de recombinaison (RSS). SCID = severe combined immune deficiency Exemple : souris ayant une mutation de lenzyme DNA-Protein Kinase

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33 Absence de mutations somatiques dans les régions variables des chaînes alpha et beta du TCR

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35 Diversité combinatoire : - recombinaison aléatoire entre les segments géniques V(D)J - appariement entre une chaîne et une chaîne pour le récepteur des lymphocytes T (TCR) Diversité des récepteurs pour lantigène

36 Diversité jonctionnelle : - délétion de nucléotides - addition de nucléotides : dépendante de la matrice (élément P) indépendante de la matrice (élément N): médiée par la Terminale déoxynucléotidyl Transférase (TdT) Diversité des récepteurs pour lantigène la TdT est une ADN polymérase atypique puisque elle ne recopie aucun brin matrice Son expression est: retrouvée dans toutes les espèces de vertébrés tissu-spécifique (thymus et moelle osseuse) transitoire au cours de lontogénie des cellules B et T ainsi quau cours du développement.

37 Migration sur un gel dénaturant Analyse Amplification par PCR BVBJBDBC Elongation dune amorce fluorescente * ADNc ARN La technique Immunoscope

38 Lobtention de souris déficientes en TdT (TdTko) a permis de montrer de façon absolue que seule la protéine TdT est responsable in vivo de laddition des éléments N. (Gilfillan et coll., Science, 1993, 261: Komori et coll., Science, 1993, 261: ) Quelle est linfluence de la TdT sur la production du répertoire des Lymphocytes T ? Cabaniols J.P., Fazilleau N. et al. J.of Exp. Med (2001) 194:

39 Nature du répertoire des lymphocytes T des souris déficientes en TdT (TdTko) Intensité de fluorescence (Unité arbitraire) Taille de CDR3

40 Répertoire T La technique Immunoscope II Analyse statistique CDR3 J C V D Amplification par PCR Séquençage exhaustif Taille CDR3 Aire (% du total) X% Y% Analyse Immunoscope Extrapolation à la taille du répertoire des Lymphocytes T

41 Le répertoire des cellules T des souris TdTko est polyclonal. Dans les souris TdTko, la taille du répertoire des TCR représente 5 à 10% de celle des souris de génotype sauvage. La baisse de diversité nest pas contre-balancée par un accroissement de lappariement dune chaîne avec plusieurs chaînes. Conclusion Au moins 90% de la diversité du TCR est due à la TdT

42 De façon surprenante, lorsque la déficience en TdT est introduite dans un fonds génétique prédisposant à une maladie autoimmune, elle a un rôle protecteur. (Gilfillan et coll., 1995, Immunol Rev, 148: Conde et coll., 1998, JI, 161: Feeney et coll., 2001, JI, 167: Robey et coll., 2004, JI, 172: ) Quelle est linfluence de la TdT sur le répertoire des cellules T autoréactives ?


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